何巧花，李杭生，梁琳琳，王 路，張翠蓮

鄭州大學(xué)人民醫(yī)院生殖醫(yī)學(xué)研究所 鄭州 450003

輔助生殖技術(shù)中黃體酮針劑和陰道制劑的應(yīng)用效果比較

何巧花，李杭生，梁琳琳，王 路，張翠蓮#

鄭州大學(xué)人民醫(yī)院生殖醫(yī)學(xué)研究所 鄭州 450003

#通訊作者，女，1968年7月生，博士，主任醫(yī)師，研究方向：生殖醫(yī)學(xué)，E-mail：hqhuaaaa@sina.com

常規(guī)體外受精；冷凍胚胎復(fù)融；黃體支持；妊娠率

正常的黃體功能維持妊娠和胚胎著床必不可少。輔助生殖技術(shù)(assisted reproductive technology,ART)中控制性促排卵(controlled ovarion hyperstimulation，COH)及卵泡抽吸會(huì)影響黃體期激素水平，導(dǎo)致黃體功能不全、妊娠率下降、流產(chǎn)率升高，影響治療效果。所以黃體支持已成為輔助生殖技術(shù)的常規(guī)步驟之一，但目前黃體支持方案尚無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。作者對(duì)比了黃體酮針劑與陰道制劑在ART中的臨床應(yīng)用效果和患者的依從性，以期找到理想的黃體支持方案。

1 臨床資料

1.1一般資料收集2011年1月至10月在河南省人民醫(yī)院生殖醫(yī)學(xué)研究所接受ART治療的不孕癥患者的資料進(jìn)行回顧性分析。篩選標(biāo)準(zhǔn)：①年齡小于37歲。②擬接受常規(guī)體外受精-胚胎移植(in vitro fertility and embryo transfer，IVF-ET)或單精子卵胞質(zhì)內(nèi)注射(intracytoplasmic sperm injection，ICSI)治療。③用標(biāo)準(zhǔn)長(zhǎng)方案進(jìn)行COH。④卵巢反應(yīng)正常，基礎(chǔ)FSH≤12 IU/L。⑤移植胚胎為1～2級(jí)[1]。⑥ET日子宮內(nèi)膜厚度≥8 mm。⑦排除輸卵管積水及子宮內(nèi)膜異位癥。⑧有明確妊娠結(jié)局者。根據(jù)上述標(biāo)準(zhǔn)選入患者385例用于觀察藥物的臨床效果。另選擇IVF新鮮周期移植未孕，行冷凍胚胎復(fù)融(frozen embryo transfer，F(xiàn)ET)周期移植妊娠的患者110例作為藥物依從性的研究對(duì)象。

1.2分組根據(jù)取卵后黃體支持的方法不同將385例患者分為2組。A組(n=160)：取卵日始陰道放置黃體酮軟膠囊(商品名安琪坦，100 mg/粒，法國(guó)生產(chǎn))，3次/d, 每次200 mg；B組(n=225)：取卵日始每天肌內(nèi)注射黃體酮針(20 mg/支, 浙江仙琚制藥股份有限公司生產(chǎn))，1次/d，60 mg/次，2組同時(shí)口服地屈孕酮片20 mg(商品名達(dá)芙通,10 mg/片, 荷蘭蘇威制藥公司生產(chǎn))。取卵后2～3 d移植胚胎，移植后第14天查血hCG,血hCG≥50 IU/L為妊娠陽(yáng)性，需繼續(xù)用藥，否則為陰性予以停藥，移植后4～6周超聲檢查,發(fā)現(xiàn)孕囊診斷為臨床妊娠，此后根據(jù)臨床情況逐漸減量停藥。

FET周期移植妊娠的110例患者根據(jù)孕酮更換情況亦分為2組(新鮮周期與復(fù)融周期用藥的劑量和時(shí)間相同)。C組(n=60)：患者IVF周期黃體支持用黃體酮針，F(xiàn)ET周期用黃體酮軟膠囊；D組(n=50)：患者IVF周期黃體支持用黃體酮軟膠囊，F(xiàn)ET周期用黃體酮針。FET術(shù)后第14天，詢問(wèn)2組患者黃體酮針劑及黃體酮軟膠囊不良反應(yīng)及選擇繼續(xù)使用黃體支持藥物的情況。

1.3妊娠結(jié)果判定ET術(shù)后4～6周陰道B超見(jiàn)孕囊及胎心搏動(dòng)為臨床妊娠。孕12周內(nèi)的流產(chǎn)為早期流產(chǎn)。ET術(shù)后14 d未孕且有冷凍胚胎的患者，一般兩個(gè)月后進(jìn)行FET周期胚胎移植。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)處理采用SPSS 17.0處理數(shù)據(jù)。采用兩獨(dú)立樣本的t檢驗(yàn)比較A、B組年齡、不孕時(shí)間、基礎(chǔ)FSH、Gn量、獲卵數(shù)、HCG日子宮內(nèi)膜厚度及移植胚胎數(shù)的差異,采用四格表χ2檢驗(yàn)比較A、B組HCG陽(yáng)性率、生化妊娠率、臨床妊娠率、種植率、陰道出血率、早期流產(chǎn)率和繼續(xù)妊娠率的差異以及C、D組藥物更換率的差異，檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。

1.5結(jié)果

1.5.1 A、B組患者各項(xiàng)指標(biāo)比較 見(jiàn)表1、2。2組患者各基礎(chǔ)指標(biāo)及妊娠結(jié)果各指標(biāo)比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表1 A、B組各項(xiàng)基礎(chǔ)指標(biāo)比較

表2 A、B組妊娠情況比較 %

1.5.2 C、D組患者不良反應(yīng)和患者順應(yīng)性比較 D組50例患者中27例患者在FET術(shù)后第14天因臀部結(jié)節(jié)、疼痛難以堅(jiān)持要求更換為黃體酮軟膠囊，藥物更換率為54.0%，而C組60例患者中僅14例患者因賦形劑外流而擔(dān)心藥物未充分吸收要求更換為黃體酮針劑，藥物更換率為23.3%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=10.970，P=0.009)。

2 討論

ART應(yīng)用于臨床30多年。黃體支持被公認(rèn)為能夠改善ART中黃體功能，提高著床率和妊娠率，是ART中必要的干預(yù)手段。最佳的黃體支持藥物應(yīng)該具備高效、方便、副作用小、患者依從性高的特點(diǎn)。目前孕酮是黃體支持的首選藥物，但其最佳治療劑量及用藥途徑尚有爭(zhēng)議[2-3]。孕酮主要的用藥途徑有肌內(nèi)注射、口服及陰道用藥等?？诜型奖?，但由于肝臟首過(guò)效應(yīng)，服藥后孕酮血藥濃度低，同時(shí)有全身不良反應(yīng)，不適合用于ART中黃體支持。因此肌內(nèi)注射黃體酮針劑與陰道制劑是目前主要的用藥途徑，但哪種更有利于黃體支持，一直存在爭(zhēng)議。

2.1黃體酮陰道制劑與針劑具有相似的效果黃體酮針劑為最常用的孕酮制劑。肌內(nèi)注射油劑孕酮吸收完全，2～8 h就能達(dá)到有效的血藥濃度，且能保持72 h，具有很高的生物利用度，不存在肝清除機(jī)制，已被證實(shí)是目前國(guó)內(nèi)外應(yīng)用最多、有效的黃體支持藥物[4]。黃體酮軟膠囊系微粉化天然黃體酮，可陰道放置，藥物溶解后直接經(jīng)局部組織血管進(jìn)行物質(zhì)交換，“子宮首過(guò)效應(yīng)”使子宮局部的孕酮濃度明顯高于血漿濃度[4-5]。Papaleo等[6]認(rèn)為對(duì)于IVF中黃體支持，孕酮陰道制劑組胚胎著床率、繼續(xù)妊娠率、胎兒出生率低于針劑組。亦有meta分析[7]顯示孕酮陰道制劑療效低于孕酮針劑。Khan等[4]認(rèn)為ART中行黃體支持的孕酮針劑和陰道制劑在臨床妊娠率、流產(chǎn)率和胎兒出生率上差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Yanushpolsky等[8]對(duì)468例IVF患者進(jìn)行了前瞻隨機(jī)對(duì)照研究，其中407例患者完成了整個(gè)治療周期，結(jié)果表明，孕酮陰道制劑與針劑在黃體支持中療效相似。而Check[9]認(rèn)為孕酮陰道制劑是黃體支持中最有效的藥物。另有meta分析[10]的結(jié)果顯示陰道制劑與針劑用于ART中黃體支持能獲得相似的妊娠率和繼續(xù)妊娠率，但陰道制劑組早期流產(chǎn)率降低。該研究中作者比較了黃體酮陰道制劑和針劑在ART中用于黃體支持的效果。在選擇樣本時(shí)，避免了年齡、基礎(chǔ)FSH、移植胚胎質(zhì)量、子宮內(nèi)膜厚度等可能與妊娠結(jié)局有關(guān)因素的影響，而且樣本量較大，避免了樣本不足帶來(lái)的誤差。結(jié)果顯示，2組患者間HCG陽(yáng)性率、種植率、臨床妊娠率、繼續(xù)妊娠率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，其他指標(biāo)如陰道出血率、早期流產(chǎn)率差異亦無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

此外，針劑孕酮肌內(nèi)注射后血孕酮水平高且易于保持，但血孕酮水平不能代表子宮內(nèi)膜孕酮濃度，與妊娠結(jié)果無(wú)相關(guān)性，而陰道制劑使子宮內(nèi)膜具有較高的孕酮濃度，是子宮內(nèi)膜向分泌期轉(zhuǎn)化的關(guān)鍵[11]。因此理論上認(rèn)為ART中用于黃體支持的孕酮陰道制劑療效不遜于孕酮針劑。

2.2黃體酮陰道制劑應(yīng)用方便，副作用小，患者依從性高該研究結(jié)果顯示，D組患者藥物更換率達(dá)54%，高于C組，與Yanushpolsky等[8]的研究結(jié)果一致，現(xiàn)認(rèn)為患者對(duì)黃體酮陰道制劑的依從性高于黃體酮針劑。黃體酮針劑需每日到醫(yī)院注射，是一種創(chuàng)傷性的干預(yù)手段，長(zhǎng)期使用出現(xiàn)臀部結(jié)節(jié)、 感染、 不完全吸收，嚴(yán)重者出現(xiàn)無(wú)菌膿腫的吸收和過(guò)敏反應(yīng)。黃體酮軟膠囊可自行陰道上藥,避免了每次醫(yī)院注射的勞頓，無(wú)痛且局部過(guò)敏反應(yīng)少，雖除孕酮外的其他成分不能被陰道吸收而積存在陰道內(nèi)形成干酪樣物，致陰道溢液，但不會(huì)影響以后藥物的吸收，且不影響藥效，因此黃體酮軟膠囊的舒適度和順應(yīng)性明顯優(yōu)于黃體酮針劑。

提高ART周期妊娠率是生殖醫(yī)學(xué)研究追尋的目標(biāo)，良好的黃體支持是實(shí)現(xiàn)這個(gè)目標(biāo)的關(guān)鍵。陰道制劑黃體酮軟膠囊用于黃體支持與黃體酮針劑療效相似，可避免患者注射黃體酮針劑的痛苦，且具有使用方便、副作用小、患者依從性高的特點(diǎn)，值得在臨床推廣。

[1]王淑娜,張軼樂(lè),孫婧,等.凍融胚胎移植周期中子宮內(nèi)膜容積、內(nèi)膜及內(nèi)膜下血流相關(guān)指數(shù)與妊娠結(jié)局的關(guān)系[J].鄭州大學(xué)學(xué)報(bào):醫(yī)學(xué)版,2013，48(6):821

[2]Aboulghar M.Luteal support in reproduction: when, what and how?[J].Curr Opin Obstet Gynecol,2009,21(3):279

[3]郭薇,陳薪,葉德盛,等.口服地屈孕酮對(duì)凍融胚胎移植周期臨床妊娠結(jié)局的影響[J].南方醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào),2013,33(6):861

[4]Khan N,Richter KS,Newsome TL,et al.Matched-samples comparison of intramuscular versus vaginal progesterone for luteal phase support after in vitro fertilization and embryo transfer[J].Fertil Steril,2009,91(6):2445

[5]Miles RA,Paulson RJ,Lobo RA,et al.Pharmacokinetics and endometrial tissue levels of progesterone after administration by intramuscular and vaginal routes: a comparative study[J].Fertil Steril,1994,62(3):485

[6]Papaleo E,Quaranta L,Molgora M.Intramuscular vs intravaginal natural progesterone in patients undergoing in vitro fertilization-embryo transfer cycles. A retrospective observational, case-control study[J].Eur Rev Med Pharmacol Sci,2010,14(2):103

[7]Pritts EA,Atwood AK.Luteal phase support in infertility treatment: a meta-analysis of the randomized trials[J].Hum Reprod,2002,17(9):2287

[8]Yanushpolsky E,Hurwitz S,Greenberg L,et al.Crinone vaginal gel is equally effective and better tolerated than intramuscular progesterone for luteal phase support in in vitro fertilization-embryo transfer cycles: a prospective randomized study[J].Fertil Steril,2010,94(7):2596

[9]Check JH.Luteal phase support for in vitro fertilization-embryo transfer--present and future methods to improve successful implantation[J].Clin Exp Obstet Gynecol,2012,39(4):422

[10]Zarutskie PW,Phillips JA.A meta-analysis of the route of administration of luteal phase support in assisted reproductive technology: vaginal versus intramuscular progesterone[J].Fertil Steril,2009,92(1):163

[11]Cicinelli E,De Ziegler D,Bulletti C,et al.Direct transport of progesterone from vagina to uterus[J].Obstet Gynecol,2000,95(3):403

(2014-04-07收稿 責(zé)任編輯徐春燕)

10.13705/j.issn.1671-6825.2014.06.041