朱 晶,林成剛,朱思蘭，全 旭,史海健

(南京工業(yè)大學 化學化工學院,江蘇 南京 210009)

·制藥技術(shù)·

(±)-沙美特羅昔萘酸鹽的全合成*

朱 晶,林成剛,朱思蘭，全 旭,史海健

(南京工業(yè)大學 化學化工學院,江蘇 南京 210009)

以對羥基苯乙酮為原料,經(jīng)氯甲基化、酯化、溴代、水解和二醇保護等反應(yīng)制得1-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧芑-6-基)-2-溴乙酮(6);首次以(±)-α-苯乙胺為胺化試劑,6經(jīng)胺化反應(yīng)得1-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧芑-6-基)-2-(1-苯乙氨基)乙酮(7)；7經(jīng)NaBH4還原得1-(2,2-二甲基-4H-1,3-苯并二氧芑-6-基)-2-[α-苯乙氨基]乙醇(8)；8經(jīng)脫芐、親核取代、脫保護及成鹽等反應(yīng)合成了(±)-沙美特羅昔萘酸鹽，總收率5.8%。其中7和8為新化合物，其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR,IR和MS表征。

沙美特羅；胺化試劑；昔萘酸鹽；全合成

沙美特羅(12)是一種具有長效抗炎作用的新型β2-激動劑藥物,對哮喘和慢性肺部阻塞性疾病具有促進支氣管擴張、防止支氣管痙攣[1-3]等作用。12具有長側(cè)鏈、脂溶性高等特點,在臨床上以其消旋體昔萘酸鹽形式使用。

外消旋12[(±)-12]的合成通常采用不同的起始原料,而溴代苯乙酮類化合物常作為其合成的重要的中間體,再經(jīng)與不同類型的胺化試劑反應(yīng)引入氨基,然后再進行長鏈的的連接與修飾,完成(±)-12的合成。常用方法以芐胺、烏洛托品等[4-6]作為胺化試劑。這些方法均存在難操作、不易純化、收率低等缺點。其他方法主要為合成手性單一的化合物[7-9]，但現(xiàn)在對R,S構(gòu)型的藥效測試結(jié)果發(fā)現(xiàn)兩者均有不同程度的抗哮喘作用[8-9]，因此合成外消旋體十分重要。

本文首次以(±)-α-苯乙胺為胺化試劑，設(shè)計了一條簡便的全合成路線。以對羥基苯乙酮(1)為原料,經(jīng)氯甲基化、酯化、溴代、水解及二醇保護等反應(yīng)制得1-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧芑-6-基)-2-溴乙酮(6);首次以1-苯乙胺為胺化試劑,6經(jīng)胺化反應(yīng)得1-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧芑-6-基)-2-(1-苯乙氨基)乙酮(7)；7經(jīng)NaBH4還原得(±)-1-(2,2-二甲基-4H-1,3-苯并二氧芑-6-基)-2-[α-苯乙氨基]乙醇[(±)-8]；(±)-8經(jīng)脫芐、親核取代、脫保護及成鹽等反應(yīng)合成了(±)-沙美特羅昔萘酸鹽[(±)-13,Scheme 1],總收率5.8%，其中7和(±)-8為新化合物，其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR,IR和MS表征。

1 實驗部分

1．1 儀器與試劑

X-4型數(shù)字顯微熔點儀(溫度未校正);ACF-300Bruker型和ACF-400Bruker型核磁共振儀(CDCl3為溶劑，TMS為內(nèi)標);FT-IR型傅立葉紅外光譜儀(KBr壓片);ZAB-HS型質(zhì)譜儀。

2～6參考文獻[12-13]方法合成；其余所用試劑均為分析純或化學純。

1.2 合成

(1)(±)-8的合成

在三口燒瓶中依次加入6180.0g(0.5mol),THF 1200mL,N,N-二異丙基乙胺120.0g(0.80mol)及(±)-α-苯乙胺85g(0.80mmol),攪拌下于室溫反應(yīng)2h。過濾,濾液減壓除溶得淡橘色油狀液體7(直接進行下步反應(yīng))。

將7溶于甲醇(1L)中，攪拌下于0℃加入NaBH460.0g(1.58mol),加畢，反應(yīng)2h。減壓蒸去甲醇,用水洗滌后，用CHCl3(3×400mL)萃取，合并萃取液，用無水硫酸鈉干燥，減壓蒸除CHCl3得白色固體(±)-870.3g,兩步收率39%,純度97.46%(HPLC，下同),m.p.152℃～155℃;1H NMRδ：1.37～1.38(d,J=6.7Hz,3H),1.51(s,6H),2.57～2.62(m,1H),2.70～2.74(m,1H),3.74～3.78(m,1H),4.45～4.48(dd,J=8.7Hz,3.8Hz,1H),4.80(s,2H),6.74～6.76(d,J=8.5Hz,1H),6.93(s,1H),7.05～7.07(dd,J=8.5Hz,1.7Hz,1H),7.22～7.33(m,5H);13C NMRδ: 24.08,24.56,24.80,55.31,58.52,60.93,72.05,99.50,116.91,119.28,122.12,125.74,126.46,127.10,128.56,134.42,145.40,150.66；MSm/z: 328{[M+H]+}。

(2)(±)-2-氨基-1-(2,2-二甲基-4H-1,3-苯并二氧芑-6-基)乙醇[(±)-9]的合成

在單口圓底燒瓶中依次加入甲酸銨50.0g(0.79mol)和甲醇600mL，攪拌使其溶解；加入(±)-860.0g(0.15mol)和10%Pd/C 40.0g，回流反應(yīng)1h。迅速冷卻至室溫,過濾,濾餅用甲醇(100mL)洗滌，合并濾液與洗液，減壓蒸除大部分甲醇，加入適量硅膠(氨水/石油醚處理)旋干后經(jīng)硅膠快速柱層析[洗脫劑：A=V(乙酸乙酯)∶V(氨水)=1000∶1]純化得白色固體(±)-931.1g,收率91%,純度98.88%,m.p.120℃～121℃;1H NMRδ：1.53(s,6H),2.73～2.80(dd,J=12.7Hz,7.9Hz,1H),2.91～2.97(dd,J=12.7Hz,4.0Hz,1H),4.50～4.58(m,1H),4.83(s,2H),6.77～6.80(d,J=8.4Hz,1H),6.98(s,1H),7.09～7.12(d,J=8.4Hz,1H)；MSm/z: 206{[M+H-H2O]+}。

(3)(±)-1-(2,2-二甲基-4H-1,3-苯并二氧芑-6-基)-2-[6-(4-苯丁氧基)己氨基]乙醇[(±)-11]的合成

在三口圓底燒瓶中依次加入(±)-915.0g(60.0mmol)和DMF 120mL,攪拌使其溶解；加入Br(CH2)6O(CH2)4Ph(10)9.0g(30.0mmol)和KI 6.0g(33.0mmol)，加畢，于40℃反應(yīng)24h(反應(yīng)液變混濁)。過濾，濾液減壓蒸除DMF得油狀物，用乙酸乙酯(500mL)萃取，有機相用飽和氯化鈉溶液(3×50mL)洗滌，濃縮后經(jīng)硅膠柱層析[洗脫劑：V(石油醚)∶V(乙酸乙酯)=8∶1]純化得(±)-1112.6g,收率81%;1H NMRδ：1.35(t，4H),1.53(d，10H),1.62～1.68(m,J=30.0Hz,4H),2.61～2.65(m,3H),2.68～2.7(m,2H),2.86～2.88(dd,J=8.0Hz,1H),3.37～3.40(m,4H),4.63(dd,1H),4.83(s,2H),6.77～6.79(d,J=8.0Hz,1H),7.00(s,1H),7.11～7.13(dd,1H),7.16～7.18(d,3H),7.26(t,1H)。

(4)(±)-12的合成

在單口圓底燒瓶中依次加入(±)-1114g(30.77mmol),THF 280mL和1mol·L-1鹽酸280mL，攪拌下于室溫反應(yīng)6h。用飽和NaHCO3溶液調(diào)pH至8,減壓旋除THF,用乙酸乙酯(500mL)萃取,有機相用少量飽和氯化鈉溶液洗滌、無水硫酸鈉干燥，蒸除溶劑得(±)-1210.0g,收率84%;1H NMRδ：1.22～1.33(m,7H),1.50～1.53(m,4H),1.60～1.67(m,4H),2.60～2.75(m,6H),3.36～3.42(dt,J=30.0Hz,4H),4.60～4.67(m,3H),6.75(d,1H),6.95(s,1H),7.02～7.04(d,1H),7.16～7.17(d,3H),7.26(t,1H)。

(5)(±)-13的合成[14]

在反應(yīng)瓶中依次加入乙醇80mL和(±)-1210.0g(25.0mmol)，攪拌使其溶解；加入昔萘酸4.0g(25.0mmol),攪拌使其溶解,冷卻結(jié)晶。過濾，濾餅干燥得(±)-1311.34g,收率73%，純度>99%，m.p.122℃～123℃;1H NMRδ：1.40～1.42(m,4H),1.54～1.59(m,4H),1.63～1.69(m,4H),2.60～2.63(t,J=7.5Hz,2H),2.99～3.03(t,J=8.0Hz,2H),3.06～3.14(m,2H),3.39～3.43(m,4H),4.66(s,2H),4.85～4.87(m,1H),6.78～6.80(d,J=8.3Hz,1H),7.11～7.19(m,5H),7.22～7.25(t,J=7.5Hz,2H),7.34～7.35(d,J=2.0Hz,1H),7.39～7.42(m,1H),7.46～7.49(m,1H),7.72～7.73(d,J=8.2Hz,1H),7.86～7.88(d,J=8.6Hz,1H),8.28～8.29(d,J=8.3Hz,1H)。

2 結(jié)果與討論

2.1 合成

以(±)-α-苯乙胺為親核試劑合成7的反應(yīng)機理見Scheme 2所示。

在(±)-8的合成過程中有大量白色固體析出,經(jīng)過濾即可獲得純度較好的8，操作簡便。

(±)-8的脫芐反應(yīng)中采用甲酸銨作為氫源,由于對催化劑用量要求較高,本文在前期研究[13]的基礎(chǔ)上將Pd/C用量由底物的20%提高至30%,甲酸銨與底物(±)-8的摩爾比為3∶1。

在(±)-11的合成中，加入KI后,反應(yīng)時間大幅縮短,收率提高至81%?？梢?，加入碘化鉀對該反應(yīng)有著積極的促進作用。由于碘化鉀中的碘可取代溴代物中的溴而生成碘代有機物。眾所周知,C-I的鍵能低,I是一個好的離去基團；而碘離子又是一個好的親核試劑,因為其電負性低,外層電子離核比較遠,可極化性高,溶劑化作用少。由于碘代有機物中的碘相對于溴代物中的溴有著比較好的離去性所以增加了反應(yīng)活性,縮短了反應(yīng)時間,提高了反應(yīng)收率。

在加入KI的條件下，考察反應(yīng)溫度和反應(yīng)時間對收率的影響。實驗結(jié)果表明，反應(yīng)溫度和反應(yīng)時間對收率影響不大，于25℃反應(yīng)72h的收率為75%；于40℃反應(yīng)24h的收率為81%。

綜上所述,(±)-11的最佳合成條件為：n(KI)∶n[(±)-10]=1∶1,DMF為溶劑，于40℃反應(yīng)24h。

2.2 表征

(±)-13的1H NMR分析表明，在低場出現(xiàn)的6個氫質(zhì)子吸收峰歸屬萘環(huán)上的6個氫,說明(±)-12與昔萘酸反應(yīng)成鹽了,m.p.122℃～123℃,說明產(chǎn)物純度較好。HPLC測定純度大于99%,由于(±)-13在HPLC測試條件下酸部分和堿部分會被分開,所以測定結(jié)果是這兩個峰面積百分數(shù)之和。

3 結(jié)論

設(shè)計了一條外消旋沙美特羅的新的合成路線,巧妙使用(±)-α-苯乙胺作為胺化試劑，簡化了合成步驟，純化等后處理操作簡便易行，降低了合成的成本,提高了合成路線的總收率,適用于工業(yè)化生產(chǎn)。

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TotalSynthesisof(±)-SalmeterolXinafoate

ZHU Jing, LIN Cheng-gang, ZHU Si-lan, QUAN Xu, SHI Hai-jian

(College of Chemistry and Chemical Engineering,Nanjing Tech University,Nanjing 210009,China)

1-(2，2-Dimethyl)-4H-1,3-benzodioxin-6-yl)-2-bromoethanone(6)was prepared by chloromethylation,esterification,bromination,hydrolysis and dihydroxy protection using 4-hydroxyacetophenone as the starting material.1-(2，2-Dimethyl)-4H-1,3-benzodioxin-6-yl)-2-(1-phenylethylamino)ethanone(7)was prepared by amination of 6using (±)-1-phenylglycinol as the amination reagent for the first time.1-(2,2-Dimethyl)-4H-1,3-benzodioxin-6-yl)-2-(1-phenylethylamino)ethanol(8)was obtained by reduction of 7with NaBH4.(±)-Salmeterol xinafoate was synthesized by debenzylation of8,and then nucleophilic substitution,deprotection and formating salt.The total yield was 5.8%,7and8were new compounds.The structures were characterized by1H NMR，IR and MS.

Salmeterol;amination reagent;xinafoate;total synthesis

2013-06-13；

2014-05-28

朱晶(1986-),男,漢族,江蘇南京人,碩士研究生,主要從事有機化學及藥物合成的研究。

史海健,教授,碩士生導(dǎo)師,E-mail: shihj@njtech.edu.cn

O621.3；R914.5

A

1005-1511(2014)05-0702-04