湯虹+王莉莉+牛海紅+張哲+王啟鳴+羅素霞

【摘要】目的評(píng)價(jià)重組人血管內(nèi)皮抑制度(恩度)聯(lián)合化療治療晚期非小細(xì)胞肺癌的療效和不良反應(yīng)。方法121例晚期非小細(xì)胞肺癌患者, 按隨機(jī)數(shù)字表法分成兩組, 其中58例恩度聯(lián)合化療治療(試驗(yàn)組)；63例僅接受化療(對(duì)照組)。觀察兩組的近期總有效率、臨床獲益率和疾病進(jìn)展時(shí)間。結(jié)果試驗(yàn)組總有效率37.93%(22/58), 對(duì)照組為19.05%(12/63), 兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；試驗(yàn)組臨床獲益率為81.03%(47/58), 對(duì)照組為63.49%(40/63), 兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；試驗(yàn)組的中位疾病進(jìn)展時(shí)間為7.9個(gè)月, 對(duì)照組為6.3個(gè)月(P<0.05)。試驗(yàn)組每個(gè)周期的藥物不良反應(yīng)發(fā)生率與對(duì)照組發(fā)生率的比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。結(jié)論恩度聯(lián)合化療治療晚期非小細(xì)胞肺癌臨床療效顯著, 可延長(zhǎng)疾病進(jìn)展時(shí)間, 耐受性好, 值得臨床推廣應(yīng)用。

【關(guān)鍵詞】恩度;非小細(xì)胞肺癌;疾病進(jìn)展時(shí)間

Clinical observation on recombinant human endostain combined with chemotherapy in advanced non-small cell lung cancer TANG Hong, WANG Li-li, NIU Hai-hong, et al.Tumor Hospital Affiliated to Zhengzhou University,Zhengzhou 450008, China

【Abstract】ObjectiveTo investigate effect and safety of recombinant human endostain(rh-endostatin) combined with chemotherapy in advanced non-small cell lung cancer. Methods Divided 121 patients with histologically diagnosed advanced non-small cell lung cancer into two groups. The study group(receiving rh-endostatin combined with chemotherapy) had 58 patients and control group (receiving chemotherapy only) had 63 patients. The short-term response rate(RR), clinical benefit rate(CBR) and time to progression(TTP) were evaluated. Results The short-term response rate(RR) in study group was 37.93%(22/58), while in the control group was 19.05%(12/63)(P<0.05). The clinical benefit rate (CBR) in study group was 81.03%(47/58), while in the control group was 63.49%(40/63)(P<0.05). The TTP was 7.9 months in study group, while which was 6.3 months in the control group, there was a significant difference between the two groups(P<0.05). There was no statistical difference in adverse effect between the two groups (P>0.05). Conclusion The combination of rh-endostatin and chemotherapy may lead to a better short-term RR and prolong TTP without increasing toxicities．

【Key words】Recombinant human endostatin; Advanced non-small cell lung cancer; Time to progression

肺癌的發(fā)病率及死亡率在我國(guó)居惡性腫瘤首位, 對(duì)人們的健康造成嚴(yán)重的威脅, 多數(shù)患者診斷時(shí)已經(jīng)是晚期。其中非小細(xì)胞肺癌所占比例高達(dá)75%~80％。第三代新藥聯(lián)合鉑類一線治療晚期非小細(xì)胞肺癌提高了療效, 但其有效率仍偏低, 中位無(wú)進(jìn)展生存期(PFS)為3.6個(gè)月, 中位總生存期(OS)為7.9個(gè)月［1］。恩度作為多靶點(diǎn)血管內(nèi)皮抑制劑, 其發(fā)揮抗血管生成的作用是通過抑制內(nèi)皮細(xì)胞增殖及遷移［2］。恩度本身無(wú)細(xì)胞毒效應(yīng), 與化療聯(lián)合可起到協(xié)同作用。本研究對(duì)晚期非小細(xì)胞肺癌患者采用化療聯(lián)合或者不聯(lián)合恩度治療, 獲得了較為滿意的臨床效果, 現(xiàn)將結(jié)果報(bào)告如下。

1資料與方法

1. 1一般資料121例晚期非小細(xì)胞肺癌患者為2009年6月~2012年4月鄭州大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院內(nèi)科住院患者, 均為初治患者, 均經(jīng)細(xì)胞學(xué)或組織學(xué)病理確診, 臨床分期為ⅢB~Ⅳ期。男性85例, 女性36例；年齡29~74歲, 中位年齡62歲?；颊咧辽儆?個(gè)可測(cè)量的病灶, Karnofsky體能狀況評(píng)分≥60分；血常規(guī)、肝腎功能等理化指標(biāo)和心功能基本正常, 無(wú)重要器官的功能障礙；所有患者預(yù)計(jì)生存期＞3個(gè)月。121例患者隨機(jī)分為恩度聯(lián)合化療組(試驗(yàn)組)58例, 單純化療組(對(duì)照組)63例。兩組患者的年齡、病情等一般資料比較, 差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

1. 2治療方案兩組患者接受以下方案化療：①TP/TC方案：紫杉醇150 mg/m2 d1+順鉑20 mg/m2 d1~5；或紫杉醇150 mg/m2 d1+卡鉑曲線下面積(AUC)=5, d1。②GP/GC方案：吉西他濱1000 mg/m2 d1,8+順鉑20 mg/m2 d1~5；或者吉西他濱1000 mg/m2 d1,8+卡鉑曲線下面積(AUC)=5, d1。③DP/DC方案：多西他賽75 mg/m2 d1+順鉑20mg/m2 d1~5；或者多西他賽75 mg/m2 d1+卡鉑曲線下面積(AUC)=5, d1。試驗(yàn)組在化療同時(shí)給以恩度(山東先聲麥得津生物制藥, 國(guó)家準(zhǔn)字S200500880)15 mg/d ivgtt d1~14。共化療4~6個(gè)周期。

1. 3近期療效評(píng)價(jià)每個(gè)化療周期前進(jìn)行血常規(guī)、肝腎功能及心電圖檢查, 化療期間每周檢測(cè)血常規(guī)2次。每2個(gè)周期后復(fù)查CT, 至少化療2個(gè)周期后評(píng)價(jià)近期療效。根據(jù)RECIST1.1版對(duì)治療患者進(jìn)行療效評(píng)價(jià), 分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、疾病穩(wěn)定(SD)和疾病進(jìn)展(PD)。有效率(RR)=(CR+PR)/總例數(shù)×100％；臨床收益率(CBR)=(CR+PR+SD)/總例數(shù)×100％。

1. 4隨訪分析末次隨訪時(shí)間為2014年03月27日。計(jì)算疾病進(jìn)展時(shí)間(TTP), 即自治療開始之日至PD的時(shí)間。

1. 5藥物不良反應(yīng)的評(píng)價(jià)不良反應(yīng)按照WHO抗癌藥物急性及亞急性不良反應(yīng)分度標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)［3］, 分為0~Ⅳ度。

1. 6統(tǒng)計(jì)學(xué)方法應(yīng)用SPSS16.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析, 計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)或Fish精確檢驗(yàn)；生存分析采用Kaplan-Meier法進(jìn)行。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2. 1近期療效試驗(yàn)組的RR為37.93%, 對(duì)照組的RR為19.05%, 兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05), 試驗(yàn)組的CBR為81.03%, 對(duì)照組為63.49%, 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

2. 2生存結(jié)果兩組均可評(píng)價(jià)TTP。試驗(yàn)組中位TTP為7.9個(gè)月(95%CI為7.0~8.9), 對(duì)照組中位TTP為6.3個(gè)月(95%CI為5.6~7.0), 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見圖1。

圖1疾病進(jìn)展時(shí)間的Kaplan-Meier生存曲線

2. 3不良反應(yīng)與治療相關(guān)不良反應(yīng)主要包括白細(xì)胞、血小板下降、消化道反應(yīng)、肝腎毒性、輕度心臟毒性(心電圖表現(xiàn)為房性或室性早搏、ST-T段改變, 臨床癥狀表現(xiàn)為心悸或者胸悶等)。嚴(yán)重不良反應(yīng)主要為骨髓抑制或III~IV度消化道反應(yīng), 兩組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。心臟毒性方面試驗(yàn)組高于對(duì)照組, 差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

3討論

1971年Folkman［4］首次提出了“腫瘤生長(zhǎng)依賴于新生血管形成”的新理論?？鼓[瘤新生血管的靶向治療逐步成為腫瘤治療研究中的熱點(diǎn)。ECOG4599研究證實(shí), 采用貝伐單抗聯(lián)合化療治療6周期后, 以抗血管生成藥物維持治療至進(jìn)展, 能明顯提高晚期非小細(xì)胞肺癌患者的療效, 平均生存期超過1年［5, 6］。目前貝伐單抗和血管內(nèi)皮抑素是最具代表性的抗新生血管生成藥物［7］。重組人血管內(nèi)皮抑素(恩度)是我國(guó)自主研發(fā), 在既往研究中顯示了良好的療效［8, 9］。恩度是一種與細(xì)胞外基質(zhì)膠原羧基末端具有同源性的內(nèi)源性糖蛋白, 它通過抑制內(nèi)皮細(xì)胞NO合成酶的激活、阻斷VEGF介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)及抑制bcl-2/bcl-XL,bad表達(dá)促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞凋亡等多種途徑阻斷血管生成, 從而起到抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)的作用［4, 10］。研究表明恩度使骨橋蛋白的表達(dá)下調(diào), 進(jìn)而誘導(dǎo)前MMP-2、MMP-9的表達(dá)下降, 抑制腫瘤轉(zhuǎn)移［11］。部分研究顯示血管內(nèi)皮抑素通過下調(diào)bcl-2蛋白表達(dá), 誘導(dǎo)凋亡［12］。恩度本身無(wú)細(xì)胞毒效應(yīng), 與化療藥物具有協(xié)同作用。

本研究中, 試驗(yàn)組的有效率(RR)為37.93％, 對(duì)照組為19.05％(P=0.027)；試驗(yàn)組的臨床獲益率(CBR)為81.03％, 對(duì)照組為63.49％(P=0.043)。說明恩度聯(lián)合化療治療晚期非小細(xì)胞肺癌臨床療效優(yōu)于單純化療組, 可提高晚期非小細(xì)胞肺癌患者的有效率和臨床獲益率。試驗(yàn)組的中位TTP較對(duì)照組延長(zhǎng)1.6個(gè)月(分別為7.9和6.3個(gè)月), 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.01)。研究結(jié)果與國(guó)內(nèi)外的結(jié)果較為一致［7, 13］。毒副反應(yīng)方面, 兩組均無(wú)治療相關(guān)性死亡病例。不良反應(yīng)大多輕度, 表現(xiàn)為惡心、嘔吐、白細(xì)胞下降等, 心臟毒性表現(xiàn)為室早、房早及ST-T波改變。兩組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.573)。

綜上所述, 恩度聯(lián)合化療治療晚期非小細(xì)胞肺癌患者可以提高總有效率, 延長(zhǎng)TTP, 且臨床耐受性良好。有較好的療效和安全性, 值得臨床推廣應(yīng)用。

參考文獻(xiàn)

［1］ Schiller JH, Harrington D, Belani CP, et al. Comparison of four chemotherapy regimens for advanced non-small-cell lung cancer.N Engl J Med,2002, 346(2):92-98.

［2］ Heljasvaara R, Nyberg P, Luostarinen J, et al. Generation of biologically active endostatin fragments from human collagen XVIII by distinct matrix metalloproteases. Exp Cell Res. 2005,307(2): 292-304.

［3］ Hershman D, Jacobson JS, Mc Bride R, et al. Effectiveness of platinumbased chemotherapy among elderly patients with advanced ovarian cancer. Gyneclo Oncol, 2004,94(2):540-549.

［4］ Folkman J. Role of angiogenesis in tumor growth. Semin Oncol. 2002,29(6 Suppl 16):15-18.

［5］ Tyagi P. Bevacizumab,when added to paclitaxel/ carboplatin, prolongs survival in previously untreated patients with advanced non-mall-cell lung cancer：preliminary results from the ECOG 4599 trial. Clin Lung Cancer.2005,6(5):276-278.

［6］ Sandier A, Gray R, Perry MC, et a1. Paclitaxel-carboplatin alone or with bevacizumab for non-small-cell lung cancer. N Engl J Med, 2006(355):2542-2550．

［7］ O'Reilly MS, Boehm T, Shing Y,et a1. Endostatin：an endogenou s inhibitor of angiogenesis and tumor growth. Cell. 1997,88(2):277-285.

［8］ 陳勝佳, 莊武, 鄒思平,等. 吉西他濱和順鉑聯(lián)合重組人血管內(nèi)皮抑制素治療晚期非小細(xì)胞肺癌臨床觀察. 中國(guó)實(shí)用醫(yī)藥2013,8(6):30-32.

［9］ 王萬(wàn)金, 劉永煜, 張沂平, 等. 重組人血管內(nèi)皮抑制素聯(lián)合NP方案治療晚期NSCLC隨機(jī)、雙盲、對(duì)照、多中心Ⅲ期臨床研究．中國(guó)肺癌雜志,2005,8(4):283-290．

［10］ 李樹婷, 孫燕郾 腫瘤血管抑制劑的研究歷史、現(xiàn)狀和發(fā)展前景.癌癥進(jìn)展,2003,1(1):80-87.

［11］ Ni Q, ji H, Zhao Z, et al. Endostar, a modified endostatin inhibits non-small cell lung cancer cell in vitro invasion through osteopontin-related mechanism.Eur J Pharmacol, 2009(614):1-6．

［12］ 程鑫,李凱. 血管內(nèi)皮抑素與順鉑對(duì)Calu-6肺癌細(xì)胞聯(lián)合作用的觀察.天津醫(yī)藥, 2008(36)：371-374．

［13］ 付蕾, 樊青霞, 王留興, 等. 重組人血管內(nèi)皮抑制素聯(lián)合含鉑方案治療晚期非小細(xì)胞肺癌的臨床觀察.腫瘤, 2012,32(1)：60-64.

［收稿日期：2014-05-26］

1. 4隨訪分析末次隨訪時(shí)間為2014年03月27日。計(jì)算疾病進(jìn)展時(shí)間(TTP), 即自治療開始之日至PD的時(shí)間。

1. 5藥物不良反應(yīng)的評(píng)價(jià)不良反應(yīng)按照WHO抗癌藥物急性及亞急性不良反應(yīng)分度標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)［3］, 分為0~Ⅳ度。

1. 6統(tǒng)計(jì)學(xué)方法應(yīng)用SPSS16.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析, 計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)或Fish精確檢驗(yàn)；生存分析采用Kaplan-Meier法進(jìn)行。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2. 1近期療效試驗(yàn)組的RR為37.93%, 對(duì)照組的RR為19.05%, 兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05), 試驗(yàn)組的CBR為81.03%, 對(duì)照組為63.49%, 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

2. 2生存結(jié)果兩組均可評(píng)價(jià)TTP。試驗(yàn)組中位TTP為7.9個(gè)月(95%CI為7.0~8.9), 對(duì)照組中位TTP為6.3個(gè)月(95%CI為5.6~7.0), 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見圖1。

圖1疾病進(jìn)展時(shí)間的Kaplan-Meier生存曲線

2. 3不良反應(yīng)與治療相關(guān)不良反應(yīng)主要包括白細(xì)胞、血小板下降、消化道反應(yīng)、肝腎毒性、輕度心臟毒性(心電圖表現(xiàn)為房性或室性早搏、ST-T段改變, 臨床癥狀表現(xiàn)為心悸或者胸悶等)。嚴(yán)重不良反應(yīng)主要為骨髓抑制或III~IV度消化道反應(yīng), 兩組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。心臟毒性方面試驗(yàn)組高于對(duì)照組, 差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

3討論

1971年Folkman［4］首次提出了“腫瘤生長(zhǎng)依賴于新生血管形成”的新理論?？鼓[瘤新生血管的靶向治療逐步成為腫瘤治療研究中的熱點(diǎn)。ECOG4599研究證實(shí), 采用貝伐單抗聯(lián)合化療治療6周期后, 以抗血管生成藥物維持治療至進(jìn)展, 能明顯提高晚期非小細(xì)胞肺癌患者的療效, 平均生存期超過1年［5, 6］。目前貝伐單抗和血管內(nèi)皮抑素是最具代表性的抗新生血管生成藥物［7］。重組人血管內(nèi)皮抑素(恩度)是我國(guó)自主研發(fā), 在既往研究中顯示了良好的療效［8, 9］。恩度是一種與細(xì)胞外基質(zhì)膠原羧基末端具有同源性的內(nèi)源性糖蛋白, 它通過抑制內(nèi)皮細(xì)胞NO合成酶的激活、阻斷VEGF介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)及抑制bcl-2/bcl-XL,bad表達(dá)促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞凋亡等多種途徑阻斷血管生成, 從而起到抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)的作用［4, 10］。研究表明恩度使骨橋蛋白的表達(dá)下調(diào), 進(jìn)而誘導(dǎo)前MMP-2、MMP-9的表達(dá)下降, 抑制腫瘤轉(zhuǎn)移［11］。部分研究顯示血管內(nèi)皮抑素通過下調(diào)bcl-2蛋白表達(dá), 誘導(dǎo)凋亡［12］。恩度本身無(wú)細(xì)胞毒效應(yīng), 與化療藥物具有協(xié)同作用。

本研究中, 試驗(yàn)組的有效率(RR)為37.93％, 對(duì)照組為19.05％(P=0.027)；試驗(yàn)組的臨床獲益率(CBR)為81.03％, 對(duì)照組為63.49％(P=0.043)。說明恩度聯(lián)合化療治療晚期非小細(xì)胞肺癌臨床療效優(yōu)于單純化療組, 可提高晚期非小細(xì)胞肺癌患者的有效率和臨床獲益率。試驗(yàn)組的中位TTP較對(duì)照組延長(zhǎng)1.6個(gè)月(分別為7.9和6.3個(gè)月), 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.01)。研究結(jié)果與國(guó)內(nèi)外的結(jié)果較為一致［7, 13］。毒副反應(yīng)方面, 兩組均無(wú)治療相關(guān)性死亡病例。不良反應(yīng)大多輕度, 表現(xiàn)為惡心、嘔吐、白細(xì)胞下降等, 心臟毒性表現(xiàn)為室早、房早及ST-T波改變。兩組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.573)。

綜上所述, 恩度聯(lián)合化療治療晚期非小細(xì)胞肺癌患者可以提高總有效率, 延長(zhǎng)TTP, 且臨床耐受性良好。有較好的療效和安全性, 值得臨床推廣應(yīng)用。

參考文獻(xiàn)

［1］ Schiller JH, Harrington D, Belani CP, et al. Comparison of four chemotherapy regimens for advanced non-small-cell lung cancer.N Engl J Med,2002, 346(2):92-98.

［2］ Heljasvaara R, Nyberg P, Luostarinen J, et al. Generation of biologically active endostatin fragments from human collagen XVIII by distinct matrix metalloproteases. Exp Cell Res. 2005,307(2): 292-304.

［3］ Hershman D, Jacobson JS, Mc Bride R, et al. Effectiveness of platinumbased chemotherapy among elderly patients with advanced ovarian cancer. Gyneclo Oncol, 2004,94(2):540-549.

［4］ Folkman J. Role of angiogenesis in tumor growth. Semin Oncol. 2002,29(6 Suppl 16):15-18.

［5］ Tyagi P. Bevacizumab,when added to paclitaxel/ carboplatin, prolongs survival in previously untreated patients with advanced non-mall-cell lung cancer：preliminary results from the ECOG 4599 trial. Clin Lung Cancer.2005,6(5):276-278.

［6］ Sandier A, Gray R, Perry MC, et a1. Paclitaxel-carboplatin alone or with bevacizumab for non-small-cell lung cancer. N Engl J Med, 2006(355):2542-2550．

［7］ O'Reilly MS, Boehm T, Shing Y,et a1. Endostatin：an endogenou s inhibitor of angiogenesis and tumor growth. Cell. 1997,88(2):277-285.

［8］ 陳勝佳, 莊武, 鄒思平,等. 吉西他濱和順鉑聯(lián)合重組人血管內(nèi)皮抑制素治療晚期非小細(xì)胞肺癌臨床觀察. 中國(guó)實(shí)用醫(yī)藥2013,8(6):30-32.

［9］ 王萬(wàn)金, 劉永煜, 張沂平, 等. 重組人血管內(nèi)皮抑制素聯(lián)合NP方案治療晚期NSCLC隨機(jī)、雙盲、對(duì)照、多中心Ⅲ期臨床研究．中國(guó)肺癌雜志,2005,8(4):283-290．

［10］ 李樹婷, 孫燕郾 腫瘤血管抑制劑的研究歷史、現(xiàn)狀和發(fā)展前景.癌癥進(jìn)展,2003,1(1):80-87.

［11］ Ni Q, ji H, Zhao Z, et al. Endostar, a modified endostatin inhibits non-small cell lung cancer cell in vitro invasion through osteopontin-related mechanism.Eur J Pharmacol, 2009(614):1-6．

［12］ 程鑫,李凱. 血管內(nèi)皮抑素與順鉑對(duì)Calu-6肺癌細(xì)胞聯(lián)合作用的觀察.天津醫(yī)藥, 2008(36)：371-374．

［13］ 付蕾, 樊青霞, 王留興, 等. 重組人血管內(nèi)皮抑制素聯(lián)合含鉑方案治療晚期非小細(xì)胞肺癌的臨床觀察.腫瘤, 2012,32(1)：60-64.

［收稿日期：2014-05-26］

1. 4隨訪分析末次隨訪時(shí)間為2014年03月27日。計(jì)算疾病進(jìn)展時(shí)間(TTP), 即自治療開始之日至PD的時(shí)間。

1. 5藥物不良反應(yīng)的評(píng)價(jià)不良反應(yīng)按照WHO抗癌藥物急性及亞急性不良反應(yīng)分度標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)［3］, 分為0~Ⅳ度。

1. 6統(tǒng)計(jì)學(xué)方法應(yīng)用SPSS16.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析, 計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)或Fish精確檢驗(yàn)；生存分析采用Kaplan-Meier法進(jìn)行。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2. 1近期療效試驗(yàn)組的RR為37.93%, 對(duì)照組的RR為19.05%, 兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05), 試驗(yàn)組的CBR為81.03%, 對(duì)照組為63.49%, 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

2. 2生存結(jié)果兩組均可評(píng)價(jià)TTP。試驗(yàn)組中位TTP為7.9個(gè)月(95%CI為7.0~8.9), 對(duì)照組中位TTP為6.3個(gè)月(95%CI為5.6~7.0), 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見圖1。

圖1疾病進(jìn)展時(shí)間的Kaplan-Meier生存曲線

2. 3不良反應(yīng)與治療相關(guān)不良反應(yīng)主要包括白細(xì)胞、血小板下降、消化道反應(yīng)、肝腎毒性、輕度心臟毒性(心電圖表現(xiàn)為房性或室性早搏、ST-T段改變, 臨床癥狀表現(xiàn)為心悸或者胸悶等)。嚴(yán)重不良反應(yīng)主要為骨髓抑制或III~IV度消化道反應(yīng), 兩組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。心臟毒性方面試驗(yàn)組高于對(duì)照組, 差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

3討論

1971年Folkman［4］首次提出了“腫瘤生長(zhǎng)依賴于新生血管形成”的新理論。抗腫瘤新生血管的靶向治療逐步成為腫瘤治療研究中的熱點(diǎn)。ECOG4599研究證實(shí), 采用貝伐單抗聯(lián)合化療治療6周期后, 以抗血管生成藥物維持治療至進(jìn)展, 能明顯提高晚期非小細(xì)胞肺癌患者的療效, 平均生存期超過1年［5, 6］。目前貝伐單抗和血管內(nèi)皮抑素是最具代表性的抗新生血管生成藥物［7］。重組人血管內(nèi)皮抑素(恩度)是我國(guó)自主研發(fā), 在既往研究中顯示了良好的療效［8, 9］。恩度是一種與細(xì)胞外基質(zhì)膠原羧基末端具有同源性的內(nèi)源性糖蛋白, 它通過抑制內(nèi)皮細(xì)胞NO合成酶的激活、阻斷VEGF介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)及抑制bcl-2/bcl-XL,bad表達(dá)促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞凋亡等多種途徑阻斷血管生成, 從而起到抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)的作用［4, 10］。研究表明恩度使骨橋蛋白的表達(dá)下調(diào), 進(jìn)而誘導(dǎo)前MMP-2、MMP-9的表達(dá)下降, 抑制腫瘤轉(zhuǎn)移［11］。部分研究顯示血管內(nèi)皮抑素通過下調(diào)bcl-2蛋白表達(dá), 誘導(dǎo)凋亡［12］。恩度本身無(wú)細(xì)胞毒效應(yīng), 與化療藥物具有協(xié)同作用。

本研究中, 試驗(yàn)組的有效率(RR)為37.93％, 對(duì)照組為19.05％(P=0.027)；試驗(yàn)組的臨床獲益率(CBR)為81.03％, 對(duì)照組為63.49％(P=0.043)。說明恩度聯(lián)合化療治療晚期非小細(xì)胞肺癌臨床療效優(yōu)于單純化療組, 可提高晚期非小細(xì)胞肺癌患者的有效率和臨床獲益率。試驗(yàn)組的中位TTP較對(duì)照組延長(zhǎng)1.6個(gè)月(分別為7.9和6.3個(gè)月), 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.01)。研究結(jié)果與國(guó)內(nèi)外的結(jié)果較為一致［7, 13］。毒副反應(yīng)方面, 兩組均無(wú)治療相關(guān)性死亡病例。不良反應(yīng)大多輕度, 表現(xiàn)為惡心、嘔吐、白細(xì)胞下降等, 心臟毒性表現(xiàn)為室早、房早及ST-T波改變。兩組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.573)。

綜上所述, 恩度聯(lián)合化療治療晚期非小細(xì)胞肺癌患者可以提高總有效率, 延長(zhǎng)TTP, 且臨床耐受性良好。有較好的療效和安全性, 值得臨床推廣應(yīng)用。

參考文獻(xiàn)

［1］ Schiller JH, Harrington D, Belani CP, et al. Comparison of four chemotherapy regimens for advanced non-small-cell lung cancer.N Engl J Med,2002, 346(2):92-98.

［2］ Heljasvaara R, Nyberg P, Luostarinen J, et al. Generation of biologically active endostatin fragments from human collagen XVIII by distinct matrix metalloproteases. Exp Cell Res. 2005,307(2): 292-304.

［3］ Hershman D, Jacobson JS, Mc Bride R, et al. Effectiveness of platinumbased chemotherapy among elderly patients with advanced ovarian cancer. Gyneclo Oncol, 2004,94(2):540-549.

［4］ Folkman J. Role of angiogenesis in tumor growth. Semin Oncol. 2002,29(6 Suppl 16):15-18.

［5］ Tyagi P. Bevacizumab,when added to paclitaxel/ carboplatin, prolongs survival in previously untreated patients with advanced non-mall-cell lung cancer：preliminary results from the ECOG 4599 trial. Clin Lung Cancer.2005,6(5):276-278.

［6］ Sandier A, Gray R, Perry MC, et a1. Paclitaxel-carboplatin alone or with bevacizumab for non-small-cell lung cancer. N Engl J Med, 2006(355):2542-2550．

［7］ O'Reilly MS, Boehm T, Shing Y,et a1. Endostatin：an endogenou s inhibitor of angiogenesis and tumor growth. Cell. 1997,88(2):277-285.

［8］ 陳勝佳, 莊武, 鄒思平,等. 吉西他濱和順鉑聯(lián)合重組人血管內(nèi)皮抑制素治療晚期非小細(xì)胞肺癌臨床觀察. 中國(guó)實(shí)用醫(yī)藥2013,8(6):30-32.

［9］ 王萬(wàn)金, 劉永煜, 張沂平, 等. 重組人血管內(nèi)皮抑制素聯(lián)合NP方案治療晚期NSCLC隨機(jī)、雙盲、對(duì)照、多中心Ⅲ期臨床研究．中國(guó)肺癌雜志,2005,8(4):283-290．

［10］ 李樹婷, 孫燕郾 腫瘤血管抑制劑的研究歷史、現(xiàn)狀和發(fā)展前景.癌癥進(jìn)展,2003,1(1):80-87.

［11］ Ni Q, ji H, Zhao Z, et al. Endostar, a modified endostatin inhibits non-small cell lung cancer cell in vitro invasion through osteopontin-related mechanism.Eur J Pharmacol, 2009(614):1-6．

［12］ 程鑫,李凱. 血管內(nèi)皮抑素與順鉑對(duì)Calu-6肺癌細(xì)胞聯(lián)合作用的觀察.天津醫(yī)藥, 2008(36)：371-374．

［13］ 付蕾, 樊青霞, 王留興, 等. 重組人血管內(nèi)皮抑制素聯(lián)合含鉑方案治療晚期非小細(xì)胞肺癌的臨床觀察.腫瘤, 2012,32(1)：60-64.

［收稿日期：2014-05-26］