江梅菊, 張 輝

(1. 山東省青島市城陽區(qū)人民醫(yī)院 內(nèi)分泌一科, 山東 青島, 266000;2. 山東省平度市李園街道辦事處門村衛(wèi)生院 內(nèi)科, 山東 平度, 266700)

糖尿病是臨床常見代謝性疾病，其發(fā)病率在全球范圍內(nèi)呈上升趨勢。在發(fā)達國家，其已成為繼心血管病、腫瘤之后的第三大終身性疾病。研究[1-2]發(fā)現(xiàn)，部分腫瘤在糖尿病患者中的發(fā)病率顯著增加，且在糖尿病腎病終末期患者血清中腫瘤標志物呈高表達狀態(tài)。目前，國內(nèi)僅有少數(shù)學(xué)者對糖尿病患者血清中腫瘤標志物進行了研究[3]。本研究觀察了二甲雙胍對2型糖尿病(T2DM)患者血清癌胚抗原(CEA)、糖類抗原125(CA125)等腫瘤標志物的影響，并對其影響因素進行了相關(guān)性分析，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2013年1月—2014年1月在青島市城陽區(qū)人民醫(yī)院接受治療的T2DM患者75例，所有患者均符合中華醫(yī)學(xué)會糖尿病學(xué)分會相關(guān)診斷標準[4], 排除腫瘤、肝腎功能不全及近3個月內(nèi)發(fā)生糖尿病酮癥酸中毒等其他急性并發(fā)癥者。將患者隨機分為觀察組35例和對照組40例，其中觀察組男19例，女16例；年齡40～68歲，平均(57.46±3.24)歲；對照組男17例，女23例；年齡42～69歲，平均(56.83±3.37)歲。2組患者性別、年齡等一般資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 方法

2組均給予運動和飲食干預(yù)，在此基礎(chǔ)上觀察組給予二甲雙胍(商品名：格華止，中美上海施貴寶制藥有限公司，規(guī)格：0.5 g，國藥準字H20023370)，飯后口服，初始劑量500 mg/d，在可耐受的情況下逐步增加至3次/d。對照組給予格列吡嗪控釋片(商品名：瑞易寧，美國輝瑞制藥有限公司，規(guī)格：5 mg，國藥準字J20050083)，口服，5～15 mg，1次/d。2組均連續(xù)治療12周。

清晨空腹抽取2組患者靜脈血3 mL，檢測各生化指標。以全自動生化檢測儀測定甘油三酯(TG)、空腹血糖(FPG)、糖化血紅蛋白(HbA1c)及空腹胰島素水平，以化學(xué)發(fā)光微粒子免疫分析法檢測血清CEA及CA125水平。

1.3 觀察指標

比較2組臨床療效，治療前后TG、FPG、HbA1c、胰島素抵抗(IR)、血清CEA及CA125等水平的變化。采用穩(wěn)態(tài)評估模型的胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)評價IR狀態(tài)，HOMA-IR=空腹血糖×空腹胰島素/22.5。

1.4 療效評價

根據(jù)相關(guān)指南[4]將臨床療效分為顯效、有效和無效，總有效率=(顯效+有效)/總例數(shù)×100%。

2 結(jié) 果

2.1 2組臨床療效比較

觀察組顯效12例，有效19例，無效4例，總有效率為88.57%；對照組顯效15例，有效20例，無效5例，總有效率為87.50%。2組總有效率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

2.2 治療前后2組各指標水平的變化

治療前，2組TG、FPG、HbA1c、HOMA-IR及血清CEA、CA125水平比較無顯著差異(P>0.05); 治療后，觀察組上述指標水平均明顯降低(P<0.05或P<0.01), 對照組FPG、HbA1c、HOMA-IR及血清CEA水平明顯降低(P<0.05或P<0.01)。觀察組TG、HbA1c、HOMA-IR及血清CEA、CA125水平均顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05或P<0.01)。見表1。

表1 治療前后2組各指標水平的變化

與治療前比較，*P<0.05，**P<0.01；與對照組比較，#P<0.05，##P<0.01。

2.3 血清CEA及CA125水平與各臨床參數(shù)的相關(guān)性

相關(guān)性分析表明，性別、應(yīng)用二甲雙胍與血清CEA相關(guān)系數(shù)分別為0.583、-0.214(P<0.01), 性別、應(yīng)用二甲雙胍與血清CA125相關(guān)系數(shù)分別為0.382、-0.419(P<0.05), 而與年齡、HOMA-IR、FPG等無顯著相關(guān)性(P>0.05)。

2.4 血清CEA、CA125水平影響因素的多元回歸分析

逐步多元回歸分析表明，性別、HbA1c和應(yīng)用二甲雙胍是血清CEA的獨立影響因素，標準回歸系數(shù)分別為-0.209、0.188、-0.124(P<0.05或P<0.01); 性別、TG和應(yīng)用二甲雙胍是血清CA125的獨立影響因素，標準回歸系數(shù)分別為0.253、0.126、-0.117(P<0.01)。

3 討 論

目前，中國糖尿病的發(fā)病率居世界第一位。研究[5-6]表明，部分腫瘤，如胰腺癌、乳腺癌、肝癌、結(jié)直腸癌等在糖尿病人群中的發(fā)病率顯著高于非糖尿病人群，且前者的死亡風(fēng)險也顯著高于后者。目前認為，糖尿病增加患者腫瘤發(fā)生率的機制有以下2個方面: ① 糖尿病患者高胰島素血癥促進細胞有絲分裂; ② 持續(xù)高血糖狀態(tài)為癌細胞提供營養(yǎng)豐富的環(huán)境。CA125是最早發(fā)現(xiàn)的腫瘤標志物之一，CEA是肝癌、直腸癌的敏感標記物，具有促進細胞聚合的功能，從而可促進正常細胞瓦解及腫瘤細胞遷移。多項研究[7-8]表明，T2DM或糖尿病腎病患者的血清CEA、CA125、CA199等腫瘤標志物的表達水平顯著升高，但也有學(xué)者[9]發(fā)現(xiàn)，T2DM患者的血清CA125水平與健康人群無顯著差異。

二甲雙胍是臨床常用的降糖藥物，通過激活腺苷酸活化蛋白激酶轉(zhuǎn)導(dǎo)通路實現(xiàn)其降糖功效。研究[10]顯示，采用二甲雙胍治療的T2DM患者較采用磺脲類或胰島素治療的患者腫瘤發(fā)生率更低。Decensi等[11]研究表明，T2DM患者使用二甲雙胍的劑量越大，腫瘤發(fā)生風(fēng)險越小，達1 500～2 250 mg/d時，腫瘤發(fā)生率及死亡率可下降31%。關(guān)于二甲雙胍的抗腫瘤機制目前尚無確切定論，學(xué)者主要從其胰島素依賴性和胰島素非依賴性2個不同角度進行研究。持前一種觀點的研究發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍可通過降低胰島素水平，阻礙其與乳腺癌中高表達的受體結(jié)合，從而發(fā)揮抗乳腺癌的作用，且二甲雙胍可通過促進肌肉對葡萄糖的攝取及抑制肝糖異生，間接發(fā)揮抗腫瘤作用；而持后一種觀點的研究通常從二甲雙胍可抑制mTOR蛋白通路、改善代謝和能量平衡、減輕氧化應(yīng)激、抑制炎癥反應(yīng)等幾個方面解釋其抗腫瘤機制[12]。

本研究結(jié)果表明，觀察組與對照組總有效率比較無顯著差異，但觀察組腫瘤標志物水平改善更加顯著，與上述研究基本一致。此外，本研究還對血清CEA和CA125的影響因素做了進一步分析，結(jié)果表明，性別和應(yīng)用二甲雙胍均與其水平顯著相關(guān)，且多元回歸分析也表明這兩者是其獨立影響因素，提示二甲雙胍具有確切的改善腫瘤標志物水平的作用，可用于臨床腫瘤防治；而性別對其水平的影響可能與二甲雙胍對不同性別患者的抗腫瘤作用不同有關(guān)；TG或HbA1c亦進入回歸方程，可能是由于二甲雙胍通過改善患者糖脂代謝、維持能量平衡等途徑來發(fā)揮抗腫瘤作用，此結(jié)果有待進一步研究證實。

[1] Vigneri P, Frasca F, Sciacca L, et al. Diabetes and cancer[J]. Endocrine-related cancer, 2009, 16(4): 1103.

[2] Oremek G M, Rutner F, Sapoutzis N, et al. Tumor marker pyruvate kinase type tumor M2 in patients suffering from diabetic nephropathy[J]. Anticancer research, 2002, 23(2A): 1155.

[3] 侯沃霖, 張丹丹, 陸尉, 等. 二甲雙胍對2型糖尿病患者CA125水平的影響及其相關(guān)因素[J]. 中華醫(yī)學(xué)雜志, 2014, 94(18): 1380.

[4] 中華醫(yī)學(xué)會糖尿病學(xué)分會. 中國2型糖尿病防治指南(基層版)[J]. 中華全科醫(yī)師雜志, 2013, 12(8): 675.

[5] Pollak M. Insulin and insulin-like growth factor signalling in neoplasia[J]. Nature Reviews Cancer, 2008, 8(12): 915.

[6] Smith U, Gale E A M. Cancer and diabetes: are we ready for prime time?[J]. Diabetologia, 2010, 53(8): 1541.

[7] 林志芳, 岑麗蓮, 李海珠, 等. 2型糖尿病患者CA125和CA199的檢測意義[J]. 中國實用醫(yī)藥, 2008, 3(22): 14.

[8] Turgutalp K, Ozhan O, Helvac? I, et al. Serum levels of cancer biomarkers in diabetic and non-diabetic proteinuric patients: a preliminary study[J]. Clin Chem Lab Med, 2013, 51(4): 889.

[9] Esteghamati A, Seyedahmadinejad S, Zandieh A, et al. The inverse relation of CA-125 to diabetes, metabolic syndrome, and associated clinical variables[J]. Metab Syndr Relat Disord. 2013, 11(4): 256.

[10] Loubière C, Dirat B, Tanti J F, et al. New perspectives for metformin in cancer therapy[J]. Ann Endocrinol (Paris), 2013, 74(2): 130.

[11] DeCensi A, Puntoni M, Goodwin P, et al. Metformin and cancer risk in diabetic patients: a systematic review and meta-analysis[J]. Cancer Prevention Research, 2010, 3(11): 1451.

[12] 顧俊菲. 二甲雙胍對糖尿病相關(guān)腫瘤的作用[J]. 安徽醫(yī)科大學(xué)學(xué)報, 2014, 49(4): 557.