魏超剛 綜述 李凱，肖莉，沈鈞康 審校

·前列腺MRI專題·

前列腺癌基因治療及多模態(tài)成像研究進展

魏超剛 綜述 李凱，肖莉，沈鈞康 審校

前列腺癌是歐美國家老年男性常見的惡性腫瘤之一，病死率高，嚴重危害老年男性健康。對于前列腺癌治療，在疾病的早期階段，前列腺根治術是首選方法。當疾病進展到激素敏感型晚期階段時，應用內分泌治療(手術或藥物去勢治療)能獲取良好的治療效果，可短時間內延長患者的生命。然而，當前列腺癌進展到激素非依賴型晚期階段，傳統(tǒng)治療方法療效不佳。因而，對于前列腺癌而言，早期發(fā)現(xiàn)和早期診斷對于疾病的預后是極其重要的。常規(guī)醫(yī)學影像學技術主要用于顯示前列腺癌所致的前列腺解剖學改變，無法從細胞和分子水平上顯示病變。分子影像學是在分子生物學的基礎上發(fā)展起來的，它融合了分子生物學技術和常規(guī)醫(yī)學影像學技術，通過分子生物學方法和途徑，探究疾病發(fā)展過程中細胞和分子水平的異常。多模態(tài)成像是將多種分子影像學技術融合而成。近年來，前列腺癌的基因治療和相關的多模態(tài)成像研究取得一定的進展，但是真正能夠應用于臨床試驗階段的基因治療策略卻少之又少，主要原因在于不能提高基因載體的高效性和特異性。本篇綜述從提高基因載體高效性和特異性兩方面介紹前列腺癌基因治療進展，并簡要概述前列腺癌多模態(tài)成像研究進展。

前列腺腫瘤；基因治療；多模態(tài)成像；磁共振成像

前列腺癌是歐美國家老年男性最常見的惡性腫瘤之一，根據(jù)美國癌癥協(xié)會2013年統(tǒng)計數(shù)據(jù)表明，前列腺癌新發(fā)病例數(shù)居于首位，約占男性所有惡性腫瘤新發(fā)病例數(shù)的28%[1]。雖然我國前列腺癌的發(fā)病率遠低于歐美國家，然而近年來罹患前列腺癌人數(shù)呈明顯上升趨勢，究其原因主要與生活習慣日益西方化以及早期篩查手段的提高等因素有關。

對于早期前列腺癌，前列腺根治術是首選治療方法，當腫瘤轉變成進展期前列腺癌時，內分泌治療可作為主要的治療手段。內分泌治療主要包括手術去勢及抗雄激素治療，然而幾乎所有前列腺癌患者在治療后的一段時間從激素依賴性最終發(fā)展成激素非依賴性，對于激素非依賴性前列腺癌，目前尚無有效的治療方法。雖然傳統(tǒng)治療方法如放療、化療或者激素療法為這類患者提供了緩解的機會，但是其治療后并發(fā)癥嚴重影響患者的生存質量，由于是姑息性治療，患者最終會出現(xiàn)復發(fā)或者轉移。表1列舉了前列腺癌不同時期的治療策略。隨著對前列腺癌發(fā)生發(fā)展分子機制認識的深入，人們已經意識到前列腺癌屬于基因疾病，糾正腫瘤細胞內缺陷的基因可為前列腺癌的治療提供新希望。基因治療對于激素非依賴性前列腺癌患者，將會是一種有潛力的治療方法。

基因治療是指將外源性基因通過一定的方式導入特定的靶細胞內，以糾正基因的缺陷或者發(fā)揮治療作用，從而達到治療疾病的目的。由于基因是有遺傳效應的DNA片段，其導入生物體內必須要借助載體或其他一些技術方法?；蛑委煔v史悠久并且一直在發(fā)展著。1972年，基因治療的概念首次被提出，其目的是治療多種遺傳病[2]。直到1990年才開始進行第一個基因治療臨床試驗，即用腺苷酸脫氨酶(adenosine deaminase，ADA)基因治療一位因ADA基因缺陷導致嚴重免疫缺陷(severe combined immunodeficiency，SCID)的患者，并初步獲得了成功，促使各國掀起了基因治療的研究熱潮[3]。從那以后，基因治療快速發(fā)展，對許多疾病的治療均取得成功，比如帕金森病，視網(wǎng)膜疾病等。目前對腫瘤方面的基因治療研究最為廣泛，雖然對于前列腺癌的基因治療方案有許多種，然而，根據(jù)基因修飾臨床研究信息系統(tǒng)(http://www.gemcris.od.nih.gov/Contents/GC_HOME.asp)，目前只有一百多種用于前列腺癌的基因治療方案進入到臨床試驗階段，然而這些方案絕大多數(shù)處于Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗階段，只有極少的一部分進入Ⅲ期試驗階段。造成基因治療進展緩慢的原因有哪些？事實上，有效的基因治療至少需要滿足三個條件，即適當?shù)妮d體系統(tǒng)以便保障轉入的安全以及高效、高效的抗腫瘤基因以及導入后基因的特異性表達，目前的基因治療很難在特異性及高效性方面滿足要求。如何確保生物體內基因傳導系統(tǒng)的高效性、如何能使目的基因特異性地作用于前列腺癌組織中而不損害正常組織、如何提高基因治療的效率等，這些困難都是需要克服的，只有克服以上困難，前列腺癌的基因治療在未來才能獲得快速穩(wěn)定的進展。在本篇綜述中，筆者從提高特異性和高效性兩方面討論目前前列腺癌的基因治療進展。

表1 前列腺癌分期及相應的治療策略

外源性目的基因通過載體系統(tǒng)的介導，進入腫瘤細胞內發(fā)揮抗腫瘤作用，載體系統(tǒng)包括病毒載體和非病毒載體。目前常用于前列腺癌基因治療的病毒載體包括腺病毒載體、逆轉錄病毒載體、腺相關病毒載體、單純皰疹病毒載體以及慢病毒載體等。病毒性載體由于其轉染效率高，已廣泛應用于基因治療研究；然而，病毒性載體具有潛在致瘤性、免疫原性、細胞毒作用，靶向特異性低、攜帶外源性目的基因片段的大小受限以及病毒滴度不易提高等安全隱患(表2)，促使研究人員致力于開發(fā)大量的非病毒載體。目前的非病毒載體主要包括裸DNA、脂質體、陽離子多聚物載體以及新型納米顆粒載體等。非病毒載體具有安全、制備簡單、外源性目的基因片段大小不受限制等優(yōu)勢，但其靶向特異性和轉染效率均低。

表2 基因治療的病毒載體特性

注：CAR為柯薩奇-腺病毒受體。

提高載體系統(tǒng)的靶向特異性

構建一個高效的前列腺組織特異性的基因載體成為前列腺癌基因治療中最關鍵的問題。外源性基因導入前列腺組織內如果沒有特異性，就會使得在治療腫瘤組織的同時破壞正常前列腺組織。前列腺特異性抗原(prostate specific antigen，PSA)基因是目前廣泛研究的前列腺組織特異性基因。PSA基因編碼絲氨酸，PSA在正常前列腺組織及前列腺癌中均有表達。啟動子是基因的一部分，通常位于轉錄起始點上游，啟動子就像“開關”一樣決定著基因的活動。PSA啟動子含有雄激素應答元件(androgen response element，ARE)，與轉入核內的雄激素受體結合，啟動轉錄過程。Pang等[10]從進展期前列腺癌患者中克隆出PSA啟動子，并與熒光素酶報告基因構建出重組載體，轉染至前列腺癌細胞中，發(fā)現(xiàn)僅在雄激素依賴性前列腺癌LNCaP細胞系有表達，證實了其特異性。Rodriguez等[11]構建出溶瘤腺病毒CN706，它是由PSA啟動子調控腺病毒E1A基因的表達，CN706在PSA高表達的LNCaP細胞中，E1A基因水平明顯增高。另外，研究表明，PSA增強子能夠顯著增加PSA啟動子的活性[12]。

除此之外，rPB啟動子與PSA啟動子一樣，也含有功能性的ARE,能夠在前列腺組織中特異性表達。比如，溶瘤腺病毒CV787的構建就是通過插入鼠的血管舒張素啟動子(rPB)調控E1A基因，同時插入PSA啟動子和增強子以調控E1B基因的表達。與CN706相比，CV787能明顯提高前列腺癌的靶向特異性[13]。然而，經過雄激素去勢治療后，前列腺癌從雄激素依賴型轉化為雄激素非依賴型時，應用前列腺特異性膜抗原(prostate specific membrane antigen，PSMA)和骨鈣素會取得更好的效果。PSMA是存在于前列腺上皮細胞膜上的一種II型固有膜蛋白[14]，在前列腺癌中高度特異性表達，其表達受雄激素的影響，受雄激素負性調控。Wright等[15]發(fā)現(xiàn)睪酮和雙氫睪酮能使PSMA表達明顯降低，而在雄激素去勢治療后，PSMA的表達明顯升高。因此，PSMA是觀察激素非依賴性前列腺癌的較好指標。相關研究應用FCY1和HSV-TK兩種自殺基因在PSMA啟動子的驅動下對前列腺癌進行治療，結果顯示該種方法可有效治療前列腺癌[16]。除了PSMA之外，骨鈣素也可以作為觀察特異性前列腺癌的指標，骨鈣素是一種主要的非膠原骨基質蛋白，由成骨細胞合成，在前列腺癌細胞中表達，而且在非依賴性前列腺癌細胞中高度表達[17]。研究顯示應用骨鈣素啟動子驅動、腺病毒介導的自殺基因治療方法對前列腺癌骨轉移瘤是有效的[18]。另外，前列腺癌抗原3(PCA3)，也稱為DD3，被認為是最具特異性的前列腺癌標記物，研究顯示應用DD3基因啟動子驅動的基因治療能夠很好地解決前列腺癌特異性問題[19]。2012年中國學者應用DD3啟動子驅動前列腺癌特異性抑癌基因PTEN的表達，取得了較好的抗癌效果[20]。另外，凋亡抑制因子(survivin)啟動子以及人端粒酶啟動子(hTERT)也具有腫瘤特異性。應用人端粒酶逆轉錄酶啟動子調控腺病毒攜帶的自殺基因(HSV-TK),可使自殺基因選擇性地在端粒酶陽性的前列腺癌細胞中表達，而在正常前列腺細胞中基本不表達[21]。

目前的基因載體，無論是病毒載體還是非病毒載體，應用前列腺特異性基因驅動表達均能獲得良好的治療效果。Ding等[20]采用靶向前列腺癌的基因-病毒特異性治療(cancer targeting-gene-vitrotherapy specific for prostate cancer，CTGVT-PCa)策略來治療前列腺癌，即構建出含有前列腺DD3啟動子的溶瘤病毒載體，并將抑癌基因PTEN插入其中，組建成重組載體Ad.DD3.D55-PTEN，該策略對前列腺癌具有很強的殺傷能力。 Liu等[22]應用PSMA啟動子或者增強子驅動的細胞特異性干擾質粒pPSMAe/p-shNS-poly(A)，在非病毒載體Tf-PEG-PEI[由聚乙二烯(PEG)、聚乙烯亞胺(PEI)以及轉鐵蛋白(Tf)共同合成]的幫助下，轉入前列腺癌細胞內，結果證實應用細胞特異性啟動子是實現(xiàn)前列腺癌靶向治療的有效策略，另外，該非病毒載體也具有高效基因導入能力。表3列舉了一些相關前列腺特異性基因驅動的基因治療策略。

提高載體系統(tǒng)的高效性

目前，前列腺癌基因治療所需的病毒載體主要是通過腺病毒介導的。然而，腺病毒對靶細胞的轉染效率主要取決于靶細胞表面柯薩奇-腺病毒受體(coxsackie and adenovirus receptor，CAR)，CAR是通過纖維蛋白將腺病毒附著于細胞膜上。研究顯示，在激素非依賴性前列腺癌PC3細胞中，CAR的表達量明顯減低，這就使得腺病毒的轉染效率降低。如何提高激素非依賴性前列腺癌中腺病毒的轉染效率呢？目前常用的方法是構建重組腺病毒。一項研究應用3型腺病毒和5型腺病毒構建出重組腺病毒Ad.5/3-recombinant Ad并轉染至PC3細胞中，結果顯示該重組載體能提高基因轉染效率[26]。除此之外，應用溶瘤腺病毒載體，可以通過病毒的復制溶解腫瘤細胞，并且釋放更多的病毒感染周圍腫瘤細胞，從而提高轉染效率。既往研究應用溶瘤腺病毒作為載體攜帶自殺基因的治療策略，在溶解腫瘤細胞的同時，利用自殺基因發(fā)揮殺傷腫瘤細胞的作用，可進一步提高抑瘤效果[27]。

非病毒載體與病毒載體相比，最大的缺點是轉染效率低。近年來研究發(fā)現(xiàn)，一些材料的應用可提高非病毒載體的轉染效率，包括陽離子脂質體、聚乙烯亞胺(PEI)、聚酰胺-胺樹枝狀聚合物(PAMAM-D)、殼聚糖、磷酸鈣及磁性氧化鐵等，其中陽離子脂質體和納米材料應用最多。Chen等[28]應用5代聚酰胺-胺樹枝狀聚合物(G5-PAMAM-D)攜帶自殺基因(HSV-TK)和連接蛋白(Cx)基因轉染至前列腺癌細胞，研究表明，5代聚酰胺-胺樹枝狀聚合物介導的自殺基因能抑制前列腺癌細胞的增殖，誘導其凋亡。Liu等[22]應用PSMA啟動子或者增強子驅動的干擾質粒pPSMAe/p-shNS- poly(A)，在非病毒載體Tf-PEG-PEI[由聚乙二烯(PEG)、聚乙烯亞胺(PEI)以及轉鐵蛋白(Tf)共同合成]的幫助下，轉染至前列腺癌細胞內，研究證明，Tf-PEG-PEI具有高效的轉染能力。陽離子脂質體作為非病毒載體具有較高的轉染效率。既往研究發(fā)現(xiàn)，陽離子脂質體氨基末端的羥乙基基團對于高轉染效率很重要。因此，Hattori等[29]應用陽離子羥乙基化膽固醇為基礎的納米材料NP-OH作為非病毒DNA載體直接轉染至前列腺癌PC3細胞中，該納米材料具有高效的轉染能力。

多模態(tài)成像監(jiān)測前列腺癌研究進展

分子影像學是應用影像技術在生物體內進行細胞和分子水平上的研究，可為前列腺癌的早期診斷、治療和療效監(jiān)測提供了新的思路和技術路徑。目前常用的分子影像學技術主要包括核素分子成像、MR分子成像、超聲分子成像和光學分子成像。然而，單一的分子成像技術存在各種缺陷，限制了其在前列腺癌基因治療研究中的應用效能。近年來，多模態(tài)成像監(jiān)測成為分子影像學研究熱點，多模態(tài)成像技術是指將多種單一的分子成像技術進行融合，結合各自的技術優(yōu)勢，提高疾病的診斷效率。應用多模態(tài)成像監(jiān)測前列腺癌藥物療效研究已取得一些進展。2011年，Abdalla等[30]針對前列腺癌細胞中過表達的尿激酶型纖溶酶原激活物受體(urokinase-type plasminogen activator receptor，uPAR)，應用MR成像和近紅外光學成像示蹤技術追蹤多功能uPAR靶向納米顆粒，抗前列腺癌藥物諾斯卡品能有效地吸附到該納米顆粒的親聚合物層，將攜帶諾斯卡品的uPAR納米顆粒靶向進入前列腺癌細胞中，可顯著提高抗腫瘤能力，這表明，應用多模態(tài)成像技術(MR成像和光學成像)可追蹤uPAR靶向納米顆粒，實現(xiàn)在圖像定位條件下抗腫瘤藥物的靶向給藥。Zhang等[31]針對前列腺癌細胞過表達的EphB4受體，在多聚微膠束組成的納米顆粒上攜帶放射性核素和熒光染料，實現(xiàn)了在動物前列腺癌移植瘤上進行多模態(tài)成像(核素分子成像和光學成像)及其研究評價。

近年來，眾多學者對前列腺癌的基因治療和相關的多模態(tài)成像監(jiān)測進行了廣泛研究。隨著對前列腺癌分子機制的深入研究，許多基因治療策略應用于前列腺癌的治療中。然而，真正應用于臨床的基因治療策略卻很少，主要原因在于如何提高載體系統(tǒng)的特異性和高效性，以及如何保障目的基因的高效表達，這些問題阻礙了基因治療研究獲得突破性進展，只要合理地解決好這些難題，同時采用多模態(tài)成像技術對研究過程進行監(jiān)測和有效的療效評價，相信在可預期的將來，前列腺癌的基因治療將會獲得突破性進展。

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《中國醫(yī)學影像技術》雜志2014年征訂啟事

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魏超剛(1987-)，男，安徽巢湖人，碩士研究生，主要從事分子影像學研究工作。

沈鈞康，E-mail：13962174116@163.com

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