王 勇，蔣 瑾，鐘 智，張 靜，吳北燕

(四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院·四川省人民醫(yī)院a.城東病區(qū)，b.放射科，c.康復(fù)科，四川 成都 610072)

抗中性粒細(xì)胞胞質(zhì)抗體(ANCA)相關(guān)性血管炎［1］是一種由遺傳、環(huán)境與免疫等諸多因素共同作用導(dǎo)致的系統(tǒng)性疾病。ANCA相關(guān)性血管炎也系腎內(nèi)科危重急癥，主要包括顯微鏡下多血管炎(MPA)、韋格式肉芽腫(WG)、變性肉芽腫血管炎(CSS)和腎臟局限性血管炎(RLV)。ANCA相關(guān)性血管炎臨床表現(xiàn)為多系統(tǒng)損害，最常見累及肺臟、腎臟，且同時(shí)伴有血清中ANCA陽性;其典型腎臟病理改變表現(xiàn)為寡免疫復(fù)合物沉淀的腎小球纖維壞死(或新月體形成);臨床主要表現(xiàn)為肺出血合伴Ⅰ型急進(jìn)性腎小球腎炎(RPGN)，病情兇險(xiǎn)、未經(jīng)及時(shí)治療的重型病例死亡率［2］可高達(dá)96%;其中輕型病例發(fā)生腎臟、肺組織損傷后及時(shí)正確診斷與治療預(yù)后良好、部分病例甚至可以痊愈;反之在短時(shí)間轉(zhuǎn)為重癥。ANCA相關(guān)性血管炎的肺組織［3］損害表現(xiàn)往往是首發(fā)癥狀之一、影像學(xué)表現(xiàn)多種多樣如有滲出灶、增殖灶、甚至融合呈結(jié)節(jié)似腫塊樣改變，與病程發(fā)展有明顯聯(lián)系。ANCA相關(guān)性血管炎僅單純以影像學(xué)表現(xiàn)(X射線胸片、CT等)診斷難度大、特異性表現(xiàn)較少且不典型，誤診與漏診率極高。如提高對本病重視及時(shí)準(zhǔn)確了解臨床病史(實(shí)驗(yàn)室證據(jù))與影像學(xué)表現(xiàn)、重視肺出血-腎炎綜合征病理等，正確診斷并不難。

1 ANCA相關(guān)性血管炎病因與病理改變

本病至今仍然沒有一個(gè)較為明確的病因［2］，文獻(xiàn)綜述本病病因顯得多種多樣［3，4］，梳理中發(fā)現(xiàn)有遺傳因素，環(huán)境因素如病毒、鏈球菌感染、碳?xì)浠衔镂氲?。本病病理改變分肺組織改變與腎臟改變［5］。肺組織損害主要是血中循環(huán)ANBM抗體和肺泡交叉反應(yīng)，直接損害肺毛細(xì)血管、產(chǎn)生肺出血及其它反應(yīng)。鏡下可見毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞裂隙加寬、基底膜彌散破碎發(fā)生紅細(xì)胞、單核細(xì)胞從加寬基底膜裂隙進(jìn)入肺泡腔、間質(zhì)內(nèi)廣泛出血，吞噬含鐵血黃素的巨噬細(xì)胞聚集存在、嚴(yán)重后可以發(fā)生肺泡纖維化形成網(wǎng)狀改變。腎臟病理改變在2010年由多國腎臟病理學(xué)家組成的國際多中心協(xié)作組、根據(jù)腎穿刺標(biāo)本中腎小球受累程度將腎臟受損害范圍分為四型［6］:局灶型(≥50% 正常腎小球)、新月體型(≥50%腎小球出現(xiàn)細(xì)胞新月體)、混合型(＜50%正常腎小球、＜50%腎小球出現(xiàn)細(xì)胞性新月體、＜50%腎小球出現(xiàn)球性硬化);硬化型(≥50%腎小球球性硬化)。而對應(yīng)的病變程度分級為無(0級)、輕度(1級)、中度(2級)、重度(3級)、極重度(4級)。腎臟損害主要是腎臟皮質(zhì)發(fā)生灶性壞死區(qū)與腎小球間膜細(xì)胞增生［7］，其內(nèi)可發(fā)現(xiàn)抗腎小球基底膜抗體沉著。有研究［8］顯示 24例做腎活檢中有 13例(54.2%)發(fā)現(xiàn)新月體腎小球腎炎，免疫熒光可見沿毛細(xì)血管壁有線樣沉著抗體IgG、有腎小球基底膜破壞，此時(shí)病變可以迅速彌漫至整個(gè)腎小球形成透明膜、在幾周至數(shù)月內(nèi)發(fā)生尿毒癥。根據(jù)病變累及范圍，同時(shí)以腎小管、腎間質(zhì)炎癥細(xì)胞浸潤情況、腎間質(zhì)纖維化程度，分為無病變、局灶型病變(25%)、多灶狀性病變(25% ～50%)、大片狀病變(50% ～75%)、彌漫狀病變(＞75%)。腎臟病理中局灶型:局部型患者腎功能損害相對較輕。較其它三種病理分型的ANCA相關(guān)性血管炎中腎臟損害殘余腎功能較多，經(jīng)治療后腎臟預(yù)后相對較好。新月體型:新月體型患者肉眼血尿發(fā)生率明顯好于局灶型、混合型與硬化型;同時(shí)發(fā)病時(shí)腎功能不全發(fā)生率較高，對免疫抑制治療反應(yīng)較好。腎臟內(nèi)血管炎病情較重，同時(shí)就診時(shí)腎功能損害也較重、如及時(shí)治療腎功能恢復(fù)仍有可能。硬化型:硬化型患者起病時(shí)腎功能不全的發(fā)生率最高，同時(shí)進(jìn)展為終末期腎病(ESRD)的比例較其它三型者增高。ANCA相關(guān)性血管炎如腎臟損害已到硬化型改變，腎功能恢復(fù)的可能性大大降低，甚至發(fā)生不能恢復(fù)改變，且死亡率大大增高(死亡多在1年內(nèi))。

2 ANCA相關(guān)性血管炎肺臟表現(xiàn)與影像診斷

影像學(xué)的表現(xiàn)與征象改變和腎臟病理變化是有很明顯聯(lián)系，它反應(yīng)出肺部病變征象表現(xiàn)特點(diǎn)，同時(shí)對認(rèn)識ANCA相關(guān)性血管炎肺臟表現(xiàn)有明顯益處。胸部影像學(xué)的改變與發(fā)病特點(diǎn)和病程有明顯關(guān)系。影像學(xué)改變與其腎臟病理改變相適應(yīng)及以肺組織為主，其次可發(fā)生胸膜、心臟改變?nèi)缧陌e液等。有個(gè)案報(bào)道甚至可發(fā)生腦出血、彌漫性腦梗塞、小腸出血等均尸檢后發(fā)現(xiàn)［9］。發(fā)病早期及腎臟病理損害為局灶型時(shí)，X射線胸片與CT胸部掃描可以正常;病情發(fā)展及腎臟病理為局灶型與新月體型時(shí)，胸部影像可以表現(xiàn)出類似“支氣管炎、肺炎”樣改變，影像征象有兩側(cè)中下肺紋理增多、增粗，其內(nèi)可見點(diǎn)影改變，CT掃描可以滲出樣改變的點(diǎn)斑影;假如腎臟病理發(fā)展到混合型時(shí)，常常在癥狀學(xué)上發(fā)生咯血或痰中帶血改變、胸部影像可以表現(xiàn)除類似“肺炎”樣改變外、還可以形成類似“肺水腫”改變，在肺內(nèi)出現(xiàn)斑片影、斑片影融合形成片影甚至發(fā)生如“蝶翼樣改變肺水腫”等［10］，此時(shí)病死率極高;發(fā)生咯血后如有臨床干預(yù)性治療發(fā)生，此時(shí)胸部影像變化明顯(最易發(fā)生影像學(xué)誤診)，除類似“肺炎”樣改變外、還可有類似為“結(jié)核，空洞性病變?nèi)缃Y(jié)核、真菌，肺內(nèi)占位性病變?nèi)缒[瘤等”，表現(xiàn)為滲出或增殖樣改變?nèi)缢魄蛐尾≡?，病灶?nèi)可以發(fā)生空腔樣改變、球形病灶可以單發(fā)也可以多發(fā)，滲出與增殖病灶合伴纖維化樣改變等［11，12］;在腎臟病理出現(xiàn)硬化型改變時(shí)，臨床干預(yù)性治療發(fā)生后病變出現(xiàn)反復(fù)、病程延長時(shí)，此時(shí)肺部改變往往為兩肺葉間質(zhì)性纖維化改變、往往合伴肺氣腫或肺大泡等［13］;胸膜改變可發(fā)生胸膜腫厚、胸腔積液等;心臟改變多變現(xiàn)為心影增大、超聲檢查發(fā)現(xiàn)少量心包積液等;腎臟影像學(xué)改變不如肺組織明顯，在發(fā)生尿毒癥后CT掃描腎皮質(zhì)可以發(fā)生變薄樣改變。ANCA相關(guān)性血管炎肺部改變對于影像學(xué)的表現(xiàn)有明顯變化。確診除影像學(xué)表現(xiàn)外，還需通常臨床表現(xiàn)(如尿中查到紅細(xì)胞、顆粒管型及蛋白管型，痰中查到含鐵血黃素細(xì)胞)，影像學(xué)表現(xiàn)等可作出初步診斷。若血清抗腎小球基底膜抗體陽性，肺或腎活檢組織免疫熒光檢查發(fā)現(xiàn)在肺泡毛細(xì)血管或腎小球基底膜有IgG和C3沉積即可以確診;提高對ANCA相關(guān)性血管炎病變的認(rèn)識、重視影像學(xué)表現(xiàn)是解決本病正確診斷的關(guān)鍵［14］。

3 ANCA相關(guān)性血管炎的流行病表現(xiàn);

一般ANCA相關(guān)性血管炎病例就診時(shí)往往已錯(cuò)過最佳治療時(shí)期，及為中重病例;ANCA相關(guān)性血管炎病例臨床表現(xiàn)缺乏特異性癥狀，多見全身多系統(tǒng)損害，如發(fā)熱、乏力、消瘦等非特異性癥狀占;首發(fā)癥狀中以發(fā)熱、咳嗽咳痰、咯血或痰中帶血、合伴貧血;由于癥狀不典型，極易漏診與誤診。據(jù)最近一項(xiàng)來自英國的流行病學(xué)研究［15］，歐洲ANCA相關(guān)性血管炎的發(fā)病率約為(10～20)/100萬，多見于中年老年人，發(fā)病年齡在65 ～74 歲，有研究顯示［16］，426 例ANCA相關(guān)性血管炎病例的平均年齡56歲左右、＞65歲病例占41.3%;北京協(xié)和醫(yī)院過去11年住院患者中診斷肺出血病407例、其中肺出血-腎炎綜合征僅在15例(3.6%左右)，而15例中54%因肺出血死亡、46%因腎衰竭死亡［8］。北京大學(xué)腎臟病研究所對7年中500例ANCA陽性小血管炎研究發(fā)現(xiàn)肺組織受累約82%，其中發(fā)現(xiàn)典型肺出血者約56%［8］。由于肺臟與腎臟中小血管極為豐富，這兩個(gè)器官受損害最常見。ANCA相關(guān)性血管炎的最新國內(nèi)外研究［17，18］顯示腎臟與肺臟受累約率約80%左右，20%左右的患者僅有腎臟表現(xiàn)，僅有肺部表現(xiàn)的病例少于10%;且腎臟受累進(jìn)展范圍快，所以及時(shí)腎活檢對治療意義明顯;男性多于女性，男女比約2∶1～9∶1。此病從兒童到老年均可發(fā)病，但30～40歲和60～70歲為其兩個(gè)發(fā)病高峰;30～40歲高峰以男性發(fā)病為主、而60～70歲高峰以女性患者為主且往往多為重癥表現(xiàn)。本病一年四季均可見到，但以春季和初夏為多。在沒有血漿置換和免疫抑制劑治療使用之前本病死亡率甚至超過90%(中位生存期僅4個(gè)月)，近年來采用血漿置換和免疫抑制劑聯(lián)合治療5年生存率已達(dá)到80%［14］。

4 ANCA相關(guān)性血管炎命名演變

ANCA相關(guān)性血管炎是現(xiàn)在的命名，過去傳統(tǒng)經(jīng)典命名是肺出血-腎炎綜合癥。主要是指抗腎小球基底膜病(Goodpasture's disease，GBM)，系自身免疫性疾病;肺出血-腎炎綜合征首診在1919年由Goodpasture首先在尸體解剖中發(fā)現(xiàn)致死性肺出血與腎小球腎炎同時(shí)并存［19］。1930年有零散臨床病例報(bào)道及包括咯血、腎小球腎炎、貧血等而稱綜合癥。1958年Stanton和Tange為該病命名為Goodpasture綜合癥。國內(nèi)1965年陶仲為等首例報(bào)道。1967年Lerner等發(fā)現(xiàn)抗-GBM抗體在其中的致病作用，故后來多數(shù)學(xué)者主張將Goodpasture綜合癥命名嚴(yán)格限制在同時(shí)具備以下3個(gè)條件:①肺出血、②腎小球腎炎、③循環(huán)中抗-GBM抗體陽性。近年來Goodpasture綜合癥有逐漸被抗-GBM抗體陽性疾病一詞替代，其中包括Goodpasture綜合癥和Goodpasture病及有腎小球腎炎和循環(huán)中有抗-GBM抗體陽性而沒有肺出血等?，F(xiàn)在研究［20］顯示肺出血-腎炎綜合癥更多的患者為ANCA相關(guān)小血管炎所致，上述占肺出血-腎炎綜合征80%以上，余下20%含ANCA相關(guān)小血管炎、抗GBM病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、系統(tǒng)性硬化、Wegener肉芽腫、過敏性紫癜、多發(fā)性結(jié)節(jié)抗磷脂綜合征、血栓性微血管病、冷球蛋白血癥、流行性出血熱、膽固醇結(jié)晶栓塞、藥物性血管炎等均屬于肺出血-腎炎綜合征這一類自身免疫性疾病。而免疫學(xué)對肺出血-腎炎綜合征改變分為兩類［21］，一種是Goodpasture綜合癥;另一種則是合伴其它疾病如Wegener肉芽腫、系統(tǒng)性紅斑狼瘡等，僅少數(shù)有腎小球腎炎、表現(xiàn)為肺出血-腎炎綜合征。經(jīng)過多年研究對于該疾病的認(rèn)識有了深入了解，過去命名中可能強(qiáng)調(diào)的肺出血表現(xiàn)，而現(xiàn)在多側(cè)重于免疫學(xué)中抗體表現(xiàn)，這與治療有明顯關(guān)系。同時(shí)對ANCA相關(guān)性血管炎的認(rèn)識有顯著深入，此病變及是一種由遺傳、環(huán)境與免疫等諸多因素共同作用導(dǎo)致的系統(tǒng)性疾病。

5 ANCA相關(guān)性血管炎診斷難點(diǎn)與臨床表現(xiàn)

本病目前所面臨最大難題是嚴(yán)重誤診與漏診帶來的［22］高病死率現(xiàn)狀，首診正確率極低。及時(shí)正確診斷與治療預(yù)后往往較好，反之后果嚴(yán)重。本病分重癥與輕癥，重癥發(fā)展迅速且病情兇險(xiǎn)病死率高，輕癥有報(bào)道3%～36%病例僅表現(xiàn)肺和(或)腎損傷、預(yù)后良好、部分患者甚至可以自愈［13］;臨床診斷參照1994年美國Chapel Hill會(huì)議制定的血管炎分類標(biāo)準(zhǔn);患者要符合如下條件:①ANCA陽性，同時(shí)有ANCA相關(guān)性血管炎累及多器官表現(xiàn)(如急性腎小球腎炎、肺出血，或五官與皮膚受損)，有或無病理活檢支持;②ANCA陰性，但有ANCA相關(guān)性血管炎所致多器官受累，同時(shí)有腎活檢與其它部位活檢的典型ANCA相關(guān)性血管炎表現(xiàn);③排除自身免疫性疾病(如系統(tǒng)性紅斑性狼瘡、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎)，過敏性紫癜、腫瘤、冷球蛋白血癥等疾病所致的繼發(fā)性血管炎;假如肺部病變癥狀為首發(fā)癥狀、其后出現(xiàn)腎臟正確診斷率高，反之誤診率高。肺部表現(xiàn):發(fā)病前部分病例有呼吸道感染癥狀，以后絕大多數(shù)病例可以發(fā)生咯血，咯血期間體檢可有肺部干、濕性啰音，嚴(yán)重咯血發(fā)生后可出現(xiàn)肺彌散功能減退，低氧血癥。除咯血外常有發(fā)熱、胸痛、咳嗽、氣短、全身不適等表現(xiàn)，嚴(yán)重者甚至可出現(xiàn)呼吸衰竭。貧血常見，往往發(fā)生在腎炎后。腎臟表現(xiàn):尿檢中一般均會(huì)出現(xiàn)蛋白尿、紅細(xì)胞及管型，嚴(yán)重時(shí)有肉眼血尿。腎功能減退程度進(jìn)展速度不一，嚴(yán)重病例可在1～2日內(nèi)發(fā)生急性腎功能衰竭，大多數(shù)在數(shù)周至數(shù)月內(nèi)發(fā)展至尿毒癥。確診本病最理想方法是腎穿活檢、腎組織標(biāo)本常規(guī)光鏡檢查、免疫熒光與電鏡［5］。電鏡中除見腎皮質(zhì)組織病理損害如新月體外、還要發(fā)現(xiàn)相關(guān)抗體如ANCA抗體、GBM抗體等。

綜上所述ANCA相關(guān)性血管炎系內(nèi)科危重急癥，影像學(xué)診斷雖然有困難、但如重視對本病了解、認(rèn)真分析影像學(xué)如胸片、CT征象變化、特別是注意對多次影像學(xué)資料對比、觀察影像征象變化規(guī)律等，正確診斷不難［11］。

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