劉 洋,田 欣,吳 榮

0 引言

乳腺癌是女性最常見(jiàn)的腫瘤，估計(jì)全球每年新增乳腺癌患者110萬(wàn)，每年約有51萬(wàn)名女性死于乳腺癌[1]，6%～10%的新診斷乳腺癌患者即為局部晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌。轉(zhuǎn)移性乳腺癌的中位生存期為2～3年[2]，僅有2%的患者在診斷為乳腺癌后可以生存20年[3]。目前，結(jié)合手術(shù)、化療、放療、內(nèi)分泌及分子靶向治療等手段，其生存率已經(jīng)大大提高，但仍有一部分患者出現(xiàn)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移而進(jìn)一步接受解救治療，解救治療的目的是為了延長(zhǎng)疾病無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間。全身性解救治療手段包括化療、內(nèi)分泌治療，分子靶向治療等，對(duì)于ER/PR陽(yáng)性、不伴有癥狀的內(nèi)臟轉(zhuǎn)移、骨或軟組織或淋巴結(jié)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移乳腺癌患者，內(nèi)分泌治療多為一線選擇。卵巢去勢(shì)是絕經(jīng)前乳腺癌內(nèi)分泌治療的必要手段，可以分為卵巢切除、卵巢放療及促黃體生成物類(lèi)似物L(fēng)HRH-a。促黃體生成素類(lèi)似物激動(dòng)劑可以間接通過(guò)抑制下丘腦-垂體-卵巢軸抑制卵巢產(chǎn)生雌激素，并可以抑制促性腺激素的分泌，對(duì)于卵巢功能的抑制是可逆性的，其作用等同于卵巢切除及放療去勢(shì)。戈舍瑞林是目前最常用的LHRH-a類(lèi)藥物，聯(lián)合他莫昔芬的內(nèi)分泌治療是目前適用于絕經(jīng)前及圍絕經(jīng)期復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的合理方案，研究顯示，戈舍瑞林對(duì)于進(jìn)展期乳腺癌有效且耐受性也較好[4]。芳香化酶抑制劑主要通過(guò)抑制睪酮向雌激素的轉(zhuǎn)化而降低90%的雌激素，目前適用于絕經(jīng)后的患者。國(guó)內(nèi)外已經(jīng)開(kāi)始對(duì)于LHRH-a聯(lián)合芳香化酶抑制劑治療絕經(jīng)前的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性乳腺癌的探索，澳大利亞的一項(xiàng)前瞻性研究ABCSG-12顯示，戈舍瑞林聯(lián)合阿那曲唑治療受體陽(yáng)性的絕經(jīng)前患者的無(wú)病生存時(shí)間與戈舍瑞林聯(lián)合他莫昔芬無(wú)明顯差異[5]，姚舒洋等[6]的研究顯示，戈舍瑞林聯(lián)合來(lái)曲唑有可能防止激素治療敏感的絕經(jīng)前轉(zhuǎn)移性乳腺癌的病情進(jìn)展，可以使既往多次化療失敗的患者得到臨床獲益。吳新紅等[7]報(bào)道，卵巢切除聯(lián)合依西美坦治療絕經(jīng)前激素受體陽(yáng)性的晚期難治性乳腺癌，總有效率(CR+PR)為64.7%，臨床獲益為82.35%，中位生存期達(dá)31個(gè)月。目前，國(guó)際上戈舍瑞林聯(lián)合甾體類(lèi)芳香化酶抑制劑依西美坦治療晚期乳腺癌的資料比較有限，我科對(duì)諾雷德聯(lián)合阿諾新治療絕經(jīng)前及圍絕經(jīng)期復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的療效進(jìn)行研究分析，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 資料和方法

1.1 患者資料 收集2008年1月-2012年12月我科應(yīng)用諾雷德聯(lián)合阿諾新治療的患者20例，年齡33～49歲，中位年齡40歲。通過(guò)測(cè)定LH、FSH、雌二醇水平確定患者均為絕經(jīng)前及圍絕經(jīng)期患者(圍絕經(jīng)期定義:年齡在18～45歲之間,或在45～60歲且末次月經(jīng)在入選前1年內(nèi)，或血清FSH水平< 30 IU/mL)，患者乳腺癌原發(fā)灶或轉(zhuǎn)移灶病理經(jīng)免疫組化檢測(cè)ER(雌激素受體)和/或PR(孕激素受體)陽(yáng)性；具有至少1個(gè)可測(cè)量的病灶(常規(guī)檢測(cè)條件下腫瘤最大徑≥20 mm，或螺旋CT檢測(cè)時(shí)腫瘤最大徑≥10 mm)；或可評(píng)估病灶，且可測(cè)量、可評(píng)估病灶未經(jīng)過(guò)放療；預(yù)計(jì)生存時(shí)間>3個(gè)月，體力評(píng)分ECOG為0～2分，6例患者僅有骨轉(zhuǎn)移無(wú)其他可測(cè)量病灶，其他14例有可測(cè)量病灶，其中8例為僅有皮膚軟組織或淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，6例僅有無(wú)癥狀內(nèi)臟轉(zhuǎn)移。17例患者既往均采用過(guò)他莫昔芬口服輔助內(nèi)分泌治療，其中10例同時(shí)聯(lián)合諾雷德。3例患者既往采用阿那曲唑聯(lián)合諾雷德治療輔助內(nèi)分泌治療。12例患者為一線內(nèi)分泌解救治療，8例患者為二線內(nèi)分泌解救治療(其中5例一線使用諾雷德聯(lián)合來(lái)曲唑解救治療，3例一線使用諾雷德聯(lián)合阿那曲唑解救治療)。

1.2 給藥方式 諾雷德(阿斯利康公司)3.6 mg皮下注射，每28 d 1次，阿諾新為(輝瑞公司)25 mg，1次/d口服，疾病緩解或穩(wěn)定的患者給藥至疾病進(jìn)展或不良反應(yīng)不能耐受。

1.3 療效評(píng)價(jià)和毒性評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 研究終點(diǎn)為臨床緩解(CB)、客觀緩解率(ORR)、無(wú)進(jìn)展生存期(PFS)、總生存(OS)和毒性反應(yīng)。根據(jù)RECIST實(shí)體瘤客觀評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，可測(cè)量病灶分為完全緩解CR，部分緩解PR，穩(wěn)定SD，進(jìn)展PD；骨轉(zhuǎn)移病灶為不可測(cè)量病灶，分為CR，SD，PD。如果同時(shí)存在骨轉(zhuǎn)移和其他部位轉(zhuǎn)移，骨轉(zhuǎn)移病灶定義為非靶病灶。無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間(PFS)定義為用藥開(kāi)始至疾病進(jìn)展或任意原因?qū)е滤劳龅臅r(shí)間。臨床獲益(CB)為達(dá)到CR、PR和SD ≥24周的患者的百分比。腫瘤客觀緩解率(ORR)為接受治療的患者中達(dá)到PR或CR的百分比。臨床不良事件強(qiáng)度分級(jí)根據(jù)美國(guó)國(guó)立癌癥研究所擴(kuò)大通用毒性標(biāo)準(zhǔn)。

1.4 統(tǒng)計(jì)方法 采用SPSS 16.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)數(shù)資料比較采用Fisher 檢驗(yàn)，kaplan-Meier生存曲線進(jìn)行生存分析,P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 療效分析 20例患者中,隨訪中位時(shí)間為40個(gè)月(6～72個(gè)月),1例患者達(dá)到CR,5例患者達(dá)到PR,9例患者達(dá)到SD,其中6例SD≥6個(gè)月,5例患者達(dá)到PD。中位PFS為12.3個(gè)月(3～62個(gè)月)，中位OS為40個(gè)月(3～72個(gè)月)?？陀^緩解率ORR為30%,臨床獲益CB為60%。到隨訪結(jié)束時(shí)6例患者因乳腺癌死亡。

療效：ER和PgR均為陽(yáng)性的患者ORR為25%，CB率為58.3%，1例CR，2例PR，5例SD≥6個(gè)月；ER(+)PgR(-)的ORR為40%，CB率為60%，2例PR，1例SD≥6個(gè)月；ER(-)PgR(+)的患者ORR率為33.3%，CB率為66.7%，1例PR，1例SD≥6個(gè)月。各組間臨床緩解無(wú)顯著差異。

6例骨轉(zhuǎn)移的患者的ORR率為16.7%，CB率為66.7%；胸壁局部復(fù)發(fā)ORR率為33.3%，CB率100%，1例達(dá)到PR，1例SD達(dá)到6個(gè)月以上；5例淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的ORR率為60%，CB率為80%；骨和軟組織轉(zhuǎn)移的患者CB率64.2%，中位PFS為15.2個(gè)月(3～62個(gè)月)，中位OS為38個(gè)月(3～72個(gè)月)。內(nèi)臟轉(zhuǎn)移的患者ORR率為16.7%,1例患者SD達(dá)到6個(gè)月以上，CB率為33.3%，中位PFS為9.6個(gè)月(3～30個(gè)月)，中位OS為25個(gè)月(3～40個(gè)月)。無(wú)內(nèi)臟轉(zhuǎn)移患者的CB率高于內(nèi)臟轉(zhuǎn)移的患者，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.006 5)。二組的PFS比較，無(wú)內(nèi)臟轉(zhuǎn)移患者高于內(nèi)臟轉(zhuǎn)移的患者，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.025)。諾雷德聯(lián)合阿諾新作為一線解救治療的CR 1例，PR 3例，6例患者SD≥6個(gè)月，ORR為33.3%，CB率為83.3%，中位PFS為16個(gè)月(3～62個(gè)月)，中位OS為41個(gè)月(10～72個(gè)月),作為二線解救治療的2例PR，無(wú)患者SD≥6個(gè)月，ORR為25%，CB率為25%，中位PFS 為10個(gè)月(3～30個(gè)月)，中位OS為20個(gè)月(3～60個(gè)月)。一線解救治療的CB率高于二線解救治療，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.004 8)。兩組的PFS比較，一線解救治療高于二線解救治療，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.012)。見(jiàn)圖1、表1。

圖1 PFS及OS生存曲線分析

表1各組間臨床緩解率分析(例，%)

合計(jì)CRPRSDCBPDER(+)PgR(+)121(8.3)2(16.7)6(50.0)7(58.3)3(25.0)ER(+)PgR(-)502(40.0)2(40.0)3(60.0)1(20.0)ER(-)PgR(+)301(33.3)1(33.3)1(66.7)1(33.3)非內(nèi)臟轉(zhuǎn)移141(7.1)5(35.7)8(57.1)9(64.2)3(21.4)骨轉(zhuǎn)移601(16.6)3(50.0)4(66.7)2(33.3)胸壁局部復(fù)發(fā)301(33.3)2(66.6)3(100.0)0淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移51(20.0)2(40.0)1(20.0)4(80.0)1(20.0)內(nèi)臟轉(zhuǎn)移601(16.7)2(33.3)2(33.3)3(50.0)一線解救治療121(8.3)3(25.0)7(58.3)10(83.3)1(8.3)二線解救治療802(25.0)1(12.5)2(25.0)5(62.5)

2.2 不良反應(yīng) 在諾雷德聯(lián)合阿諾新的內(nèi)分泌治療中，7例患者出現(xiàn)不良反應(yīng)，表現(xiàn)為潮熱、面部潮紅、惡心、乏力、水腫、關(guān)節(jié)痛，發(fā)生率為35%,不良反應(yīng)均為Ⅰ度或Ⅱ度，無(wú)患者因不良反應(yīng)停止治療，見(jiàn)表2。

表2 不良反應(yīng)發(fā)生率分析(例，%)

3 討論

LHRH-a聯(lián)合他莫昔芬是目前治療絕經(jīng)前轉(zhuǎn)移性乳腺癌的標(biāo)準(zhǔn)治療方案[8-9],芳香化酶抑制劑目前已被證實(shí)在ER陽(yáng)性絕經(jīng)后的患者中的療效優(yōu)于他莫昔芬[10-11]。LHRH-a聯(lián)合芳香化酶抑制劑可用于治療LHRH-a 聯(lián)合他莫昔芬治療失敗的絕經(jīng)ER前乳腺癌患者。一項(xiàng)獨(dú)立研究中，LHRH-a聯(lián)合AI治療32例絕經(jīng)前轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者，1例患者CR，11例PR，患者臨床獲益率為71.9%，PFS 為8.3個(gè)月(2.1～63個(gè)月)。依西美坦是第3代口服不可逆甾體類(lèi)芳香化酶抑制劑,其結(jié)構(gòu)類(lèi)似于底物雄烯二酮,在體內(nèi)不可逆與芳香化酶結(jié)合,抑制雌激素的產(chǎn)生,其特點(diǎn)是對(duì)芳香化酶的滅活作用無(wú)反復(fù)，底物選擇性較高，對(duì)腎上腺內(nèi)皮質(zhì)類(lèi)固醇和醛固酮的生物合成無(wú)明顯影響[12-14]。有研究表明，依西美坦與其他內(nèi)分泌治療藥物之間無(wú)明顯交叉耐藥作用[15-16]。依西美坦25 mg/d,對(duì)內(nèi)臟、軟組織及骨轉(zhuǎn)移的客觀有效率為2.3%～33%、25%～50%、6.3%～17.3%，臨床獲益為18.0%～45%、50%～67%、24.1%～48.1%[17]。在2014年的ASCO會(huì)議上,Olivia教授報(bào)道了TEXT和SOFT的實(shí)驗(yàn)結(jié)果:與他莫西芬+卵巢功能抑制相比，依西美坦+卵巢功能抑制輔助化療可以明顯降低絕經(jīng)前期激素受體陽(yáng)性的早期乳腺癌患者的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。這些研究證實(shí)，依西美坦是卵巢功能抑制組成的一種有效替代，在卵巢功能抑制時(shí)給藥，依西美坦相比于他莫西芬療效更好[18]。

本研究的20例病例接受諾雷德聯(lián)合阿諾新進(jìn)行激素受體陽(yáng)性復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性乳腺癌的一線及二線的內(nèi)分泌的解救治療,中位PFS為12.3個(gè)月，中位OS為40個(gè)月?？陀^緩解率ORR為30%,臨床獲益CB為60%。其中無(wú)論對(duì)于一線或二線的內(nèi)分泌治療的患者，耐藥后病情進(jìn)展繼續(xù)應(yīng)用戈舍瑞林仍可以達(dá)到臨床獲益，戈舍瑞林聯(lián)合依西美坦作為一線內(nèi)分泌的解救治療的中位PFS高于作為二線內(nèi)分泌解救治療，二者差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示一線內(nèi)分泌解救治療的患者可以更多地得到臨床獲益，同時(shí)也提示在復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的乳腺癌患者中，應(yīng)用戈舍瑞林聯(lián)合非甾體AI類(lèi)藥物進(jìn)展后仍可以從戈舍瑞林聯(lián)合甾體AI類(lèi)藥物的治療中的得到臨床獲益，吳三綱等報(bào)道了戈舍瑞林聯(lián)合內(nèi)分泌藥物治療絕經(jīng)前晚期乳腺癌，同樣提示疾病進(jìn)展后，通過(guò)戈舍瑞林持續(xù)性抑制卵巢功能仍能使患者獲益，得出與本文相一致的結(jié)論[19]。在轉(zhuǎn)移部位可觀察到療效差異,非內(nèi)臟轉(zhuǎn)移的患者的中位PFS高于內(nèi)臟轉(zhuǎn)移患者的PFS，二者差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示非內(nèi)臟轉(zhuǎn)移的患者可以在戈舍瑞林聯(lián)合依西美坦的治療中得到更好的臨床獲益，胸壁的局部復(fù)發(fā)的臨床獲益最高達(dá)到100%。在ER及PR激素受體組間未觀察到療效差異。

戈舍瑞林聯(lián)合依西美坦治療的安全性較好，患者可以很好地耐受，我們觀察到7例患者有1～2級(jí)的不良反應(yīng)的發(fā)生，發(fā)生率為35%，主要表現(xiàn)為面部潮紅、乏力、惡心、水腫、關(guān)節(jié)痛、潮熱，沒(méi)有患者因不能耐受不良反應(yīng)而終止治療。

綜合以上分析，戈舍瑞林聯(lián)合依西美坦可以使激素受體陽(yáng)性的絕經(jīng)前及圍絕經(jīng)期復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移乳腺癌患者達(dá)到完全緩解和部分緩解，病情穩(wěn)定，且耐受性良好，一定程度上延長(zhǎng)了患者的生存期，使患者的生存質(zhì)量得到提高。

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