程 敏，安洪亮，孫厚婷，時(shí)友忠

0 引言

長(zhǎng)QT間期綜合征(Long QT syndrome,LQTS)是一種心室復(fù)極時(shí)程延長(zhǎng)、不均一性增大即心室復(fù)極離散度增加的疾病。在臨床工作中比LQTS更常見(jiàn)，且具有潛在的致命性，是QT延長(zhǎng)和尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動(dòng)過(guò)速(Torsade de pointes,TdP)[1]。

2010年，中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病分會(huì)心律失常組提出了《獲得性長(zhǎng)QT間期綜合征的防治建議》；2013年GLP提出《藥物QT間期延長(zhǎng)潛在作用研究非臨床研究技術(shù)指導(dǎo)原則》(起草稿)。筆者就近年來(lái)對(duì)LQTS的臨床特征、機(jī)制及影響因素、藥物相關(guān)性LQTS以及臨床對(duì)其防治的國(guó)內(nèi)外研究進(jìn)展作一綜述。

1 長(zhǎng)QT間期綜合征的臨床表現(xiàn)

LQTS在心電圖上表現(xiàn)為QT間期延長(zhǎng)、T波和/或U波異常，早搏后的代償間歇及心率減慢時(shí)易于發(fā)生TdP，可蛻變?yōu)樾氖翌潉?dòng)，導(dǎo)致反復(fù)的暈厥、癲疒間樣發(fā)作和猝死。AHA/ACC 2010年發(fā)表院內(nèi)獲得性LQTS防治建議中推薦:QTc(矯正QT間期)正常值男性為470 ms，女性為480 ms；不論女性或男性，QTc>500 ms屬明顯的異常；傳統(tǒng)標(biāo)準(zhǔn)為QTc>440 ms，但實(shí)際10%～20%的人超出這個(gè)范圍；故建議暫采用AHA/ACC推薦的QTc異常延長(zhǎng)的標(biāo)準(zhǔn)[2]。

藥物引起LQTS臨床較常見(jiàn)，多數(shù)發(fā)生在用藥初期且呈劑量依賴性或靜脈給藥高血藥濃度時(shí)(如Ⅲ類抗心律失常藥：索他洛爾、胺碘酮、多非利特、伊布利特；大環(huán)內(nèi)酯類抗菌藥物：紅霉素、克拉霉素、阿奇霉素)[3]；少數(shù)在低劑量就可引起QT間期延長(zhǎng)甚至TdP(如Ia類抗心律失常藥物奎尼丁，血漿濃度低于治療量就可能發(fā)生低鉀血癥、心動(dòng)過(guò)緩，測(cè)量QT間期常不能預(yù)測(cè)TdP的發(fā)生)，即使無(wú)危險(xiǎn)因素的健康人群，也存在類似危險(xiǎn)[4]。

2 藥物相關(guān)性LQTS的機(jī)制

藥物誘發(fā)TdP的發(fā)病機(jī)制主要是藥物阻滯HerG基因編碼的K+通道，引起外向鉀電流的減少，導(dǎo)致心肌復(fù)極延長(zhǎng)；還有其他較為復(fù)雜的機(jī)制：例如胺碘酮阻斷Ca2+、Na+通道，從而抑制了早期后除極的產(chǎn)生。這些機(jī)制尚不完全清楚，任何可引起心肌復(fù)極延長(zhǎng)和離散度增加的因素均可導(dǎo)致QT間期的延長(zhǎng)和TdP的發(fā)生[5-7]。

可引起QT間期延長(zhǎng)的藥物相互作用主要包括兩類：①藥效協(xié)同：兩種或多種藥物均可引起TdP，不同藥物由于疊加作用而引起藥效學(xué)相互作用，從而進(jìn)一步延遲心肌細(xì)胞的復(fù)極過(guò)程。最常見(jiàn)于長(zhǎng)期使用抗心律失常藥、抗精神病藥或抗抑郁藥患者，因某種疾病短期需加用其他藥物(例如精神病患者加用氟哌啶醇和/或因細(xì)菌感染加用紅霉素等)，此時(shí)，心律失常發(fā)生的可能性會(huì)增加；②藥代干擾：某些藥物干擾了可直接導(dǎo)致QT間期延長(zhǎng)藥物的肝臟代謝，增加其血漿藥物濃度，進(jìn)而增強(qiáng)藥效學(xué)相互作用。藥物代謝主要途徑之一是通過(guò)肝臟細(xì)胞色素氧化酶系統(tǒng)細(xì)胞色素P450進(jìn)行藥物代謝，其中CYP3A4、CYP2D6、CYP2C19及CYP1A2為可能相關(guān)的肝臟藥物代謝關(guān)鍵酶。延長(zhǎng)QT間期的藥物如與抑制肝臟CYP同工酶的藥物(如抗真菌藥、某些抗心律失常藥、5-羥色胺再攝取抑制劑、抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥、大環(huán)內(nèi)酯類和喹諾酮類抗菌藥物、非二氫吡啶類鈣拮抗劑等)合用，由于后者可影響前者的代謝，使其血藥濃度升高，因此，可能增加QT間期延長(zhǎng)和TdP的發(fā)生率[8]。

3 LQTS以及TdP發(fā)生的影響因素

易發(fā)生LQTS以及TdP的主要影響因素：①性別，女性比男性更易發(fā)生。②年齡，年齡>65歲的更易發(fā)生。③心電或心組織學(xué)異常，包括快速或緩慢型心律失常、高血壓、冠心病、心力衰竭、肥厚或擴(kuò)張型心肌病、二尖瓣脫垂等均可致復(fù)極異常。④代謝性異常及全身系統(tǒng)疾?。喊娊赓|(zhì)紊亂(低血鉀、鎂、鈣)、糖尿病和糖耐量異常、結(jié)締組織病、腎功能衰竭、酒精中毒、神經(jīng)性厭食、蛋白飲食、嗜鉻細(xì)胞瘤和HIV等。⑤神經(jīng)系統(tǒng)疾病，包括腦血管意外、腦炎、外傷性腦損傷、蛛網(wǎng)膜下腔出血等。⑥潛在的基因異常者也會(huì)對(duì)可引起QT間期延長(zhǎng)的藥物遺傳易感。目前發(fā)現(xiàn)與QT間期延長(zhǎng)相關(guān)的有HERG基因、KCNQ1基因、KCNJ2、KCNE1基因D85N、T8A突變、SCN5A基因L1825P突變、CACNA1C等[9-12]。⑦藥物的聯(lián)合使用，包括抗心律失常藥、抗真菌藥、抗組胺藥、抗菌藥物、胃腸動(dòng)力藥、抗精神病藥、有機(jī)磷類殺蟲劑、三環(huán)類抗抑郁藥、利尿劑、HIV蛋白酶抑制劑、揮發(fā)性的麻醉劑(七氟醚、異氟烷)、化療藥(蒽環(huán)類抗生素、安吖啶)等。⑧其他因素：急性體重下降、慢性砷中毒、食物(葡萄柚汁、綠茶)、戒酒綜合征、頸淋巴結(jié)清掃術(shù)等。

4 可引起長(zhǎng)QT間期綜合征的藥物

可引起QT間期延長(zhǎng)和可能誘發(fā)TdP的藥物[13-14]見(jiàn)表1。

表1 可引起QT間期延長(zhǎng)和可能誘發(fā)TdP的藥物

聯(lián)合應(yīng)用致QT間期延長(zhǎng)的藥物將使TdP發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加。Tay等[15]比較了法莫替丁/苯海拉明、法莫替丁/昂丹司瓊、氧氟沙星/昂丹司瓊、環(huán)丙沙星/昂丹司瓊、苯海拉明/昂丹司瓊、左氧沙星/環(huán)丙沙星、阿奇霉素/環(huán)丙沙星、氟哌利多/苯海拉明、阿奇霉素/左氧沙星、阿奇霉素/昂丹司瓊聯(lián)合應(yīng)用時(shí)TdP的發(fā)生率，分別為10.3%、5.2%、4.9%、3.9%、3.4%、3.0%、2.7%、2.3%、2.0%、2.0%。

Zeuli等[16]研究了血液科患者使用氟喹諾酮聯(lián)合唑類藥物對(duì)QT間期的影響，發(fā)現(xiàn)低血鉀和射血分?jǐn)?shù)低于55%是QT間期有顯著變化的危險(xiǎn)因素，而女性比男性更有易感性。研究中有潛在延長(zhǎng)QT和/或引起扭轉(zhuǎn)性室速的高危人群大多數(shù)是聯(lián)合使用抗抑郁藥、抗精神病藥和止吐藥。聯(lián)合使用左氧氟沙星、氟康唑與QT間期增加有統(tǒng)計(jì)學(xué)相關(guān)性，平均增加9.5 ms，95%CI為2.2～16.9 ms；而左氧氟沙星/伏立康唑、左氧氟沙星氟康唑?qū)T間期延長(zhǎng)也有一定影響。采用單因素風(fēng)險(xiǎn)分析發(fā)現(xiàn)，藥物劑量與QT間期臨床上的顯著改變有統(tǒng)計(jì)學(xué)相關(guān)性。

Armahizer等[17]考察了ICU科室藥物相互作用對(duì)QT間期延長(zhǎng)的影響，187名患者(占總患者數(shù)的37%)有QT間期延長(zhǎng)；其中43%的患者共發(fā)生133例次時(shí)間相關(guān)的藥效學(xué)與藥動(dòng)學(xué)相互作用；47%的患者共發(fā)生179例次時(shí)間相關(guān)的藥效學(xué)與藥動(dòng)學(xué)相互作用。最常見(jiàn)的相關(guān)藥物是昂丹司瓊、胺碘酮、甲硝唑和氟哌啶醇。其研究表明，藥物相互作用可能是ICU中QT延長(zhǎng)的顯著原因。

Beitland等[18]對(duì)截至2013年5月15日前文獻(xiàn)報(bào)道的ICU科室使用藥物致LQTS和致命性心律失常的文獻(xiàn)進(jìn)行了分析，結(jié)果表明：QT間期延長(zhǎng)是相當(dāng)普遍的，對(duì)ICU患者以及其他患者可能產(chǎn)生不利影響；臨床醫(yī)生應(yīng)確定患者的危險(xiǎn)和避免特定藥物，尤其對(duì)于低鉀血癥和低鎂血癥患者，治療中連續(xù)心電圖監(jiān)測(cè)十分必要。在對(duì)ICU患者連續(xù)的前瞻性QT監(jiān)測(cè)研究中發(fā)現(xiàn)，24%的患者有QT間期延長(zhǎng)(定義為QT間期>500 ms，時(shí)間≥15 min)。昂丹司瓊、甲硝唑、氟哌啶醇、紅霉素和胺碘酮這5種藥物對(duì)于有慢性病或急性危險(xiǎn)性因素的患者更易誘發(fā)TdP心律失常。

5 臨床對(duì)LQTS及TdP的防治

TdP在多數(shù)情況下發(fā)作時(shí)間很短，且可自行終止。但如果發(fā)作時(shí)間太長(zhǎng)就會(huì)引起血流動(dòng)力學(xué)改變，這時(shí)就需要立即轉(zhuǎn)復(fù)。臨床治療上：①避免高血藥濃度，控制給藥的劑量與速度，對(duì)于懷疑藥物性長(zhǎng)QT者，停用相關(guān)藥物或使用替代藥品，及時(shí)糾正低鉀、低鎂、心動(dòng)過(guò)緩、心衰、心肌缺血、肝腎疾患等危險(xiǎn)因素。靜脈注射硫酸鎂——首劑量給予2 g鎂劑在2～3 min內(nèi)靜脈推注完，隨后以2～4 mg/min的速度持續(xù)補(bǔ)充鎂劑；低血鉀患者補(bǔ)鉀，保持血鉀濃度為4.5～5.0 mmol/L，并維持血容量和電解質(zhì)的平衡。②治療前后必須監(jiān)測(cè)QT/QTc、ECG。持續(xù)靜脈滴注異丙腎上腺素以維持心率≥90 次/min或以90～110次/min的頻率安裝臨時(shí)起搏對(duì)于預(yù)防TdP復(fù)發(fā)也非常有效。③對(duì)于冠心病、心肌肥厚、心衰等器質(zhì)性心臟病的患者，應(yīng)按指南接受正規(guī)治療，改善心肌缺血與重構(gòu)。除非有禁忌證，所有患者應(yīng)常規(guī)使用ACEI、ARB類藥物治療；使用β受體阻滯劑也可以改善心臟結(jié)構(gòu)，促進(jìn)電重構(gòu)，降低心臟復(fù)極的離散度，提高室顫閾值和血清鉀水平，防止交感神經(jīng)過(guò)度興奮。④對(duì)于長(zhǎng)時(shí)間心動(dòng)過(guò)速引起的QT延長(zhǎng)，首要的是去除病因，不論是室上性心動(dòng)過(guò)速或室速，首選射頻導(dǎo)管消融術(shù)[19-20]。

6 結(jié)語(yǔ)

加強(qiáng)藥物臨床前實(shí)驗(yàn)研究、完善心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)研究是降低藥品上市后心血管事件風(fēng)險(xiǎn)的前提保障。對(duì)于已上市藥品做好臨床跟蹤、強(qiáng)化ADR報(bào)告制度；尤其要深化臨床藥師對(duì)藥物心臟安全性的全面了解，加強(qiáng)臨床藥師對(duì)醫(yī)囑中有引起LQTS、TdP藥物處方的審核，并進(jìn)行細(xì)致的風(fēng)險(xiǎn)效益評(píng)估。在藥物使用過(guò)程中，臨床藥師要密切觀察患者臨床心血管方面的情況，加強(qiáng)監(jiān)測(cè)，并及時(shí)與醫(yī)護(hù)人員溝通，這也是保障藥品療效與安全、促進(jìn)臨床合理用藥、降低藥物不良反應(yīng)的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。

參考文獻(xiàn)：

[1] Zareba W.Drug induced QT prolongation[J].Cardiol J,2007,14(6):523-533.

[2] 中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病學(xué)分會(huì)心律失常組,中華心血管病雜志編輯委員會(huì),中國(guó)心臟起搏與心電生理雜志編輯委員會(huì).獲得性長(zhǎng)QT間期綜合征的防治建議[J].中華心血管病雜志,2010,38(11):961-969.

[3] 張曉星,張黎明,鄭青敏,等.胺碘酮注射液對(duì)住院患者QTc間期的影響程度及安全性評(píng)價(jià)[J].中國(guó)藥物警戒,2013,10(3):136-139.

[4] 佘飛,李海燕.藥物心臟安全性評(píng)估與全面QT/QTc研究[J].中國(guó)臨床藥理學(xué)雜志,2011,3(137):232-235.

[5] 周翠翠.王鴻.QT間期延長(zhǎng)的臨床研究進(jìn)展[J].醫(yī)學(xué)綜述,2011,17(15):2313-2315.

[6] Armahizer MJ,Seybert AL,Smithburger PL,et al.Drug-drug interactions contributing to QT prolongation in cardiac intensive care units[J].Journal of Critical Care,2013，(28):243-249.

[7] 王軍奎,于忠祥,崔長(zhǎng)琮.藥物致尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動(dòng)過(guò)速的發(fā)生機(jī)制[J].南方醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào),2013,33(7):1093-1096.

[8] 趙永紅,沈德莉.加強(qiáng)可引起QT間期延長(zhǎng)和尖端扭轉(zhuǎn)型室速藥物的處方審核[J].世界臨床藥物,2013,34(5):316-319.

[9] K??b S,Crawford DC,Sinner MF,et al.A large candidate gene survey identifies the KCNE1 D85N polymorphism as a possible modulator of drug-induced torsades de pointes[J].Circ Cardiovasc Genet,2012,5(1):91-99.

[10]Giudicessi JR,Ackerman MJ.Genotype-and phenotype-guided management of congenital long QT syndrome[J].Curr Probl Cardiol,2013,38(10):417-455.

[11]張莉,李翠蘭,胡大一,等.長(zhǎng)QT綜合征(一)[J].心血管病學(xué)進(jìn)展,2010,31(3):340-348.

[12]張莉,李翠蘭,胡大一,等.長(zhǎng)QT綜合征(二)[J].心血管病學(xué)進(jìn)展,2010,31(4):505-511.

[13]Shah RR.Drug-induced QT interval prolongation:does ethnicity of the thorough QT study population matter[J].Br J Clin Pharmacol,2013,75(2):347-358.

[14]孫業(yè)欣,呂凱,劉明亮.與抗感染藥物治療相關(guān)的QT間期延長(zhǎng)及臨床策略[J].國(guó)外醫(yī)藥：抗生素分冊(cè),2011,32(3):129-134.

[15]Tay KY,Ewald MB,Bourgeois FT.Use of QT-prolonging medications in US emergency departments,1995-2009[J].Pharmacoepidemiol Drug Saf,2014,23(1):9-17.

[16]Zeuli JD,Wilson JW,Estes LL.Effect of combined fluoroquinolone and azole use on QT prolongation in hematology patients[J].Antimicrob Agents Chemother,2013,57(3):1121-1127.

[17]Armahizer MJ,Seybert AL,Smithburger PL,et al.Drug-drug interactions contributing to QT prolongation in cardiac intensive care units[J].J Crit Care,2013,28(3):243-249.

[18]Beitland S,Platou ES,Sunde K.Drug-induced long QT syndrome and fatal arrhythmias in the intensive care unit[J].Acta Anaesthesiologica Scandinavica Foundation,2014(58):266-272.

[19]王鑾,盧實(shí)春,王孟龍,等.QT間期延長(zhǎng)與肝移植術(shù)后近期心律失常的關(guān)系[J].中國(guó)醫(yī)藥導(dǎo)報(bào),2012,9(22):10-12.

[20]Moskovitz JB,Hayes BD,Martinez JP,et al.Electrocardiographic implications of the prolonged QT interval[J].The American Journal of Emergency Medicine,2013,31(5):866-871.