吳智慧，唐小鐵，王艷娥，李力

論著·臨床

IgA型感染后腎小球腎炎的臨床病理與預(yù)后研究

吳智慧，唐小鐵，王艷娥，李力

目的觀察IgA型感染后腎小球腎炎(PIGN)的臨床與病理特征，及其與金黃色葡萄球菌感染及潛在糖尿病的相關(guān)性。方法回顧性分析IgA型PIGN患者25例，均進(jìn)行腎組織活檢，分析其在光鏡病理、免疫熒光顯微鏡和電子顯微鏡下變化特點(diǎn)，總結(jié)其臨床結(jié)局。結(jié)果所有患者在發(fā)病時(shí)均為臨床金黃色葡萄球菌感染其中MSSA感染11例，MRSA感染14例。腎活檢顯示：急性期PIGN 6例，表現(xiàn)為彌漫性增生性腎小球腎炎，恢復(fù)期或亞急性期顯示系膜細(xì)胞增生。免疫熒光顯示IgA沉積。超微結(jié)構(gòu)分析表明局灶性上皮下駝峰狀電子致密物沉積。25例均使用抗生素治療12例聯(lián)合應(yīng)用甲潑尼龍治療，血液透析依賴8例。其中16例出院，完全緩解6例，部分緩解10例；9例持續(xù)住院，死亡5例。結(jié)論IgA型與金黃色葡萄球菌感染有關(guān)。診斷主要依靠IgA的免疫熒光染色和存在毛細(xì)血管內(nèi)增殖，電鏡檢查示上皮下電子致密沉積。

IgA型感染后腎小球腎炎; 免疫球蛋白A;補(bǔ)體系統(tǒng); 病理

在IgA型感染后腎小球腎炎(IgA型PIGN)被定義前，其被稱為“非典型感染后腎小球腎炎”[1]。醫(yī)學(xué)界早已認(rèn)識(shí)到病毒和細(xì)菌的感染可能與多種類型的腎小球腎炎相關(guān)。例如，膜性腎小球腎炎由乙型肝炎病毒與丙型肝炎病毒引起，HIV與塌陷性腎小球病相關(guān)。通常，鏈球菌感染與兒童感染后腎小球腎炎聯(lián)系在一起[2，3]。人們逐漸認(rèn)識(shí)到，金黃色葡萄球菌感染是感染性腎炎的重要病因。Powell等[4]于1961年首次描述金黃色葡萄球菌合并急性感染后腎小球腎炎。此后，金黃色葡萄球菌被證實(shí)是導(dǎo)致心內(nèi)膜炎和腦室心房分流術(shù)感染患者患腎病的原因。然而，臨床上對(duì)IgA型PIGN區(qū)別于IgA型腎病的診斷尚存在爭(zhēng)議[5]。為確定IgA型PIGN的發(fā)病率，其包括其與金黃色葡萄球菌感染、潛在的糖尿病和終末期腎病發(fā)生頻率等臨床特征的關(guān)聯(lián)，以及腎活檢的病理特征?，F(xiàn)回顧性分析過(guò)去5年中的腎活檢記錄以確定該疾病的病理及臨床預(yù)后的特征。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2008年1月—2013年6月于我院行腎臟活檢診斷為PIGN患者5874例的腎活檢標(biāo)本。其中符合IgA型PIGN診斷標(biāo)準(zhǔn)的患者25例，納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)起病急，臨床表現(xiàn)為蛋白尿、血尿、高血壓或一過(guò)性氮質(zhì)血癥；(2)近期有感染表現(xiàn)，實(shí)驗(yàn)室檢查提示金黃色葡萄球菌感染：包括甲氧西林敏感的金黃色葡萄球菌(MSSA)11例，甲氧西林耐受的金黃色葡萄球菌 (MRSA)14例；(3)光鏡顯示為毛細(xì)血管內(nèi)增生性病變，免疫熒光以IgA、C3沉積為主，電鏡伴或不伴上皮側(cè)駝峰形成。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)IgA腎?。汗忡R以系膜增生性病變?yōu)橹鳎庖邿晒庖訧gA為主系膜區(qū)沉積，電鏡下可見(jiàn)系膜區(qū)電子致密物沉積；(2)膜增生性腎小球腎炎：光鏡下見(jiàn)內(nèi)皮下嗜復(fù)紅物沉積及雙軌形成，免疫熒光以IgG沉積為主，電鏡下可見(jiàn)系膜插入，內(nèi)皮下電子致密物沉積；(3)狼瘡性腎炎：多臟器受累伴多個(gè)自身抗體陽(yáng)性，光鏡改變表現(xiàn)多樣，免疫熒光“滿堂紅”。25例患者中，男16例，女9例，年齡18～65歲，中位數(shù)32.4歲，腎臟損害病程(4.6±3.5)周，均以呼吸道感染或皮膚感染為主要前驅(qū)感染；其他臨床表現(xiàn)如水腫、少尿、高血壓、腎功能損害、腎病綜合征等。

1.2 病理檢查 所有患者均在起病后1個(gè)月內(nèi)接受B型超聲引導(dǎo)下斜角進(jìn)針經(jīng)皮腎活檢術(shù)。腎活檢組織光鏡常規(guī)行HE、PAS、PASM和Masson三色染色；免疫熒光采用直接法IgG、IgA、IgM、C3、C4、C1q、κ、λ 輕鏈染色，免疫熒光強(qiáng)度分級(jí)采用5級(jí)法：0～4(+)；電鏡組織以3.75%冷戊二醛固定，1%四氧化鋨后固定，超薄切片(厚約70～80nm)，醋酸鈾/檸檬酸鉛雙染色，Hitachi 7650電鏡下觀察。分別記錄腎小球和腎小管間質(zhì)的各項(xiàng)病變。

2 結(jié) 果

2.1 病理檢查結(jié)果

2.1.1 光鏡觀察：25例中活檢顯示急性PIGN 6例，特征為彌漫性增生性腎小球腎炎，腎小球毛細(xì)血管內(nèi)多于系膜區(qū)，具有突出的腎小球中性粒細(xì)胞(滲出)，伴有少量的新月體(6例)及壞死(2例)；活檢顯示為恢復(fù)期或亞急性期其余19例，主要表現(xiàn)為系膜的腎小球增生，不伴新月體形成及壞死，中性粒細(xì)胞在每個(gè)腎小球中≤5(圖1見(jiàn)封3)。25例IgA型PIGN活檢顯示的腎小球細(xì)胞增生分別為：彌漫性系膜和毛細(xì)血管內(nèi)11例，彌漫性系膜合并局灶性增生4例，彌漫性系膜7例，局灶性系膜3例；球性硬化6例，節(jié)段硬化2例；間質(zhì)水腫3例，間質(zhì)纖維化7例，間質(zhì)炎細(xì)胞浸潤(rùn)9例；血管袢閉鎖5例，血管袢壞死3例。

2.1.2 免疫熒光觀察：所有活組織切片熒光免疫顯示在系膜區(qū)和外周毛細(xì)血管袢顆粒狀I(lǐng)gA與C3染色。而IgG染色強(qiáng)度明顯較IgA 與C3弱(圖2見(jiàn)封3)。所有患者的IgG、IgA、IgM、C3、C4、C1q、κ、λ 輕鏈染色的染色區(qū)域及免疫熒光強(qiáng)度見(jiàn)表1。

表1 IgA型PIGN活檢免疫熒光染色結(jié)果

2.1.3 電鏡觀察：所有病例出現(xiàn)巨大上皮下沉積物(駝峰)，其在急性期中最為明顯(圖3A)，所有的活組織切片檢查顯示至少有5個(gè)皮下或膜內(nèi)沉積物/腎小球。上皮下沉積物位于相鄰的毛細(xì)血管袢之間的缺口區(qū)域。在非急性期患者中，存在一些上皮下沉積物顯示局部或廣泛吸收，表現(xiàn)為電子密度以及微泡的損失和/或在沉積物中存在膜樣結(jié)構(gòu)(圖3B)。膜內(nèi)沉積物18例，沉積物部分吸收21例，5～10個(gè)沉積物/腎小球5例，>10個(gè)沉積物/腎小球20例；腎小球系膜沉積物分別為：稀少(1～2系膜區(qū)域/腎小球)2例，節(jié)段性(<50%系膜區(qū)域)11例，廣泛 (≥50%系膜區(qū)域)12例；內(nèi)皮下沉積物在活檢中無(wú)顯示11例，顯示稀少(1～2 毛細(xì)血管/腎小球)的內(nèi)皮下沉積物5例，變現(xiàn)為節(jié)段性(<50% 的毛細(xì)血管) 5例，顯示管狀網(wǎng)狀包涵物4例。

注：A.急性PIGN；B.恢復(fù)期或亞急性期PIGN

2.2 治療與隨訪 25例患者均經(jīng)抗生素治療，其中甲潑尼龍0.5g/d靜脈沖擊治療3～5d 12例，血液透析依賴8例。出院16例，其中予潑尼松30～45mg/d 口服8例，雷公藤多昔片60～120mg/d口服2例，潑尼松聯(lián)合雷公藤多昔片治療6例。隨訪18個(gè)月，完全緩解6例，部分緩解(仍存在蛋白尿及鏡下血尿并伴SCr升高) 10例(5例仍有腎功能不全)。維持住院治療9例，死亡5例。

3 討 論

IgA沉積的急性PIGN作為葡萄球菌(包括MRSA)感染的結(jié)果已越來(lái)越得到共識(shí)。這種病征可通過(guò)熒光免疫與電鏡區(qū)別于典型PIGN和IgA腎病。研究表明金黃色葡萄球菌超抗原在IgA型PIGN發(fā)病中的作用，超抗原蛋白可在包括金黃色葡萄球菌的幾種病原微生物中檢測(cè)到。他們能刺激T細(xì)胞的增殖并產(chǎn)生多種細(xì)胞因子(包括TNF-α)。他們也能刺激免疫產(chǎn)生包括IgA在內(nèi)的抗體[6]。然而，IgA型PIGN病理特征并未完全描述清楚，這種形式的腎小球腎炎以存在大型上皮下沉積物(駝峰)的形態(tài)而被定義，而并非以已知的感染史為基礎(chǔ)，這是由于絕大多數(shù)PIGN病例與輕度或亞臨床感染有關(guān)。此外，由于PIGN本身的急性期可能是亞臨床，如無(wú)癥狀的腎功能障礙和/或微觀尿異常，因此僅能以腎穿刺活檢進(jìn)行檢測(cè)。在25例患者中，IgA型PIGN均發(fā)生在葡萄球菌感染后，其中5例合并慢性病毒感染(乙型肝炎病毒或丙肝病毒)，MSSA 11例，MRSA 14例。其他研究者報(bào)道IgA型腎小球腎炎與葡萄球菌感染有關(guān)。Nasr等[6]報(bào)道了5例在感染金黃色葡萄球菌或表皮葡萄球菌后疊加于糖尿病腎病的急性PIGN，這5例患者均為低補(bǔ)體血癥。組織切片顯示，在這些病例中腎小球免疫復(fù)合物沉積主要含有IgA抗體和補(bǔ)體C3，而IgG和IgM或補(bǔ)體C1q染色信號(hào)相對(duì)弱或無(wú)，且電鏡也顯示了上皮下駝峰[7]。相反，Koyama等[8]與Kambham[9]報(bào)道的大多數(shù)與金黃色葡萄球菌感染相關(guān)的IgA型腎小球腎炎并不具PIGN的典型特征，其中后者研究中的活檢沒(méi)有顯示上皮下駝峰。因此我們認(rèn)為，這些病例有可能代表了與Nasr等[6]報(bào)道的及本組中不同形式的腎小球腎炎，可能是IgA腎病的一個(gè)二次形式或冷球蛋白血癥腎炎。本研究中IgA型PIGN不同階段的組織學(xué)及超微結(jié)構(gòu)特點(diǎn)與鏈球菌感染后腎小球腎炎類似[10]。腎活檢光鏡下以腎小球系膜細(xì)胞增生為主，在急性期，腎小球呈彌漫性增生性腎小球腎炎——毛細(xì)血管內(nèi)增生及大量中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)。隨著病變進(jìn)程，中性粒細(xì)胞的數(shù)量逐漸減少。在亞急性期，盡管仍有毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞和系膜細(xì)胞增生，但中性粒細(xì)胞比急性期明顯減少。進(jìn)入恢復(fù)期后幾乎僅見(jiàn)系膜細(xì)胞增生，在一些病例中同時(shí)可見(jiàn)新月體、透明血栓以及壞死。與Nasr等[6]的報(bào)道一致，免疫熒光分析顯示，在所有病例中可見(jiàn)顆粒狀I(lǐng)gA在腎小球系膜的染色，毛細(xì)血管袢中也表現(xiàn)出IgA免疫反應(yīng)。顆粒狀C3在系膜區(qū)的沉積存在于所有的病例，與IgA類似，毛細(xì)血管袢也可見(jiàn)C3染色。IgG染色在各病例中則存在較大差異，C1q染色僅存在于1例患者中且信號(hào)極弱。超過(guò)急性期后，特別是進(jìn)入恢復(fù)期時(shí)病變的組織學(xué)特點(diǎn)主要是系膜細(xì)胞增生，此時(shí)若無(wú)電鏡檢查IgA型PIGN很難與IgA腎病區(qū)分開來(lái)，盡管電鏡下10%～15%的IgA腎病能發(fā)現(xiàn)上皮下沉積物出現(xiàn)，然而這些沉積物均很小而非駝峰狀。因此，電鏡在鑒別IgA腎病與超過(guò)急性期的IgA型 PIGN中發(fā)揮了不可替代的作用。電鏡顯示IgA型 PIGN具上皮下駝峰以及腎小球系膜沉積物，這在急性增生性腎小球腎炎中最明顯。當(dāng)診斷可疑時(shí)，可借助電鏡觀察這些沉積以確診。隨著疾病的進(jìn)展，上皮下沉積物減少，逐漸吸收。這些病理特征在系膜切口區(qū)最易觀察。

使用抗生素治療潛在的感染是治療IgA型PIGN患者的主要方法。在某些情況下可追加類固醇激素。然而，類固醇使用的臨床標(biāo)準(zhǔn)并不明確，甚至?xí)黾痈腥緩?fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)。研究表明，類固醇治療僅在對(duì)抗生素治療無(wú)效情況下追加[11]。本組患者均行抗生素或抗生素加類固醇類固醇治療，除出現(xiàn)嚴(yán)重腎功能不全患者外，其他IgA型PIGN患者短期的臨床結(jié)局較為滿意。其中24.0%(6/25)的患者完全恢復(fù)，40.0%(10/25)顯示部分腎功能障礙，有36.0%(9/25)發(fā)展為終末期腎病(ESRD)，其中有8例在活檢期間或活檢后不久呈透析依賴。這9例患者均有潛在的腎功能不全，其中5例較嚴(yán)重。死亡的5例患者均在死亡前發(fā)展為ESRD。與本結(jié)果明顯不同的是，Nasr等[6]報(bào)道80%的急性IgA型PIGN患者發(fā)展為終末期腎病。然而，所有患者都有潛在的糖尿病腎病，且60%的患者在活檢時(shí)呈透析依賴。

綜上，IgA型PIGN的典型表現(xiàn)為急性腎損傷，血尿和蛋白尿。雖然糖尿病是該病的一個(gè)危險(xiǎn)因素，但非疾病發(fā)展的必要條件。腎活檢病理具多變性，這取決于疾病階段。急性期顯示彌漫性增生性腎小球腎炎而恢復(fù)期顯示系膜細(xì)胞增生。免疫熒光顯示IgA沉積。超微結(jié)構(gòu)分析表明局灶性上皮下駝峰狀電子致密物沉積。幾乎所有病例與金黃色葡萄球菌感染有關(guān)。盡管疾病的發(fā)生和發(fā)展的病理生理機(jī)制目前還不清楚，許多研究表明，金黃色葡萄球菌膜抗原對(duì)疾病的發(fā)展具潛在作用。對(duì)IgA分子在腎小球沉積的進(jìn)一步研究將揭示腎小球腎炎的病理生理學(xué)。

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PathologicandprognosticinvestigationofIgAdominantpostinfectiousglomerulonephritis

WUZhihui*,TANGXiaotie,WANGYan'e,LILi.

*DepartmentofNephrology,WuhanPurenHospital,Hubei,Wuhan430081,China

ObjectiveTo determine the clinical and pathologic features of IgA dominant post infectious glomerulonephritis (PIGN), including its association with staphylococcal infections, underlying diabetes, frequency of progression to ESRD, and its pathologic spectrum on renal biopsy.MethodsWe retrospectively reviewed 25renal biopsy of PIGN for the past 5years, and analyzed the pathologic results of light microscopy, immunofluorescence microscopy and electron microscopy. Their clinical outcomes were also summarized.ResultsAll patients at the onset of clinical are S. aureus infections, among them, MSSA infection were 11 cases, MRSA infection in 14 cases. Renal biopsy showed that: acute phase PIGN 6 cases with diffuse proliferative glomerulonephritis, recovery or subacute phase display mesangial cell proliferation. Immunofluorescence showed IgA deposition. Ultrastructural analysis showed that subcutaneous hump-shaped electron dense deposits. 25cases were treated with antibiotics theryapy, 12 cases were treated with antibiotics combined with methylprednisolone therapy, hemodialysis dependent on eight cases. 16 patients discharged from hospital, six cases of complete remission, partial remission in 10cases; nine cases continued hospitalization, 5patients died .ConclusionIgA dominant post infectious glomerulonephritis are associated with Staphylococcal infections. The diagnosis depends on IgA dominant or co-dominant immunofluorescent staining and the presence of endocapillary proliferation, subepithelial electron dense deposits.

IgA dominant post infectious glomerulonephritis; IgA; Complement system;Pathology

430081 武漢市普仁醫(yī)院腎內(nèi)科(吳智慧、唐小鐵、王艷娥)，病理科(李力)

10.3969/ j.issn.1671-6450.2014.02.013

2013-09-10)