胡恩慈，柳志紅，何建國(guó) ，倪新海 ，顧晴 ，趙智慧 ，楊濤 ，鄭亞國(guó) ，熊長(zhǎng)明

動(dòng) 脈 型 肺 動(dòng) 脈 高 壓（Pulmonary arterial hypertension, PAH）患者尤其是特發(fā)性肺動(dòng)脈高壓患者應(yīng)常規(guī)進(jìn)行急性肺血管反應(yīng)試驗(yàn)，以判斷患者是否適合應(yīng)用鈣拮抗劑，急性肺血管反應(yīng)陽(yáng)性患者可從高劑量鈣拮抗劑治療中獲益，且預(yù)后良好[1-4]。我國(guó)特發(fā)性肺動(dòng)脈高壓患者急性肺血管反應(yīng)試驗(yàn)陽(yáng)性比例、生存狀況以及鈣拮抗劑應(yīng)用情況少有報(bào)道。本研究回顧性分析了近4年來(lái)收住阜外心血管病醫(yī)院且接受過(guò)急性肺血管反應(yīng)試驗(yàn)的特發(fā)性肺動(dòng)脈高壓患者資料，了解急性肺血管反應(yīng)試驗(yàn)陽(yáng)性患者比例、血流動(dòng)力學(xué)狀況、生存率以及鈣離子拮抗劑使用劑量等情況。

1 資料和方法

1.1 研究對(duì)象

入選2008-01至2012-05期間，收住我院行右心導(dǎo)管檢查及急性肺血管反應(yīng)試驗(yàn)的特發(fā)性肺動(dòng)脈高壓患者156例。肺動(dòng)脈高壓診斷符合2009年歐洲心臟病學(xué)會(huì)肺動(dòng)脈高壓診治指南診斷標(biāo)準(zhǔn)：靜息狀態(tài)下右心導(dǎo)管所測(cè)肺動(dòng)脈平均壓≥25 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），肺毛細(xì)血管楔壓≤ 15 mmHg[1]。所有患者經(jīng)過(guò)全面肺動(dòng)脈高壓病因篩查，除外其他引起肺動(dòng)脈高壓的病因，最后診斷特發(fā)性肺動(dòng)脈高壓[5]。研究獲得了阜外心血管病醫(yī)院倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)，所有患者均簽署知情同意書(shū)。

1.2 研究方法

右心導(dǎo)管檢查，經(jīng)右股靜脈或右頸內(nèi)靜脈置入右心導(dǎo)管，分別測(cè)定右心各腔室壓力，并取血測(cè)定血氧飽和度，根據(jù)Fick法計(jì)算肺循環(huán)血流量（心排出量）、肺血管阻力、心臟指數(shù)等[6]?；颊咴谛杏倚膶?dǎo)管檢查時(shí)行急性肺血管反應(yīng)試驗(yàn)[7]，試驗(yàn)藥物為萬(wàn)他維（伊洛前列素）[8,9]，霧化吸入萬(wàn)他維 20 μg，持續(xù)15分鐘，吸藥之后再觀察15分鐘,記錄吸藥前后肺動(dòng)脈平均壓、體動(dòng)脈壓力和心排出量的變化。急性肺血管反應(yīng)試驗(yàn)陽(yáng)性判斷標(biāo)準(zhǔn)為同時(shí)滿足下列3個(gè)條件[1]：①吸藥后肺動(dòng)脈平均壓≤40 mmHg；②吸藥后肺動(dòng)脈平均壓較吸藥前下降≥10 mmHg；③心排出量不變或者增加。

1.3 藥物治療

所有患者根據(jù)病情，常規(guī)給予地高辛、利尿劑、抗凝劑等基礎(chǔ)藥物治療。急性肺血管反應(yīng)試驗(yàn)陽(yáng)性患者根據(jù)心率使用地爾硫 或長(zhǎng)效二氫吡啶類(lèi)鈣拮抗劑[3]。心率偏快者，選用地爾硫 ，心率較慢者，則選用長(zhǎng)效二氫吡啶類(lèi)鈣拮抗劑。根據(jù)患者血壓，鈣拮抗劑從小劑量開(kāi)始，建議患者出院后定期復(fù)診，并根據(jù)血壓、心率和心功能狀況逐漸增加鈣拮抗劑劑量。

1.4 隨訪

本文僅對(duì)急性肺血管反應(yīng)性陽(yáng)性患者進(jìn)行了隨訪。采用門(mén)診復(fù)診或電話聯(lián)絡(luò)的方式對(duì)患者進(jìn)行隨訪。隨訪截止時(shí)間至2013-10。隨訪資料主要包括患者生活質(zhì)量、WHO心功能分級(jí)及鈣拮抗劑等藥物的使用情況等，若患者死亡，則具體詢問(wèn)患者死亡原因及生前藥物的使用情況。

1.5 統(tǒng)計(jì)分析

統(tǒng)計(jì)分析采用 SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)分析軟件。連續(xù)性變量用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示。分類(lèi)變量用例數(shù)或百分?jǐn)?shù)表示。用獨(dú)立樣本t 檢驗(yàn)或非參數(shù)檢驗(yàn)來(lái)比較分組間各指標(biāo)的平均水平。用 Kaplan-Meier 法繪制生存曲線。

2 結(jié)果

本研究共納入156例進(jìn)行過(guò)急性肺血管反應(yīng)試驗(yàn)的特發(fā)性肺動(dòng)脈高壓患者，男性43例，女性113例，男女比例是1:2.6，平均年齡是28.0±10.0（范圍14.0～59.0）歲。其中，陽(yáng)性組23例，男性5例，女性 18 例 ,平均年齡（33.3 ± 13.5）歲 , 陽(yáng)性患者占14.7%；陰性組133例，男性38例，女性95例，平均年齡（29.7±9.2）歲。陽(yáng)性組與陰性組性別構(gòu)成、年齡分布、體重指數(shù)以及心功能級(jí)別方面的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。血流動(dòng)力學(xué)方面，陽(yáng)性組與陰性組的平均右心房壓力、心臟指數(shù)以及肺毛細(xì)血管嵌壓差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。陽(yáng)性組肺動(dòng)脈平均壓、肺血管阻力較陰性組低（P＜0.001）；陽(yáng)性組的混合靜脈血氧飽和度較陰性組高（P=0.009）；N末端B型利鈉肽原（NT-proBNP）水平較陰性組低（P=0.001），差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。表1

在急性肺血管反應(yīng)試驗(yàn)中，陽(yáng)性組吸藥后肺動(dòng)脈平均壓及肺血管阻力明顯低于同期陰性組（P均＜0.001），陽(yáng)性組吸藥后較吸藥前平均肺動(dòng)脈壓及肺血管阻力下降程度（即差值）大于陰性組（P均＜0.001）；差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。表2

表1 兩組患者急性血管反應(yīng)試驗(yàn)基線數(shù)據(jù)（ ±s）

表2 兩組患者吸藥前后血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)及其變化程度（ ±s）

隨訪至2013-10-30止，23例陽(yáng)性患者藥物治療方面，1例開(kāi)始即西地那非加地爾硫 治療（長(zhǎng)期保持心功能Ⅰ級(jí)）；1例因鈣拮抗劑療效不佳后自行停用，6例因鈣拮抗劑療效不佳轉(zhuǎn)為西地那非治療，其中2例死亡，余4例心功能Ⅲ級(jí)。其余15例患者使用鈣拮抗劑治療，其中2例死亡，余13例堅(jiān)持鈣拮抗劑治療，其中10例使用地爾硫 ，平均用量是（277±108）mg/d（范圍 90～450 mg/d），另 3 例使用氨氯地平（用量分別為 15 mg/d、 7.5 mg/d、 7.5 mg/d）。13例堅(jiān)持使用鈣拮抗劑的陽(yáng)性患者，心功能Ⅰ級(jí)6例，Ⅱ級(jí)7例。

本研究陽(yáng)性患者平均隨訪時(shí)間是（50.9±3.8）個(gè)月， 23例陽(yáng)性患者中，共4例患者死亡（2例患者確診后半年內(nèi)死亡，其中1例死于右心衰竭，1例患者猝死；另外2例均死于右心衰竭）。截至2013-10-30，陽(yáng)性組中有19例存活，患者1、3、5年的實(shí)際生存率分別是 91.3%, 86.6%, 79.9%,，如果根據(jù)患者的肺動(dòng)脈平均壓、右心房平均壓和心臟指數(shù)，采用1991年D'Alonzo報(bào)道的原發(fā)性肺動(dòng)脈高壓患者生存預(yù)測(cè)公式[10]計(jì)算陽(yáng)性患者預(yù)測(cè)1、2、3年生存率分別是78.1%、68.2%和59.9%，表明陽(yáng)性患者實(shí)際生存率好于預(yù)測(cè)生存率。圖1

圖1 急性肺血管反應(yīng)試驗(yàn)陽(yáng)性患者的生存分析

3 討論

本研究中，陽(yáng)性組血流動(dòng)力學(xué)結(jié)果與Sitbon的研究結(jié)果大致一致[2]。Sitbon及其同事研究顯示血管反應(yīng)試驗(yàn)陽(yáng)性組患者基線指標(biāo)較好，病情較輕，具體表現(xiàn)陽(yáng)性患者NYHA心功能判斷為II級(jí)所占的比例較高，六分鐘步行距離較遠(yuǎn)，基線血流動(dòng)力學(xué)較好。本研究陽(yáng)性組血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)好于陰性組，表明急性肺血管反應(yīng)試驗(yàn)陽(yáng)性患者處于病程早期，肺血管重塑程度較輕，因而對(duì)血管擴(kuò)張劑較為敏感[11]，也有學(xué)者提出急性肺血管反應(yīng)試驗(yàn)陽(yáng)性患者可能是特發(fā)性肺動(dòng)脈高壓中的一個(gè)特殊類(lèi)型[2,3]。

本研究調(diào)查了近4年阜外心血管病醫(yī)院特發(fā)性肺動(dòng)脈高壓中急性肺血管反應(yīng)試驗(yàn)陽(yáng)性患者院外的用藥情況。結(jié)果顯示1例因鈣拮抗劑療效不佳后自行停用，6例因鈣拮抗劑療效不佳轉(zhuǎn)為西地那非治療。13例患者堅(jiān)持使用鈣拮抗劑治療，治療劑量低于推薦劑量(地爾硫240～720 mg/d, 氨氯地平 20 mg/d)[12]。其中部分患者可能確已達(dá)到最大耐受劑量，再加大劑量低血壓事件會(huì)增加，但也有部分患者出院后未按醫(yī)囑定期門(mén)診復(fù)診并逐漸上調(diào)鈣離子拮抗劑的劑量，因此今后應(yīng)加強(qiáng)對(duì)肺動(dòng)脈高壓患者的宣教和管理，保證患者能夠規(guī)范用藥。

1987年美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院（NIH）原發(fā)性肺動(dòng)脈高壓登記注冊(cè)研究中肺動(dòng)脈高壓患者的1、3、5年生存率分別是68%、48%、34%[13]，該研究結(jié)果表明肺動(dòng)脈平均壓、右心房平均壓、心臟指數(shù)與患者預(yù)后密切相關(guān)，根據(jù)上述參數(shù)形成了一個(gè)原發(fā)性肺動(dòng)脈高壓的生存預(yù)測(cè)公式[10]，根據(jù)該預(yù)測(cè)公式，推算本組陽(yáng)性患者1、2、3年患者生存率分別是78.1%、68.2%、59.9%。而本研究急性肺血管反應(yīng)試驗(yàn)陽(yáng)性患者生存分析顯示1、3、5年生存率分別是 91.3%, 86.6%, 以及 79.9% , 高于預(yù)測(cè)的生存率，可能與陽(yáng)性患者處于病程早期有關(guān)，此外這些陽(yáng)性患者接受鈣離子拮抗劑的治療對(duì)預(yù)后的改善也起到重要作用[2,3]。

本研究存在一些不足之處。首先這是一個(gè)回顧性研究，缺少?lài)?yán)格的對(duì)照設(shè)計(jì)，必將影響其結(jié)果的準(zhǔn)確性。其次是盡管本組患者例數(shù)并不少，但急性肺血管試驗(yàn)陽(yáng)性患者病例數(shù)較少，也將對(duì)研究結(jié)果造成影響。隨訪時(shí)未再次對(duì)陽(yáng)性患者復(fù)查右心導(dǎo)管也是研究的不足之處。

綜上所述，特發(fā)性肺動(dòng)脈高壓中急性肺血管反應(yīng)試驗(yàn)陽(yáng)性患者血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)明顯好于陰性患者，且陽(yáng)性患者1、3、5年的生存率較預(yù)測(cè)生存率好。

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