朱 敏

(江蘇省泰州市人民醫(yī)院藥劑科，江蘇 泰州 225300)

中藥注射劑是在中醫(yī)藥制劑基礎(chǔ)上發(fā)展起來(lái)的新劑型，臨床已使用多年，在抗感染和心血管領(lǐng)域的使用已非常廣泛。近年來(lái)，已有很多中藥注射劑報(bào)出嚴(yán)重的不良反應(yīng)，與藥品質(zhì)量有一定關(guān)系，但更多是因含有過(guò)敏物質(zhì)及患者過(guò)敏體質(zhì)造成，還有相當(dāng)一部分是由于臨床使用不當(dāng)所致。自國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局2006 年6 月1 日發(fā)出《關(guān)于暫停使用和審批魚(yú)腥草注射液等7 個(gè)注射劑的通知》以來(lái)，中藥注射劑不良反應(yīng)不斷引起社會(huì)的廣泛關(guān)注。安全合理使用中藥注射劑已成為臨床迫切需要解決的問(wèn)題。現(xiàn)將我院2004 至2012 年上報(bào)合格的144 例中藥注射劑藥品不良反應(yīng)(ADR)報(bào)告進(jìn)行統(tǒng)計(jì)和分析報(bào)道如下。

1 資料與方法

進(jìn)入江蘇省不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心數(shù)據(jù)庫(kù)，對(duì)泰州市人民醫(yī)院2004 至2012 年在線呈報(bào)的1 636 例ADR 病例進(jìn)行檢索，共獲得中藥注射劑有效病例144 例，按照國(guó)家ADR 監(jiān)測(cè)中心因果關(guān)系判斷標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)。

2 結(jié)果

2.1 患者性別與年齡

144 例中藥注射劑不良反應(yīng)中，患者男71 例，女73 例，男女比例1 ∶1.03;年齡5 個(gè)月～91 歲，其中18 歲以下30 例，占20.83%，50 歲以上84 例，占58.33%。

2.2 ADR 情況

發(fā)生時(shí)間:144 例不良反應(yīng)中，首次用藥即出現(xiàn)ADR 的有110 例(76.39% )，連續(xù)用藥2 次以上才出現(xiàn)反應(yīng)的有26 例(18.06%)。出現(xiàn)ADR 最快為首次使用3 min 后即出現(xiàn)，最遲為連續(xù)用藥至第12 d 后發(fā)生。具體情況見(jiàn)表1。

表1 ADR 發(fā)生的時(shí)間及構(gòu)成比[例(%) ]

因果關(guān)系、分級(jí)、轉(zhuǎn)歸及預(yù)后:根據(jù)世界衛(wèi)生組織不良反應(yīng)因果關(guān)系評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)，評(píng)定為肯定5 例(3.47% )，很可能40 例(27.78%)，可能97 例(67.36%)，可疑2 例(1.39 %)。嚴(yán)重不良反應(yīng)8 例，一般不良反應(yīng)136 例;新發(fā)現(xiàn)的不良反應(yīng)85 例(59.03%)。所有病例發(fā)生ADR 后立即停藥，給予對(duì)癥治療74例，未給予治療70 例;治愈49 例，好轉(zhuǎn)95 例。見(jiàn)表2。

表2 引起嚴(yán)重不良反應(yīng)具體表現(xiàn)及相關(guān)藥物

累及系統(tǒng)、器官及臨床表現(xiàn):結(jié)果見(jiàn)表3。

2.3 涉及藥物

結(jié)果見(jiàn)表4 至表6。144 例中藥注射劑ADR 報(bào)告中，未按說(shuō)明書(shū)規(guī)定使用所引起的ADR 有40 例(27.78%)，不合理使用主要表現(xiàn)為超劑量使用、溶劑選擇不當(dāng)、滴速過(guò)快。

表3 ADR 涉及的系統(tǒng)及臨床表現(xiàn)

表4 引起ADR 的藥物種類(lèi)及例數(shù)

表5 發(fā)生ADR 前12 位的中藥注射劑

表6 臨床不合理使用引起中藥注射劑ADR 情況

3 討論

從144 例中藥注射劑不良反應(yīng)報(bào)告可見(jiàn)，男女ADR 發(fā)生比例差不多，女性略高于男性。50 歲及以上患者ADR 發(fā)生率超過(guò)半數(shù)以上，兒童患者也較易發(fā)生。研究表明，老年人、體弱多病者、兒童以及肝腎功能不全者因藥物耐受性差，使用中藥注射劑極易發(fā)生藥品不良反應(yīng)[1]，用藥時(shí)需特別關(guān)注高頻人群的臨床監(jiān)護(hù)，加強(qiáng)監(jiān)測(cè)，實(shí)施個(gè)體化給藥。

首次用藥即出現(xiàn)不良反應(yīng)的病例有110 例，其中有93 例是在用藥過(guò)程中的前60 min 內(nèi)發(fā)生。不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為胸悶、心悸、頭暈、嘔吐，皮疹等。這表明絕大部分ADR 是在短時(shí)間內(nèi)發(fā)生的，靜脈給藥直接進(jìn)入體循環(huán)，迅速發(fā)揮藥效，pH、滲透壓、微粒等誘發(fā)因素都易快速引起ADR。此外，嚴(yán)重的過(guò)敏反應(yīng)，最快可在10 min 之內(nèi)出現(xiàn)，如熱毒寧注射液、香菇多糖注射液等。提醒臨床醫(yī)護(hù)人員應(yīng)認(rèn)真觀察首次用藥過(guò)程中的臨床反應(yīng)，以便及早發(fā)現(xiàn)、及時(shí)處理，防止嚴(yán)重ADR 的發(fā)生。

中藥注射劑不良反應(yīng)具有多發(fā)性、普遍性，臨床表現(xiàn)多樣性。我院144 例中藥注射劑的ADR 涉及皮膚及其附件、免疫系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)等多個(gè)器官或系統(tǒng)，有多種表現(xiàn)類(lèi)型。其中，以皮膚及其附件損害為主，占全部的36.81%，與相關(guān)報(bào)道相似[2-3]。在臨床使用中藥注射劑時(shí)，要仔細(xì)詢問(wèn)患者既往史與過(guò)敏史，告知患者常見(jiàn)的不良反應(yīng)，提醒患者一旦發(fā)生ADR，應(yīng)立即報(bào)告醫(yī)護(hù)人員，避免嚴(yán)重的ADR 發(fā)生。

144 例中藥注射劑不良反應(yīng)中，改善微循環(huán)/活血化瘀類(lèi)有16 個(gè)品種，引起ADR 66 例，多發(fā)生在有心腦血管疾病和糖尿病的老年患者。臨床應(yīng)用十分廣泛，使用頻次比較高?；钛鏊帉儆诠シブ?，可耗傷機(jī)體正氣，用藥時(shí)應(yīng)掌握其適應(yīng)證和給藥時(shí)機(jī)，嚴(yán)格遵循中醫(yī)辨證施治，依據(jù)說(shuō)明書(shū)規(guī)定，不得濫用。其次為清熱解毒類(lèi)和抗腫瘤類(lèi)中藥居多。

中藥注射劑不良反應(yīng)共涉及37 個(gè)品種，其中熱毒寧注射液、香菇多糖(注射液及注射用)、丹紅注射液引起的ADR 居前3 位。熱毒寧注射液由青蒿、金銀花、梔子3 味中藥提煉而成，主要用于治療上呼吸道感染(風(fēng)熱)、急性支氣管炎等。由于臨床應(yīng)用廣泛，所致不良反應(yīng)的報(bào)道日趨增多，尤以兒科居多[4]。我院熱毒寧注射液所致16 例不良反應(yīng)中，年齡均≤18 歲，其中絕大多數(shù)為0 ～3 歲(10 例)。因其說(shuō)明書(shū)中未提及0 ～3 歲的用量，故建議0 ～3 歲患兒應(yīng)盡量避免使用該藥。張向萍等[5]發(fā)現(xiàn)，含綠原酸的熱毒寧注射液引起不良反應(yīng)發(fā)生率高，且ADR 多為過(guò)敏反應(yīng)。這與我院發(fā)現(xiàn)的多為皮疹和嚴(yán)重過(guò)敏的ADR 相符，其中1 例2 歲兒童，用藥20 min 左右即發(fā)生嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)，出現(xiàn)面色蒼白、嘴唇發(fā)紺等癥狀，立刻停藥，予以吸氧、心電監(jiān)護(hù)，并給予地塞米松與腎上腺素肌肉注射，5 min 后患兒病情好轉(zhuǎn)，繼續(xù)住院治療。故臨床使用熱毒寧注射液時(shí)，應(yīng)嚴(yán)格按照說(shuō)明書(shū)進(jìn)行靜脈滴注，盡量控制好滴速，同時(shí)密切觀察患者的體征、呼吸及脈搏等情況，一旦發(fā)生ADR，應(yīng)立即停藥并采取有效措施，避免嚴(yán)重ADR 的發(fā)生。

144 例中藥注射劑不良反應(yīng)報(bào)告中，溶劑使用不當(dāng)6 例。如生脈注射液，說(shuō)明書(shū)中標(biāo)明應(yīng)用5%葡萄糖注射液250 ～500 mL稀釋?zhuān)鴮?shí)際使用的是0.9%氯化鈉注射液或果糖注射液稀釋。部分中藥注射劑與常用輸液配伍，溶液的pH 發(fā)生變化，不溶性微粒明顯增多，可造成局部循環(huán)障礙，引起血管栓塞、靜脈炎，嚴(yán)重可引起過(guò)敏和熱原樣反應(yīng)。建議生產(chǎn)廠家要完善說(shuō)明書(shū)有關(guān)溶媒的選擇，以便臨床使用。

中藥注射劑致不良反應(yīng)中，不合理使用中藥注射劑致ADR的發(fā)生率顯著高于合理使用(P ＜0.05)[6]。用藥劑量過(guò)大、濃度過(guò)高或滴速過(guò)快，均可引起瞬間靜脈用藥過(guò)多，從而引起不良反應(yīng)。144 例中藥注射劑ADR 報(bào)告超劑量使用30 例，占20.8%，其中熱毒寧注射液、舒血寧注射劑、血塞通注射液、疏血通注射液和注射用炎琥寧超劑量使用比較嚴(yán)重。如舒血寧注射劑說(shuō)明書(shū)中規(guī)定應(yīng)靜脈滴注，每日20 mL，用5%葡萄糖注射液250 ～500 mL 稀釋使用，臨床使用25 mL 致ADR 4 例。臨床使用中藥注射劑時(shí)，醫(yī)師應(yīng)足夠重視，嚴(yán)格按說(shuō)明書(shū)給藥，不可隨意加大劑量。

中藥注射劑成分復(fù)雜，在與其他藥物配伍時(shí)，極易產(chǎn)生不良反應(yīng)。本組病例報(bào)告中聯(lián)合用藥情況較少，僅3 例，這與臨床實(shí)際用藥情況不符。目前，基層人員在填報(bào)藥品不良反應(yīng)報(bào)告時(shí)，缺項(xiàng)較多，從報(bào)告中獲得的信息有限，多無(wú)法作出關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)。因此，要加強(qiáng)基層人員填寫(xiě)報(bào)告的規(guī)范性。

中藥注射劑是現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)與傳統(tǒng)中醫(yī)藥理論相結(jié)合的產(chǎn)物，在臨床治療中具有重要意義，但尚未進(jìn)入成熟階段。中藥注射劑所致不良反應(yīng)是較為突出的問(wèn)題。要使中藥注射劑更安全有效，可以通過(guò)以下措施:改進(jìn)中藥注射劑的生產(chǎn)工藝，完善中藥注射劑的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，加強(qiáng)用于臨床前的安全性評(píng)價(jià)工作;臨床使用時(shí)遵循辨證施治原則，嚴(yán)格遵守藥品說(shuō)明書(shū)的用法用量，不可隨意超時(shí)、超量使用。將輸液地點(diǎn)限定在醫(yī)療機(jī)構(gòu)內(nèi)，并嚴(yán)格遵照說(shuō)明書(shū)選擇溶劑，注意配伍禁忌，輸液前注意檢查藥物外觀，控制滴注速度，并在輸液室做好急救準(zhǔn)備;同時(shí)，建立有效的中藥不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)體系，定期報(bào)告中藥注射劑ADR 的發(fā)生情況，為臨床安全、合理用藥提供依據(jù)。

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