高 慧，宋新建

(湖北民族學(xué)院化學(xué)與環(huán)境工程學(xué)院，湖北恩施 445000)

噻吩并［2，3－d］嘧啶衍生物由于具有抗腫瘤、抗菌、抗炎等多種重要的藥物活性［1－5］而倍受人們的重視.1，3，4－噻二唑類化合物也是一類重要的具有廣譜生物活性的含氮雜環(huán)化合物［6－9］，在農(nóng)藥和醫(yī)藥領(lǐng)域有著廣泛的應(yīng)用.此外，由于氟原子的模擬效應(yīng)、電子效應(yīng)等特殊性質(zhì)，含氟基團(tuán)(尤其是三氟甲基)的引入有時可使化合物的生物活性倍增，且近些年來公認(rèn)含氟化合物的毒性更低［10－13］.鑒于目前含三氟甲基(CF3)及1，3，4－噻二唑環(huán)的噻吩并［2，3－d］嘧啶類衍生物鮮見文獻(xiàn)報道，本文通過 2－三氟甲基－4－氯噻吩并［2，3－d］嘧啶與5－芳基－1，3，4－噻二唑－2－硫醇發(fā)生親核取代反應(yīng)，合成出四種未見文獻(xiàn)報道的噻吩并［2，3－d］嘧啶類含氟衍生物，并用紅外光譜、核磁共振氫譜和元素分析進(jìn)行了表征，其合成路線如圖1所示.

圖1 目標(biāo)化合物(Va～d)的合成路線Fig.1 The synthetic procedure of the title compounds Va～ d

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 主要儀器和試劑

NEXUS 470型傅立葉紅外光譜儀(KBr壓片);Varian Unity Inova－600型超導(dǎo)核磁共振儀(TMS為內(nèi)標(biāo)，DMSO－d6為溶劑);Vario EL III CHNSO型元素分析儀;X4型顯微熔點(diǎn)測定儀(溫度未經(jīng)校正).所用藥品均為分析純或化學(xué)純試劑.取代苯甲酰肼(I)和2－三氟甲基－4－氯噻吩并［2，3－d］嘧啶(IV)分別按文獻(xiàn)［14－15］方法合成.

1.2 5－芳基－1，3，4－噻二唑－2－硫醇(III)的合成

在裝有機(jī)械攪拌器和溫度計的三頸燒瓶中加入6.17 g(0.11 mol)氫氧化鉀和0.10 mol取代苯甲酰肼(I)，再加適量乙醇使之溶解.冰水浴下邊攪拌邊緩慢滴加8.37 g(0.11 mol)二硫化碳(約30 min加完)，使反應(yīng)液的溫度維持在25～30℃，有大量黃色固體析出，滴完后繼續(xù)攪拌反應(yīng)2～3 h，抽濾，用冷的丙酮洗3～4次，風(fēng)干，即得取代苯甲酰肼基二硫代甲酸鉀鹽(II).再在冰鹽浴下邊攪拌邊小心地分批將該鉀鹽加入到50 mL冷的98%濃硫酸中，加完后維持在0～5℃反應(yīng)30 min，然后將反應(yīng)液倒入碎冷中，收集固體，水洗，懸浮在水中用20%氫氧化鈉溶液慢慢調(diào)節(jié)pH值為8～9，抽濾，濾液用醋酸酸化，收集固體用85%乙醇重結(jié)晶，即得純品IIIa～d:

1.3 目標(biāo)化合物(V)的合成

于反應(yīng)瓶中加入 2 mmol 5－芳基－1，3，4－噻二唑－2－硫醇(III)、0.48 g(2 mmol)2－三氟甲基－4－氯噻吩并［2，3－d］嘧啶(IV)、10 mL無水乙腈和2～3滴三乙胺，回流反應(yīng)2～3 h，TLC跟蹤至反應(yīng)結(jié)束［展開劑 ∶V(石油醚)/V(乙酸乙酯)=2∶1］.減壓蒸去部分溶劑，抽濾，粗產(chǎn)品用DMF－乙醇重結(jié)晶得白色固體Va～d.

目標(biāo)化合物的產(chǎn)率、熔點(diǎn)以及波譜分析數(shù)據(jù)如下:

4－［5－(4－溴苯基)－1，3，4－噻二唑－2－基硫代］－2－三氟甲基噻吩并［2，3－d］嘧啶(Va):收率 85%，m.p.189 ～190 ℃.1H NMR(600 MHz，DMSO－d6)，δ:8.42(d，J=6.0 Hz，1H，Thienyl H)，7.98(d，J=8.4 Hz，2H，Ar－H)，7.91(d，J=6.0 Hz，1H，Thienyl H)，7.85(d，J=8.4 Hz，2H，Ar－H).IR(KBr)v:1512(C=N)、1322、1138(CF3)cm－1.元素分析，C15H6BrF3N4S3，實(shí)驗(yàn)值(計算值，%):C 38.15(37.90)，H 1.08(1.27)，N 11.92(11.79).

4－［5－(2－甲氧基苯基)－1，3，4－噻二唑－2－基硫代］－2－三氟甲基噻吩并［2，3－d］嘧啶(Vb):收率78%，m.p.196 ～197 ℃.1H NMR(600 MHz，DMSO－d6)，δ:8.41(d，J=6.0 Hz，1H，Thienyl H)，7.90(d，J=6.0 Hz，1H，Thienyl H)，7.64 ～7.20(m，4H，Ar－H)，4.07(s，3H，OCH3).IR(KBr)v:1512(C=N)、1317、1138(CF3)cm－1.元素分析，C16H9F3N4OS3，實(shí)驗(yàn)值(計算值，%):C 44.91(45.06)，H 2.32(2.13)，N 12.95(13.14).

4－［5－(3－甲氧基苯基)－1，3，4－噻二唑－2－基硫代］－2－三氟甲基噻吩并［2，3－d］嘧啶(Vc):收率81%，m.p.192 ～193 ℃.1H NMR(600 MHz，DMSO－d6)，δ:8.42(d，J=6.0 Hz，1H，Thienyl H)，7.90(d，J=6.0 Hz，1H，Thienyl H)，7.55 ～7.21(m，4H，Ar－H)，3.87(s，3H，OCH3).IR(KBr)v:1518(C=N)、1317、1132(CF3)cm－1.元素分析，C16H9F3N4OS3，實(shí)驗(yàn)值(計算值，%):C 45.27(45.06)，H 2.30(2.13)，N 13.28(13.14).

4－［5－(4－甲氧基苯基)－1，3，4－噻二唑－2－基硫代］－2－三氟甲基噻吩并［2，3－d］嘧啶(Vd):收率84%，m.p.205 ～206 ℃.1H NMR(600 MHz，DMSO－d6)，δ:8.41(d，J=6.0 Hz，1H，Thienyl H)，7.98(d，J=8.4 Hz，2H，Ar－H)，7.89(d，J=6.0 Hz，1H，Thienyl H)，7.18(d，J=8.4 Hz，2H，Ar－H)，3.87(s，3H，OCH3).IR(KBr)v:1518(C=N)、1322、1138(CF3)cm－1.元素分析，C16H9F3N4OS3，實(shí)驗(yàn)值(計算值，%):C 44.95(45.06)，H 1.99(2.13)，N 12.97(13.14).

2 結(jié)果與討論

2.1 合成方法

本文以芳酰肼與二硫化碳和氫氧化鉀反應(yīng)制備酰肼基二硫代甲酸鹽(II)，反應(yīng)溫度應(yīng)不超過30℃，因?yàn)樵谳^高的溫度下易生成副產(chǎn)物5－芳基－1，3，4－噁二唑－2－硫醇(見圖2).酰肼基二硫代甲酸鹽再在濃硫酸存在條件下關(guān)環(huán)得到中間體5－芳基－1，3，4－噻二唑－2－硫醇(III)，反應(yīng)溫度應(yīng)控制在0～5℃，而且反應(yīng)時間不宜太長，否則生成的硫醇易于進(jìn)一步被氧化轉(zhuǎn)化為二硫化物而降低產(chǎn)率.最后中間體(III)與2－三氟甲基－4－氯噻吩并［2，3－d］嘧啶在無水非質(zhì)子溶劑中以三乙胺為縛酸劑條件下發(fā)生親核取代反應(yīng)制得目標(biāo)化合物(V).

2.2 結(jié)構(gòu)表征

IR譜中，在1320 cm－1和1130 cm－1附近分別出CF3的反對稱和對稱伸縮振動強(qiáng)吸收峰.在1H NMR譜中，兩個噻吩質(zhì)子的化學(xué)位移分別出現(xiàn)在8.40和7.90附近，呈現(xiàn)雙峰，偶合常數(shù)為6.0 Hz，其它質(zhì)子的化學(xué)位移均與理論值相符合.元素分析數(shù)據(jù)中，C、H和N元素含量的誤差范圍也都在0.3%以內(nèi).這些結(jié)果表明，所合成目標(biāo)化合物的結(jié)構(gòu)與預(yù)先設(shè)計的結(jié)構(gòu)相一致.

圖2 5－芳基－1，3，4－噻(噁)二唑－2－硫醇的合成路徑Fig.2 The synthetic pathways of 5－aryl－1，3，4－thia(oxa)diazol－2－thiols

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