徐銳 綜述 楊毅寧 審校

(新疆醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院心臟中心，新疆烏魯木齊830054)

巨噬細胞移動抑制因子是一種多功能的細胞因子，通過多種方式參與冠心病的發(fā)病及演變，但其在冠心病的具體作用機制尚不明確。有學者認為巨噬細胞移動抑制因子基因是冠心病的候選基因[1]?，F(xiàn)就巨噬細胞移動抑制因子基因多態(tài)性與冠心病的關聯(lián)性做一綜述。

1 巨噬細胞移動抑制因子的基因多態(tài)性的研究進展

1.1 巨噬細胞移動抑制因子的生物學概況

巨噬細胞移動抑制因子于1966年由Bloom等[2]在用豚鼠進行變態(tài)反應研究中發(fā)現(xiàn)，是一種重要的炎癥因子，因其具有抑制巨噬細胞移動游走的作用，故被命名為巨噬細胞移動抑制因子。巨噬細胞移動抑制因子具有多樣性的特征，是多變的蛋白質，前炎癥因子，神經內分泌因子和酶，具有調控先天性和后天性的免疫應答，促細胞增殖和分化的功能，還是體內唯一能對糖皮質激素的抗炎性作用起負性調控作用的物質[3]。

巨噬細胞移動抑制因子的誘導產生機制有以下幾種:在體內，人體內毒素和細胞因子是最重要的刺激物，如巨噬細胞、單核細胞等。在體外，一些促進斑塊及微血管形成的介質如血管緊張素Ⅱ和低氧都可以刺激巨噬細胞移動抑制因子的表達[4]。巨噬細胞移動抑制因子的表達不同于其他的炎癥因子，大多數(shù)細胞因子的表達是經過誘導產生，巨噬細胞移動抑制因子不僅通過誘導產生而且為組成性表達，在正常血管細胞中也有表達，包括血管平滑肌細胞、血管內皮細胞等[5]。

現(xiàn)著重討論巨噬細胞移動抑制因子的前炎癥因子的作用，其通過提升和放大炎癥反應，在許多急性和慢性炎癥性疾病包括心血管疾病[6]的發(fā)生、發(fā)展起著重要作用。

1.2 巨噬細胞移動抑制因子基因多態(tài)性

在炎癥性疾病中，血清、血漿與組織中巨噬細胞移動抑制因子的濃度升高[7]，所以認為巨噬細胞移動抑制因子在這些疾病的發(fā)病機制中扮演角色。巨噬細胞移動抑制因子表達的升高，只是這些疾病的表象而非原因，為了更深層次的探索疾病的發(fā)病機制，人類巨噬細胞移動抑制因子基因的多態(tài)性開始被眾多學者所重視并研究。巨噬細胞移動抑制因子是單拷貝基因，編碼基因位于染色體22qq11.2，含3個外顯子，2個內含子，運用高顯示液相染色體圖譜分析技術證明了巨噬細胞移動抑制因子基因在4個位點上存在多態(tài)性(微衛(wèi)星多態(tài)性和單核甘酸多態(tài)性)。單核甘酸多態(tài)性區(qū)域:在-173nt位置，存在 G/C多態(tài)性;+254nt位置，有T/C多態(tài)性;+656nt位置的C/G多態(tài)性。微衛(wèi)星多態(tài)性區(qū)域:以及-794nt位置CAAT重復序列。巨噬細胞移動抑制因子的基因多態(tài)性研究多集中于-173ntG/C和-794CATT5-8位點。目前有研究表明巨噬細胞移動抑制因子基因單核苷酸多態(tài)性和巨噬細胞移動抑制因子的血漿濃度與心血管疾病有關[8]。

1.3 巨噬細胞移動抑制因子基因多態(tài)性功能的研究

2002年，Donn等[9]以健康的英國人為對象，觀察了巨噬細胞移動抑制因子整個5'側翼區(qū)及巨噬細胞移動抑制因子整個基因，發(fā)現(xiàn)巨噬細胞移動抑制因子啟動子存在兩個多態(tài)位點，這些基因多態(tài)性與巨噬細胞移動抑制因子啟動子的活性有關。在測序分析的基礎上，由于巨噬細胞移動抑制因子173C等位基因具有轉錄因子激活蛋白4(AP4)應答元件結合位點，因此單核苷酸的不同可導致與AP4應答元件親和力各異，從而對巨噬細胞移動抑制因子的表達水平造成影響。另外日本學者研究3個常見單體型巨噬細胞移動抑制因子CATT7-173C單體型與巨噬細胞移動抑制因子CATT5-173G和巨噬細胞移動抑制因子CATT6-173G相比具有較低的活性，這說明了巨噬細胞移動抑制因子基因單體型在決定巨噬細胞移動抑制因子轉錄上起重要的作用[10]。以上結果說明巨噬細胞移動抑制因子基因啟動子的兩個多態(tài)位點均為功能性位點，可能與巨噬細胞移動抑制因子蛋白在人體內的表達有關聯(lián)。巨噬細胞移動抑制因子等位基因序列可能通過影響巨噬細胞移動抑制因子蛋白的功能及表達，使病人具有不同的臨床表現(xiàn)。

2 巨噬細胞移動抑制因子基因多態(tài)性與疾病的相關性

1966年首次報道了巨噬細胞移動抑制因子的活性，直到1989年完整的巨噬細胞移動抑制因子基因克隆成功以后，巨噬細胞移動抑制因子的研究進入快速發(fā)展階段。目前巨噬細胞移動抑制因子基因多態(tài)性與某些疾病具有相關性已被證實。de Jesus Fernandes Covas等[11]發(fā)現(xiàn)巨噬細胞移動抑制因子基因啟動子-173區(qū)G/C多態(tài)性與利什曼病的易感性有關，具有C等位基因的人群更容易患病。Renner等[12]研究微衛(wèi)星多態(tài)性由5、6、7或8個CAAT核苷酸序列重復所致的4種等位基因，其中5個片段重復與巨噬細胞移動抑制因子基因的低表達水平有關，并與球菌性腦膜炎易感性、嚴重程度及預后有關。這證實了基因啟動子的多態(tài)性與某些疾病易感性存在關聯(lián)。此外有關文獻和研究說明了巨噬細胞移動抑制因子多態(tài)性同多種疾病的易感性和嚴重程度相關(見表1)。

表1 巨噬細胞移動抑制因子啟動子多態(tài)性同疾病易感性

3 巨噬細胞移動抑制因子基因與冠心病的相關性

3.1 巨噬細胞移動抑制因子基因與動脈粥樣硬化的關聯(lián)性

動脈粥樣硬化是一種慢性炎癥性疾病，它是由多種炎性介質持久性的改變所引起，比如C反應蛋白、前炎癥因子、基質金屬蛋白酶(MMPs)、黏附分子、選擇蛋白等。大量的文獻認為前炎癥因子巨噬細胞移動抑制因子在敗血癥、炎癥疾病、免疫性疾病、動脈粥樣硬化發(fā)生、發(fā)展中發(fā)揮關鍵作用[18]。另外巨噬細胞移動抑制因子被報道與斑塊的不穩(wěn)定性有關[19]。

3.1.1 巨噬細胞移動抑制因子基因對動脈粥樣斑塊形成的影響

現(xiàn)認為動脈粥樣硬化是一種慢性炎癥性疾病。有多種炎癥介質如巨噬細胞移動抑制因子廣泛參與了粥樣硬化斑塊的產生和發(fā)展。巨噬細胞移動抑制因子很少在無損傷處的血管內皮細胞和平滑肌細胞中表達，在血管內皮受損處，巨噬細胞移動抑制因子被證實可以對受損組織處做出生物應答反應，其表達能極大限度的提升巨噬細胞、T淋巴細胞、血管內皮細胞、血管平滑肌細胞在動脈粥樣斑塊形成中的作用[20]。

Chen等[21]在動脈粥樣硬化易感性模型小鼠頸動脈損傷處發(fā)現(xiàn)，巨噬細胞移動抑制因子通過對炎性細胞的積累，對血管內皮細胞的增殖作用，使得新生血管增厚，促進了粥樣斑塊的發(fā)生。Pan等[22]在巨噬細胞移動抑制因子基因、低密度脂蛋白基因敲除小鼠與低密度脂蛋白基因敲除型小鼠為實驗對象，在給予兩種小鼠等量的促動脈粥樣硬化飲食后，發(fā)現(xiàn)前者動脈粥樣斑塊較后者形成明顯減少。這證實了巨噬細胞移動抑制因子在粥樣斑塊中發(fā)揮的重要作用。

3.1.2 巨噬細胞移動抑制因子對粥樣斑塊穩(wěn)定性的影響

不穩(wěn)定性斑塊的形成是冠心病發(fā)生的關鍵步驟，增加了急性心肌梗死的風險性。因此明白其形成的機制十分重要。不穩(wěn)定性斑塊破裂通常伴隨著細胞因子炎性應答作用的增強，這些細胞因子中已被證實的有巨噬細胞移動抑制因子、MMP-2、MMP-9、轉錄因子 1(AP-1)[23]。

粥樣斑塊纖維帽強度是決定斑塊穩(wěn)定性的主要因素。當纖維帽內膠原減少，可使其強度降低，促進斑塊不穩(wěn)定性。巨噬細胞可通過釋放MMPs降解膠原，減少細胞外基質，導致斑塊不穩(wěn)定的發(fā)生。Luttun等[24]將載脂蛋白 E 基因敲除(apoE－/－)鼠的 MMP-9基因敲除，與對照組相比，發(fā)現(xiàn)主動脈斑塊顯著減小，并減少了巨噬細胞的浸潤、中膜彈力蛋白的降解、膠原的沉積，減輕不穩(wěn)定粥樣斑塊的形成和破裂的可能性。由此可見巨噬細胞移動抑制因子通過提高MMP-9分泌量，使得易損斑塊中纖維帽的強度減弱，導致斑塊不穩(wěn)定性大幅增加;巨噬細胞移動抑制因子可以通過促進泡沫細胞的產生、減少血管平滑肌細胞膠原分泌量及促進粥樣硬化斑塊不穩(wěn)定標志物的產生來降低斑塊穩(wěn)定性;巨噬細胞移動抑制因子可以參與動脈粥樣硬化斑塊易損斑塊中纖維帽的減弱過程，導致斑塊不穩(wěn)定性增加。

3.2 巨噬細胞移動抑制因子在冠心病中的既往研究

Mueller等[25]通過對119名急性冠狀動脈綜合征患者，167名穩(wěn)定型心絞痛患者和25名健康對照組血清巨噬細胞移動抑制因子進行檢測發(fā)現(xiàn)，急性冠狀動脈綜合征患者巨噬細胞移動抑制因子血清水平顯著高于穩(wěn)定型心絞痛、健康對照組患者，得出結論巨噬細胞移動抑制因子可以對急性冠狀動脈綜合征進行風險評估。但Herder等[26]認為巨噬細胞移動抑制因子血清濃度與冠心病事件不存在關聯(lián)，巨噬細胞移動抑制因子在冠心病的預測上并沒有價值。所以巨噬細胞移動抑制因子濃度是否與冠心病有關，值得進一步研究。

4 巨噬細胞移動抑制因子基因多態(tài)性與冠心病的關聯(lián)性

巨噬細胞移動抑制因子在動脈粥樣硬化的發(fā)生、發(fā)展起到了關鍵的作用，其啟動子的多態(tài)性也可能通過對其轉錄、表達水平的影響與人群冠心病的易感性存在關聯(lián)。巨噬細胞移動抑制因子基因多態(tài)性與冠心病的相關性是近些年來一個新的研究方向，兩者相關性的證據(jù)還十分有限。

Tereshchenko等[27]對核苷酸多態(tài)性位點(－173G/C，rs755622)與心肌梗死的關聯(lián)性做出了研究，他對捷克和俄羅斯的459位心肌梗死患者，311位健康對照組進行了基因分型，發(fā)現(xiàn)該位點在病例組和對照組分布沒有顯著差別，但女性心肌梗死患者的GG基因型明顯高于女性對照組。與冠心病存在相關性(P=0.027)。2006年單志新等[1]通過對廣東漢族人 138名冠心病患者和163名健康對照組核苷酸多態(tài)性位點(-173G/C，rs755622)進行了基因分型得出結論，基因-173G/C位點多態(tài)性與冠心病有關(P=0.007)。Herder等[26]在1984～2002年間對德國奧格斯堡當?shù)?63名冠心病患者，1 908名健康對照組進行了病例隊列研究得出結論，女性rs755622C、rs2070766G攜帶者，冠心病發(fā)生的風險較高，當rs755622C、rs2070766G基因型都攜帶者可明顯升高冠心病的發(fā)病率(HR=2.44，95%CI=1.30 ～4.59)。我們認為不同研究結果可能與實驗人群的差異(包括飲食、環(huán)境和方法學等因素)有關，也可能與抽樣誤差、樣本量大小等有關。

巨噬細胞移動抑制因子基因多態(tài)性是怎樣對冠心病的易感性造成影響，及巨噬細胞移動抑制因子基因功能學的研究非常少，大部分的文獻都只是探討基因型與冠心病是否存在關聯(lián)，而沒有具體研究其中的機制。所以巨噬細胞移動抑制因子基因多態(tài)性與冠心病的相關性以及產生相關性的機制仍不確定，值得進一步研究。

5 小結

巨噬細胞移動抑制因子在炎癥疾病如冠心病發(fā)病、發(fā)展中扮演重要的角色。對巨噬細胞移動抑制因子基因啟動子功能多態(tài)性位點進行分型并對其功能學進行研究將使得人們對冠心病的發(fā)病機理有更深層次的認識，有利于闡釋人類不同群體對冠心病的易感性、嚴重性、藥物抗性的機制。分析患者的巨噬細胞移動抑制因子基因型可以幫助劃分危險患者范疇，并確定可以進行抗巨噬細胞移動抑制因子治療策略的患者。使冠心病的診斷、治療進入一個新的領域。

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