師幸偉 綜述 謝剛 審校

(長江航運總醫(yī)院心內(nèi)科，湖北武漢430010)

慢性充血性心力衰竭(congestive heart failure，CHF)是各種器質(zhì)性心臟病的終末階段，其病死率高、易復(fù)發(fā)，是心內(nèi)科住院患者中重復(fù)住院率最高的病種。CHF時心臟的電重構(gòu)導(dǎo)致各類心律失常的發(fā)生率較高，它不僅可引起和加重心力衰竭，而且可引起心臟性猝死，這也是CHF患者死亡的重要原因之一，有研究提示心源性猝死中有心力衰竭病史的患者占40% ～50%[1]。無創(chuàng)猝死預(yù)測指標(biāo)依照評價方向可分為五類:(1)心肌異常:包括心胸比、射血分?jǐn)?shù)(ejection fraction，EF)、心臟直徑和心肌梗死面積、6分鐘步行試驗、心功能評估、肌鈣蛋白和腦鈉肽(brain natriuretic peptide，BNP)等。(2)心電障礙:包括室性心律失常、心室晚電位、QT間期及離散度測定、QRS波時限、窄高QRS波群、碎裂 QRS波、缺血性 J波、J波綜合征、T 波峰－末(Tpeak－end，Tp－e)間期和 T 波電交替(T－wave alternans，TWA)等。(3)自主神經(jīng)功能障礙:包括心率變異性、竇性心率震蕩、運動后早期心率恢復(fù)、壓力感受器敏感性測定和心率減速力(deceleration capacity of rate，DC)等。(4)血管受損:ST－T 動態(tài)改變、冠狀動脈造影、高敏C反應(yīng)蛋白(high－sensitivity C－reactive protein，hsCRP)。(5)基因缺陷:離子通道檢測和基因檢測。上述有些檢測指標(biāo)已被納入國際專家共識和指南，指導(dǎo)著猝死高危者的預(yù)防性治療或成為埋藏式心律轉(zhuǎn)復(fù)除顫器(implantable cardioverter defibrillator，ICD)的植入標(biāo)準(zhǔn)[2]。

傳統(tǒng)指標(biāo)如年齡、性別、血壓、體質(zhì)量指數(shù)、紐約心功能分級、基礎(chǔ)心臟疾病、合并其他慢性疾病等因素作為心力衰竭患者預(yù)后指標(biāo)已被大家共識，但由于不具有針對性，或干擾因素多，或分層不夠詳細(xì)等，指導(dǎo)下一步治療的作用有限。在CHF患者中，目前最有代表性、最值得推廣的無創(chuàng)猝死預(yù)測指標(biāo)有以下幾種。

1 反映心功能的EF值和BNP

Gorgels等[3]的研究提示:EF值＜30%的患者發(fā)生心源性猝死的概率是7.5%，遠(yuǎn)高于EF值＞50%時的1.4%。2012年歐洲心力衰竭指南建議 EF值＜35%的心臟病患者須植入ICD預(yù)防猝死[2]。反映心臟結(jié)構(gòu)改變的檢查有超聲心動圖和核磁共振成像(MRI)，后者具有很高的時間和空間分辨率，容積測量結(jié)果可靠性高，成為心臟容積測量的“金標(biāo)準(zhǔn)”[4]。但因操作時間長、價格昂貴、方便性差等原因目前尚未大范圍推廣，超聲仍為目前臨床應(yīng)用最為廣泛的檢查手段，但EF值的正確性受心腔大小、瓣膜反流和計算方法的影響。Simpson法較傳統(tǒng)平面測量法明顯減小對EF值的影響，新指標(biāo)左室收縮末期容積和左房容積的測量價值要高于左室舒張末期容積、左室射血分?jǐn)?shù)(left ventricular ejection fraction，LVEF)和冠狀動脈病變程度[5]，以上新進(jìn)展有待臨床進(jìn)一步推廣，另外受心力衰竭病因所致，有時難于區(qū)分心力衰竭猝死是因心律失常還是因泵衰竭導(dǎo)致的死亡，因此，EF值對心源性猝死預(yù)測價值有限，仍需結(jié)合其他指標(biāo)評價猝死風(fēng)險。另一個反映心功能的指標(biāo)為BNP，一項對心肌梗死后猝死風(fēng)險的研究提示:BNP為最有力的預(yù)測猝死指標(biāo)，相對危險度為4.4，且獨立于其他預(yù)測指標(biāo)，但如能聯(lián)合EF進(jìn)行猝死評價，則明顯提高預(yù)測價值[6]。然而BNP的檢測目前主要應(yīng)用于鑒別診斷CHF，其對心源性猝死的預(yù)測價值尚有待大規(guī)模研究，另外干擾BNP升高的因素和判定猝死風(fēng)險高的BNP切點仍有待研究，N－終端腦鈉肽(N－terminal brain natriuretic peptide，NT－proBNP)的出現(xiàn)無疑改進(jìn)了以上缺陷[2]。

2 反映心電障礙發(fā)生情況

2.1 惡性心律失常

通常采用Lown分級法，其分級重點考慮了血流動力學(xué)的影響，而后者取決于室性期前收縮發(fā)生的頻率、提前出現(xiàn)的程度，且與病因、基礎(chǔ)心臟病的嚴(yán)重程度、心功能等有關(guān)。Lown分級法最早用于對急性心肌梗死患者的研究，但目前CHF也套用了該標(biāo)準(zhǔn)，其標(biāo)準(zhǔn)的有效性有待進(jìn)一步驗證，Doval等[7]研究顯示:非持續(xù)性室性心動過速和成對室性期前收縮的CHF患者總體病死率和猝死率增加明顯，以上兩種心律失常的頻發(fā)是CHF患者猝死風(fēng)險的可靠預(yù)警指標(biāo)。雖然新指標(biāo)層出不窮，但作為一項最簡單、最方便的猝死預(yù)警指標(biāo)，惡性心律失常的檢出仍有較大的實用意義。

2.2 QRS波群寬度

寬QRS患者心室不同步現(xiàn)象嚴(yán)重，導(dǎo)致心臟結(jié)構(gòu)改變和收縮功能受損，與那些窄QRS波患者相比有較高的猝死率。心臟再同步化治療(cardiac resynchronization therapy，CRT)的植入推薦與此有關(guān)。隨著研究的深入，人們認(rèn)識到機(jī)械不同步和心電不同步間并非完全相關(guān)，有研究顯示QRS波群≥120 ms的CHF患者中，有30% ～40%無左室機(jī)械收縮不同步，相反，QRS波群正?；颍?20 ms的CHF患者中有27%存在左室機(jī)械不同步[8]。因此關(guān)于植入CRT的入選標(biāo)準(zhǔn)不再局限于心電圖，臨床上亦通過超聲心動圖在左、右室流出道部位分別測量左、右室射血前時間，并計算它們的差值來評估室間不同步;而室內(nèi)不同步則主要通過組織多普勒成像(tissue Doppler image，TDI)來計算心室壁峰值收縮速度的差異，或者計算左室12節(jié)段收縮速度達(dá)峰時間的標(biāo)準(zhǔn)差來獲得[9];另有研究認(rèn)為超聲提供的信息并不準(zhǔn)確，MRI三維技術(shù)可以顯示左心室機(jī)械激動順序和最遲激動的心肌節(jié)段，但該項技術(shù)尚未廣泛使用，而且由于MRI檢查和CRT裝置相矛盾，故其應(yīng)用前景受到限制[10－11]。

2.3 TWA

TWA是反映心肌復(fù)級的過程。Klingenheben的研究顯示:TWA在CHF患者中預(yù)測猝死的靈敏度、專一性、陰性和陽性預(yù)測值分別為100%、53%、100%和24%;TWA陽性者多數(shù)需植入ICD治療，TWA陰性者則不一定要植入ICD，雖然MASTERⅠ試驗對TWA或微伏T波電交替(microvolt TWA，MTWA)作為心力衰竭猝死危險分層提出質(zhì)疑，但更多試驗如ABCD研究、ALPHA研究或更多專家相信:TWA或MTWA與心源性猝死和致死性室性心律失常有關(guān)，其可以作為ICD治療患者再發(fā)心律失常的獨立預(yù)測因子[12－13]。隨著MTWA與運動試驗或長程心電圖的結(jié)合，更進(jìn)一步推動了該項檢測指標(biāo)的應(yīng)用，是一個有希望用于心源性猝死危險分層的無創(chuàng)指標(biāo)。但是我們也看到:TWA的檢測受心率的影響明顯，當(dāng)心率在100～120次/min時預(yù)測的準(zhǔn)確性最高，而且當(dāng)有心房顫動、頻發(fā)房性期前收縮、患者不能運動或難以達(dá)到目標(biāo)心率時預(yù)測準(zhǔn)確性下降，藥物(如β受體阻滯劑)對MTWA的影響程度尚無定論等。

2.4 Tp－e 間期

Tp－e反映了由于3層心肌復(fù)極不一致造成的跨室壁離散度，臨床觀察發(fā)現(xiàn)惡性心律失常發(fā)生的增加與Tp－e增大有關(guān)。從電生理學(xué)看:Tp－e間期是左心室壁心外膜下心室肌層復(fù)極完畢到M細(xì)胞中層復(fù)極完畢的時間間期，其為心肌動作電位中復(fù)極2、3相代數(shù)和的一部分，另一個指標(biāo)QT間期反映的是M細(xì)胞的激動時間(包括除極和復(fù)極)，其覆蓋了整個動作電位時間。Gupta提出的或 Tp－e/QT 可排除心率快慢和體質(zhì)量變化對其產(chǎn)生的影響，較Tp－e有明顯的優(yōu)越性[14]。Tp－e/QT將反映跨壁離散時間在整個M細(xì)胞激動時間中的大小。其比值異常增大或減小，都將造成M細(xì)胞所在的心肌中層與內(nèi)、外膜間巨大電位差，引發(fā)折返，產(chǎn)生心室顫動;Prasad等[15]發(fā)現(xiàn)健康人Tp－e/QT近似等于0.21，且心率為60～100次/min時相對穩(wěn)定。蘇顯明等[16]的研究顯示心源性猝死患者的 Tp－e/QT≥0.22者占60% ～71%，說明Tp－e/QT比值在預(yù)測心源性猝死發(fā)生方面可作為一個新指標(biāo)，同時當(dāng)Tp－e/QT值≤0.15時，也易發(fā)生心室顫動。因此Tp－e/QT值只適合處于合適的范圍，由于目前Tp－e/QT比值的正常值未能確定，故臨床推廣尚有賴研究佐證。

3 心率減速力

自主神經(jīng)紊亂是CHF的獨立危險因素，其表現(xiàn)為交感神經(jīng)功能亢進(jìn)和迷走神經(jīng)功能降低。其紊亂的程度與CHF的預(yù)后和病死率有密切關(guān)系。過去人們多關(guān)注交感神經(jīng)亢進(jìn)，現(xiàn)在認(rèn)識到迷走神經(jīng)下降的程度要大于交感神經(jīng)亢進(jìn)的程度，并且有了對迷走神經(jīng)功能狀態(tài)單獨檢測手段:心率減速力，其通過對動態(tài)心電圖分析，定量評估受檢者迷走神經(jīng)張力的高低，進(jìn)而篩選和預(yù)警猝死高?；颊?。Bauer等[17]的研究指出:在急性心肌梗死后的回顧性研究中，心率減速力的猝死敏感性為67.6%，不僅LVEF值≤30%者全部入選，而且在LVEF值＞30%的患者中，心率減速力的敏感性亦達(dá)57.5%。心率減速力的檢測克服了猝死指標(biāo)不能定量評估的問題，且受干擾較少，并能把迷走神經(jīng)和交感神經(jīng)功能通過無創(chuàng)的方法區(qū)別開來，較心率變異性和竇性心率震蕩等指標(biāo)明顯優(yōu)越，但這種新方法同樣需在竇性心律下測量，這在CHF伴有持續(xù)性心房顫動的患者中是一遺憾。

4 非特異性炎癥標(biāo)志物

C反應(yīng)蛋白(CRP)是最主要的急性冠狀動脈綜合征(acute coronary syndrome，ACS)的炎性標(biāo)志物。CRP并非ACS特有的標(biāo)志物，只要體內(nèi)其他部位有炎癥存在，CRP均可升高，但CRP對ACS患者仍有獨立的預(yù)測價值。Suzuki等[18]發(fā)現(xiàn)冠心病患者外周循環(huán)中與冠狀動脈內(nèi)的hsCRP水平幾乎相同，而高濃度的CRP與薄纖維帽中粥樣斑塊的數(shù)量高度相關(guān)。而且像CRP這樣的炎癥因子不僅是疾病發(fā)作的表現(xiàn)，還可進(jìn)一步造成機(jī)體的損傷，因此重視炎癥因子對于預(yù)防猝死就有了極大的意義，大量臨床研究表明:當(dāng)ACS患者h(yuǎn)sCRP＞3 mg/L時提示預(yù)后不良，其血漿hsCRP水平與再發(fā)心絞痛和心肌梗死、猝死等心血管事件的危險性密切相關(guān)[19]。Anouk 等[20]研究提出:血漿CRP高表達(dá)和外周血淋巴細(xì)胞計數(shù)減少是急性心肌梗死后心肌破裂的獨立預(yù)測因子，CRP為60 mg/L時，敏感性為79%，特異性為78%;淋巴細(xì)胞(lympholeukocyte cell，Lyc)比例為11%，敏感性為75%，特異性為75%。兩者聯(lián)合的新公式:CRP(mg/L)－10×Lyc(%)，CRP和Lyc分別為急性心肌梗死發(fā)生96 h內(nèi)CRP峰值和最低淋巴細(xì)胞占白細(xì)胞計數(shù)的百分?jǐn)?shù)，其分值越低，表明急性心肌梗死后機(jī)械并發(fā)癥發(fā)生的危險性越低;當(dāng)分值為50時，敏感性為90%，特異性為83%。CHF患者尤其基礎(chǔ)疾病為缺血性心肌病者病情反復(fù)的常見原因是冠狀動脈事件的再次發(fā)生，因此反映炎癥程度的CRP或hsCRP對于患者病情轉(zhuǎn)歸和猝死發(fā)生有明顯預(yù)測價值，但我們也認(rèn)識到CRP的特異性差，基因技術(shù)制成的多種易損斑塊標(biāo)志物的試劑盒的推廣有望彌補這方面的缺憾。

5 多項指標(biāo)聯(lián)合評分模式

心力衰竭患者往往存在多種危險因素，它們相互作用，效果相互疊加，直接影響預(yù)后的好壞和猝死的風(fēng)險。隨著研究深入，多因素評分模式的出現(xiàn)為我們科學(xué)、全面、客觀地評估心力衰竭提出了一種新的思路。

作為一種綜合性指標(biāo)，簡單易行和實用可信是最大的優(yōu)點，作為新的綜合指標(biāo)，MUSIC危險積分系統(tǒng)得到了廣大專家的認(rèn)可。在其研究的20個危險因素中，有5個危險因素:既往動脈硬化血管事件、左房＞26 mm/m2、左束支傳導(dǎo)阻滯或室內(nèi)傳導(dǎo)阻滯、非持續(xù)性室性心動過速或頻發(fā)室性期前收縮和NT－proBNP＞1 000 ng/mL可獨立預(yù)測猝死風(fēng)險增高。另外把其中的10個危險因素乘以相關(guān)系數(shù)后求和作為MUSIC危險積分(表1)，積分范圍是0～40，積分＞20分的高?；颊咻^＜20分的低危患者，無論繼發(fā)心臟死亡、泵衰竭死亡及猝死風(fēng)險均增加約4倍[21]。

總之，心力衰竭患者發(fā)生猝死的風(fēng)險是增加的，而發(fā)生致命性心律失常的因素并非單一的，不管是單一預(yù)測因素，還是綜合因素評分都將有助于確定患者發(fā)生猝死的危險性。最簡單有效的危險因素分層方法尚需大量的臨床研究進(jìn)行探索。CRT和ICD在心力衰竭和心源性猝死上的治療極大地改善了心力衰竭患者的預(yù)后和猝死的預(yù)防，無創(chuàng)指標(biāo)的開發(fā)和應(yīng)用不僅用于猝死風(fēng)險的評估，也可用于CRT和ICD治療效果的評估。臨床醫(yī)生要以高度的責(zé)任感和警惕性，不失時機(jī)地采取各種有效的檢測手段隨訪檢查，熟練地識別各種發(fā)生猝死的危險跡象，采取有效的治療措施才能及時準(zhǔn)確地拯救生命，才能使心力衰竭時的心源性猝死的預(yù)防和治療水平躍上新的臺階。

表1 MUSIC危險積分系統(tǒng) 分

[1]Hunt SA，Abraham WT，Chin MH，et al.2009 Focused update incorporated into the ACC/AHA 2005 Guidelines for the Diagnosis and Management of Heart Failure in Adults.A Report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines Developed in Collaboration With the International Society for Heart and Lung Transplantation[J].J Am Coll Cardiol，2009，53(15):e1－e90.

[2]McMurray JJ，Adamopoulos S，Anker SD，et al.ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure 2012:The Task Force for the Diagnosis and Treatment of Acute and Chronic Heart Failure 2012 of the European Society of Cardiology.Developed in collaboration with the Heart Failure Association(HFA)of the ESC[J].Eur Heart J，2012，33(14):1787－1847.

[3]Gorgels AP，Gijsbers C，de Vreede－Swagemakers J，et al.Out－of－h(huán)ospital cardiac arrest—the relevance of heart failure.The Maastricht Circulatory Arrest Registry[J].Eur Heart J，2003，24(13):1204－1209.

[4]Rathi VK，Biedemann RW.Imaging of ventricular function by cardiovascular magnetic resonance[J].Curr Cardiol Rep，2004，6(1):55－61.

[5]Feinberg MS，Boyko V，Leor J，et al.Differential value of left atrial systolic and diastolic volumes as independent predictors of congestive heart failure or early death in acute myocardial infarction[J].Heart，2006，92(3):397－398.

[6]Tapanainen JM，Lindgren KS，M?kikallio TH，et al.Natriuretic peptides as predictors of non－sudden and sudden cardiac death after acute myocardial infarc－tion in the beta－blocking era[J].J Am Coll Cardiol，2004，43(5):757－763.

[7]Doval HC，Nul DR，Grancelli HO，et al.Nonsustained ventricular tachycardia in severe heart failure.Independent marker of increased mortality due to sudden death.GESICA－GEMA Investigators[J].Circulation，1996，94(12):3198－3203.

[8]Yu CM，Lin H，Zhang Q，et al.High prevalence of left ventricular systolic and diastolic asynchrony in patients with congestive heart failure and normal QRS duration[J].Heart，2003，89(1):54－60.

[9]Vidal B，Sitges M，Marigliano A，et al.Optimizing the programation of cardiac resynchronization therapy devices in patients with heart failure and left bundle branch block[J].Am J Cardiol，2007，100(6):1002－1006.

[10]Kass DA.An epidemic of dyssynchrony:but what does it mean[J]?J Am Coll Cardiol，2008，51(1):12－17.

[11]Lardo AC，Abraham TP，Kass DA.Magnetic resonance imaging assessment of ventricular dyssynchrony:current and emerging concepts[J].J Am Coll Cardiol，2005，46(12):2223－2228.

[12]Klingenheben T，Ptaszynski P.Clinical significance of microvolt T－wave alternans[J].Herzschrittmacherther Elektrophysiol，2007，18(1):39－44.

[13]Klingenheben T.Microvolt T－wave alternans for arrhythmia risk stratification in left ventricular dysfunction:which patients benefit[J]?J Am Coll Cardiol，2007，50(2):174－175.

[14]Gupta P，Patel C，Patel H，et al.T(p－e)/QT ratio as an index of arrhythmogenesis[J].J Electrocardiol，2008，41(6):567－574.

[15]Prasad G，Chinmay P，Harsh P，et al.Tp－e/QT ratio as an index of arrhythmogenesis[J].J Electrocardiol，2008，41:567－574.

[16]蘇顯明，何亞軍，馬奕，等.心電圖Tp－e/QT比值在預(yù)測心源性猝死及惡性心律失常中的意義[J].臨床急診雜志，2010，11(3):157－160.

[17]Bauer A，Barthel P，Müller A，et al.Risk prediction by heart rate turbulence and deceleration capacity in postinfarction patients with preserved left ventricular function retrospective analysis of 4 independent trials[J].J Electrocardiol，2009，42(6):597－601.

[18]Suzuki M，Saito M，Nagai T，et al.Systemic versus coronary levels of inflammation in acute coronary syndromes[J].Angiology，2006，57(4):459－463.

[19]Libby P，Okamoto Y，Rocha VZ，et al.Inflammation in atherosclerosis:transition from theory to practice[J].Circulation，2010，74(2):213－220.

[20]Anouk W，Andre ZL，Christine H，et al.Mechanical complications after myocardial infarction reliably predicted using C－reactive protein levels and lymphocytopenia[J].Cardiology，2003，99(1):25－31.

[21]Vazquez R，Bayes－Genis A，Cygankiewicz I，et al.The MUSIC Risk score:a simple method for predicting mortality in ambulatory patients with chronic heart failure[J].Eur Heart J，2009，30(9):1088－1096.