魏菁 黃厚斌

年齡相關(guān)性黃斑變性(age-related macular degeneration，AMD)是僅次于糖尿病的第2位致盲眼病，AMD致盲的主要原因是視網(wǎng)膜黃斑中心凹下脈絡(luò)膜新生血管(choroidal neovascularization，CNV)的形成。除此之外，尚有多種疾病會導(dǎo)致CNV形成，如高度近視、脈絡(luò)膜炎癥、血管樣條紋等，CNV已成為眼底病患者最終致盲的根本病理因素之首。激光是治療眼底病的主要手段之一，但傳統(tǒng)激光由于會對視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜造成損傷，因此只能用于治療黃斑中心凹外CNV。目前，治療黃斑中心凹下CNV的方法包括光動力治療(photodynamic therapy，PDT)[1]、玻璃體內(nèi)注射抗血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)藥物[2]、經(jīng)瞳孔溫?zé)岑煼?transpupillary thermotherapy，TTT)[3]、手術(shù)切除新生血管膜[4]等?，F(xiàn)在較普遍采用的PDT和抗VEGF治療等療法價格昂貴，而且療效仍然有限，對于我國絕大多數(shù)人群和醫(yī)院而言，PDT和抗VEGF治療會加重經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。我們采用吲哚青綠介導(dǎo)的光栓塞(indocyanine green-mediated photothrombosis，IMP)治療黃斑中心凹下CNV，觀察其治療效果，旨在尋求一種更經(jīng)濟(jì)有效的替代治療方法，尤其是對于基層醫(yī)院。

1 資料與方法

1.1臨床資料與分組選擇2006年1月至2012年12月于我院眼底病門診就診的黃斑中心凹下CNV患者360例(432眼)，其中特發(fā)性CNV(idiopathic CNV，I-CNV) 125例(125眼)，年齡(32.5±5.2)歲，濕性AMD伴發(fā)的黃斑中心凹下CNV(AMD with subfoveal CNV，A-CNV)235例(307眼)，年齡(67.3±10.4)歲。2類患者分別隨機(jī)分為5組，第1組行PDT治療(PDT組)，其中I-CNV 26例(26眼)，A-CNV 47例(65眼)；第2組行TTT治療(TTT組)，其中I-CNV 25例(25眼)，A-CNV 44例(56眼)；第3組行IMP治療(IMP組)，其中I-CNV 23例(23眼)，A-CNV 46例(62眼)；第4組行IMP聯(lián)合玻璃體內(nèi)注射曲安奈德(intravitreal triamcinolone acetonide，IVTA)治療(IMP+IVTA組)，其中I-CNV 24例(24眼)，A-CNV 43例(53眼)；第5組為單純輔助治療對照組，其中I-CNV 27例(27眼)，A-CNV 55例(71眼)。對于雙眼患病的患者依上述方法每眼單獨(dú)入組。黃斑中心凹下CNV的納入標(biāo)準(zhǔn)：熒光素眼底血管造影(fundus fluorescein angiography，F(xiàn)FA)檢查證實(shí)位于黃斑中心凹500 μm內(nèi)或累及該區(qū)域的典型CNV。排除標(biāo)準(zhǔn)：有活動性視網(wǎng)膜前或玻璃體出血遮蔽黃斑。

1.2治療方法PDT方法：參照文獻(xiàn)[5]介紹的標(biāo)準(zhǔn)劑量和標(biāo)準(zhǔn)方法。根據(jù)患者的體表面積，靜脈注入6 mg·m-2維替泊芬(Visudyne 諾華，中國)，10 min 內(nèi)注射完畢，開始注射藥物后15 min，689 nm半導(dǎo)體激光覆蓋全部病灶83 s，輻照度為600 mW·cm-2，能量強(qiáng)度為50 J·cm-2。照射光斑直徑為CNV范圍最大直徑，治療后48 h內(nèi)避免光線照射。

TTT治療方法[6]：采用IRIS的810 nm激光治療儀，根據(jù)FFA結(jié)果顯示的CNV病變范圍選擇不同的光斑直徑及能量，按照TTT治療的規(guī)定固定為每點(diǎn)60 s，光斑直徑1.2～3.0 mm，以光斑能覆蓋FFA所顯示CNV范圍為宜。能量隨患者FFA顯示的病變范圍及光斑大小進(jìn)行調(diào)整，一般在100～800 mW內(nèi)。若治療因故中斷，只需要完成剩余治療時間的治療即可。超過3 mm 的病變采用1～5個光斑覆蓋中心。治療中勿對眼底接觸鏡施加壓力，避免光束散射及改變脈絡(luò)膜的灌注。

IMP治療方法：將吲哚青綠(indocyanine green，ICG)粉末用注射用水溶解后(濃度為25 mg·mL-1)平均分成2半，第一半迅速經(jīng)肘靜脈注入，然后用5 mL生理鹽水沖洗，30 min后注入另一半ICG，繼之以5 mL生理鹽水沖洗，從第2次注入ICG起120 s，用810 nm的激光照射CNV 100 s，激光能量根據(jù)病變性質(zhì)確定(能量3.0 W·cm-2)，光斑較CNV的最大直徑大1000 μm左右[7-8]。

IVTA治療方法：在IMP治療后立即進(jìn)行，操作在眼科門診手術(shù)室完成。消毒鋪巾后，用稀釋的安爾碘Ⅲ及妥布霉素生理鹽水沖洗結(jié)膜囊，顳下方角膜緣后4.0 mm穿刺(無晶狀體眼或人工晶狀體眼為3.5 mm)，注入曲安奈德40 mg·mL-1，氧氟沙星眼膏涂眼，單眼遮蓋，術(shù)后滴抗生素眼液3 d，并連續(xù)復(fù)查3 d，進(jìn)行裂隙燈、眼壓檢查，除外眼內(nèi)炎發(fā)生。

1.3檢測指標(biāo)360例患者均同時給予葉黃素、甲鈷胺進(jìn)行輔助藥物治療。每例患者均簽署知情同意書，在治療前及治療后1周、6周、12周、24周均行眼科常規(guī)檢查(包括裂隙燈檢查、眼壓、最佳矯正視力)、眼底照相、光學(xué)相干斷層掃描(optical coherent tomography，OCT)、FFA、吲哚青綠血管造影(indocya-nine green angiography，ICGA)等檢查。視力檢查采用Snellen視力表(換算成logMAR視力進(jìn)行統(tǒng)計(jì))，觀察CNV的消退情況、視力變化等，比較各種治療方法的療效。1 a后每半年復(fù)查一次，如果患者自覺有不適，則隨時就診。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行卡方檢驗(yàn)、方差分析等，組間兩兩比較方差齊者用Bonferroni檢驗(yàn)，方差不齊者用Tamhane’s T2檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

所有患者經(jīng)過3個月～5 a的隨訪，其中I-CNV為(0.6±0.50)a，A-CNV為(2.1±2.8)a，各組CNV均大部分消退或瘢痕化，病情穩(wěn)定(圖1)。

2.1各組患者的治療次數(shù)各組I-CNV患者的治療次數(shù)見表1，經(jīng)方差分析，各組治療次數(shù)整體差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=6.968，P>0.05)。各組A-CNV患者的治療次數(shù)見表2，經(jīng)方差分析，各組治療次數(shù)整體差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=15.593，P<0.05)；兩兩比較結(jié)果顯示，IMP組和IMP+IVTA組的治療次數(shù)要少于其余各組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均為P<0.05)，但I(xiàn)MP組和IMP+IVTA組之間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均為P>0.05)。

Figure 1 An A-CNV patient treated by IMP.A:Fundus color photograph of the first visit.The lesion of CNV was located temporal to macular area.The macula fovea was involved with dot hemorrhage;B:Fundus color photograph of the patient one year after IMP.The CNV lesion reduced;C,D:The fundus photographs under FFA and ICGA of the first visit.The size of CNV lesion was about 1 DD with fluorescein leakage;E,F:The FFA and ICGA photographs of the patient one year after IMP showed that the fluorescein leakage and lesion size were reduced 1例IMP治療的A-CNV患者。A：初診時患者眼底圖，可見CNV病變位于黃斑顳上方，累及黃斑，散在出血；B：IMP治療1 a后復(fù)查眼底圖，可見CNV病灶明顯減小；C、D：初診時患者眼底FFA和ICGA圖，可見CNV病灶大小約1 DD，熒光滲漏明顯；E、F：IMP治療1 a后復(fù)查FFA和ICGA圖，可見熒光滲漏減輕，病灶縮小

表1 I-CNV患者治療次數(shù)

2.2各組患者視力恢復(fù)情況視力結(jié)果是以最后一次隨訪時的記錄為依據(jù)，將治療前后視力的變化情況進(jìn)行方差分析(表3-表4)。結(jié)果表明，對于I-CNV，各組視力變化整體比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=3.91，P>0.05)；對于A-CNV，各組視力變化整體比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=11.48，P<0.05)。組間兩兩比較顯示，各治療組均好于對照組；組間兩兩比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均為P<0.05)。其中PDT組較其余各組可獲得最好的視力效果(均為P<0.01)；IMP組和IMP+IVTA組的療效次之，不如PDT組(P<0.05)；TTT治療組與其余各組比較，治療效果最差(P<0.05)。

表2 A-CNV患者治療次數(shù)

表3 I-CNV患者視力恢復(fù)情況

表4 A-CNV患者視力恢復(fù)情況

3 討論

目前，PDT治療黃斑中心凹下CNV采用維替泊芬作為光敏劑[1]，價格昂貴(每支光敏劑價格約 16 000 元)，而且僅瑞士一家藥廠生產(chǎn)，藥物不容易購得，通常需3～5次治療，即便如此，CNV的消退也不樂觀，視力預(yù)后不理想。目前常用的抗VEGF藥物有雷珠單抗(Ranibizumab)[2]，每支價格約1萬元，需反復(fù)注射，平均每年需注射8.5次。TTT治療單純采用810 nm激光照射，對中心凹下CNV的消退作用有限[3]，療效不確切，但價格便宜，每次治療僅需幾百元。

ICG作為造影劑用于觀察脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜的血液循環(huán)已有40余年的歷史。它也被用來體外破壞結(jié)腸癌細(xì)胞，其機(jī)理是ICG被特定激光照射后光活化，產(chǎn)生單線態(tài)氧，隨后形成脂質(zhì)過氧化物[7]，是一種大分子光敏物質(zhì)，具有染料增強(qiáng)的光凝固作用[9]，能選擇性地滯留于血管內(nèi)，具有低皮膚光毒性、高組織靶向性、快速生物清除等特性，經(jīng)濟(jì)且易于給藥，最大吸收峰在805 nm，與TTT激光的810 nm極為接近[10]。利用ICG作為光敏劑樣物質(zhì)、采用810 nm激光照射進(jìn)行治療的方法稱為IMP[11]，因?yàn)镮CG的光敏治療機(jī)制有別于PDT，稱為光栓塞，具有很強(qiáng)的組織穿透性。IMP始于巴西圣保羅聯(lián)邦大學(xué)Paulista醫(yī)學(xué)院[12-13]，隨后其周邊國家也開始對此工作進(jìn)行探討[7]，國內(nèi)文獻(xiàn)報道很少，僅見IMP治療I-CNV和局限性脈絡(luò)膜血管瘤的少量報道[14]，IMP治療濕性AMD的研究尚未見報道。

IMP治療效應(yīng)來自病變區(qū)攝取的ICG與激光產(chǎn)生光化學(xué)反應(yīng)，血管內(nèi)皮細(xì)胞結(jié)合ICG經(jīng)激光照射后在管腔內(nèi)形成微血栓，而在治療區(qū)的正常組織不會出現(xiàn)血管損害，不會造成視網(wǎng)膜損傷，對視功能損害很小[8，13]。IMP作用的具體機(jī)制是產(chǎn)熱或者單線態(tài)氧產(chǎn)生[7，13]。近年來，IMP應(yīng)用越來越廣泛，包括治療其他原因?qū)е碌腃NV[15]、中心性漿液性脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜病變[16]、特發(fā)性黃斑旁毛細(xì)血管擴(kuò)張[17]、脈絡(luò)膜轉(zhuǎn)移癌[18]、視網(wǎng)膜血管瘤[19]等。IMP的缺點(diǎn)是無法確定治療終點(diǎn)，因此不能進(jìn)行個體化治療，對于一些敏感患者可能造成較廣泛甚至嚴(yán)重的RPE和脈絡(luò)膜損害[16]，有研究表明7500 mW·cm-2照射60 s治療隱匿性中心凹下CNV是安全的[8]。

本研究結(jié)果表明，對于I-CNV患者，各組治療效果差異不大，究其原因可能是這些患者比較年輕，激光治療容易形成較明顯的脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜瘢痕，即使CNV消退，所形成的瘢痕也會對視力造成較大影響，對于這類患者，抗VEGF治療可能是更好的選擇。張鵬等[14]采用IMP治療I-CNV，發(fā)現(xiàn)73%視力提高，這與病例的選擇不同有關(guān)，他們選擇的病例中77%為黃斑中心凹下或中心凹旁CNV，因此視力改善較好，而我們選擇的病例均為中心凹下CNV，因此視力提高有限。IMP+IVTA治療對于A-AMD患者，可降低治療次數(shù)，這可能是因?yàn)榍材蔚乱种屏薃MD病灶中的炎癥反應(yīng)，文獻(xiàn)報道炎癥反應(yīng)在AMD的發(fā)病中起重要作用[20]。對于濕性AMD患者，各種治療均對視力預(yù)后有積極作用，尤以PDT明顯，這可能是由于維替泊芬比ICG的光敏效率更高、光化學(xué)反應(yīng)損傷更小，但是PDT的治療費(fèi)用要高得多。

相比之下，IMP是一種更為經(jīng)濟(jì)有效的替代治療方法，非常符合中國的國情，特別是在基層醫(yī)院適合推廣應(yīng)用。而且，它所使用的810 nm激光，還可以進(jìn)行透鞏膜睫狀體光凝、TTT治療等。對于IMP治療無效或者反復(fù)復(fù)發(fā)的患者，還可以繼續(xù)使用其他方法治療，比如選用抗VEGF藥物等。

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