趙華昌

[摘要] 慢性阻塞性肺疾病（COPD）是呼吸系統(tǒng)常見(jiàn)病，是一組與年齡呈正相關(guān)的全身炎癥性疾??；慢性心力衰竭（CHF）多系高血壓、冠心病發(fā)展到一定程度后導(dǎo)致心功能損害為主的綜合征。在臨床上這兩組疾病常常合并存在，且隨著年齡的增加而增加。國(guó)內(nèi)外的慢性心力衰竭指南均推薦使用心臟選擇性β受體阻滯劑，但是臨床醫(yī)師遇到COPD合并CHF患者因擔(dān)心β受體阻滯劑的不良反而拒絕或回避使用。近年來(lái)越來(lái)越多的證據(jù)表明，心臟選擇性β受體阻滯劑在COPD合并CHF患者中沒(méi)有明顯的不良反應(yīng)，且安全性得到證實(shí)，沒(méi)有證據(jù)顯示其降低肺通氣功能如第1秒用力呼氣量（FEV1）。但是在臨床實(shí)際操作中有研究提示使用β受體阻滯劑亦可能導(dǎo)致病情惡化。筆者通過(guò)觀察認(rèn)為COPD合并CHF患者是否使用心臟選擇性β受體阻滯劑時(shí)要采用 “個(gè)體化”策略。

[關(guān)鍵詞] 慢性阻塞性肺疾病；慢性心力衰竭；β受體阻滯劑

[中圖分類(lèi)號(hào)] R563 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] B [文章編號(hào)] 2095-0616（2014）04-50-04

Discussion of Beta-blocker in the treatment of chronic obstructive pulmonary disease complicated with chronic heart failure

ZHAO Huachang

Sichuan 81 Rehabilitation Centre，Chengdu 611135，China

[Abstract] Chronic obstructive pulmonary disease（COPD） is one of the common diseases in respiratory system， and a group of systemic inflammatory diseases which are positively correlated to ages； chronic heart failure（CHF） is a syndrome characterized by impaired cardiac functions which are caused by hypertension and coronary heart disease to a certain developmental stage. The two groups of diseases usually co-exist clinically and become severe along with the ages.The CHF guides， home and abroad， both recommend cardioselective beta-blocker， but clinical physicians， considering its adverse effects， tend to refuse or avoid the use of beta-blocker on patients with COPD complicated with CHF. In recent years， increasing evidence shows that the beta-blocker in the treatment of COPD complicated with CHF does not have significant adverse effects， and its safety has been confirmed. No evidence shows that its function in reducing pulmonary ventilation equals to FEV1. In clinical practices， however， relevant studies warn that the beta-blocker may lead to condition deterioration. Through observation， the current author suggests that the strategy of "individualization" may be adopted for patients with COPD complicated with CHF when receiving cardioselective beta-blocker.

[Key words] Chronic obstructive pulmonary disease（COPD）；Chronic heart disease（CHD）；Beta-blocker

隨著我國(guó)的社會(huì)發(fā)展及人口結(jié)構(gòu)變化，我國(guó)已逐漸步入老齡化社會(huì)，與之相關(guān)的慢性疾病的發(fā)病率亦不斷增高，給患者及家人、政府帶來(lái)沉重的負(fù)擔(dān)。其中慢性阻塞性肺疾?。╟hronic obstructive pulmonary disease，COPD）和CHF是老年人?；嫉穆约膊?，兩者多合并存在，癥狀相似，直接威脅患者生存。近幾年來(lái)的β受體阻滯劑在慢性心衰領(lǐng)域廣泛使用，可有效地改善患者的心臟功能，提高患者的生存質(zhì)量，獲得較多的臨床證據(jù)；同時(shí)因?yàn)棣率荏w阻滯劑的藥理學(xué)研究提示其可能增加呼吸系統(tǒng)不良反應(yīng)，因此，部分臨床醫(yī)師遇到COPD合并CHF時(shí)是否選擇β受體阻滯劑顯得猶豫不決或拒絕選用；還有一部分醫(yī)師則與前者相反，在使用β受體阻滯劑時(shí)大膽，指征把握不嚴(yán)格。針對(duì)該臨床問(wèn)題，筆者通過(guò)查閱文獻(xiàn)，結(jié)合自己的觀察綜述如下。

1 COPD合并CHF的流行病學(xué)資料

COPD是一種具有氣流受限特征的可以預(yù)防和治療的疾病，氣流受限不完全可逆，呈進(jìn)行性發(fā)展，與肺部對(duì)香煙煙霧等有害氣體或有害顆粒的異常炎癥有關(guān)[1]。不同國(guó)家和地區(qū)COPD發(fā)病率不同，當(dāng)前COPD在全球人群中發(fā)病率大約是10%[2]。2001年WHO估計(jì)COPD的全球病死率為44.2/10萬(wàn)，并且死亡率仍呈遞增趨勢(shì)。我國(guó)2005年呼吸系統(tǒng)疾?。ㄖ饕荂OPD）占城市居民主要死亡構(gòu)成比的12.6%，居第4位，農(nóng)村的比例更高占23.5%，居第1位[3]。國(guó)外的流行病學(xué)資料顯示， CHF患者中合并COPD的患病率高達(dá)20%～30%[4-10]，COPD 患者中合并CHF 共存的比例大約占1/5[11]。在住院患者中， 老年CHF合并COPD更常見(jiàn)， 與年齡匹配的單獨(dú)CHF或者COPD患者相比，死亡的危險(xiǎn)更大[10]。我國(guó)呂躍領(lǐng)[12]針對(duì)100 例COPD患者調(diào)查發(fā)現(xiàn)（男62 例， 女38 例）合并心衰64 例， 心衰發(fā)生率為64%， 其中原發(fā)病為慢性支氣管炎合并肺氣腫者心衰發(fā)病率最高為38%， 且病情較嚴(yán)重。

2 β受體在人體的分布

人體內(nèi)β受體廣泛存在，根據(jù)功能和分布部位不同分為β1、β2、β3三類(lèi)受體。β1受體主要分布于心臟、脂肪組織，由去甲腎上腺素（NE）和腎上腺素（E）所激動(dòng)，興奮時(shí)心率加快、心肌收縮加強(qiáng)、腎素分泌增加，交感神經(jīng)系統(tǒng)作用增強(qiáng)，參與心力衰竭和高血壓的病理生理過(guò)程；另外，β1 受體占支氣管黏膜下腺體腎上腺素受體的10%和肺泡壁腎上腺素受體的30%。β2 受體主要分布于血管平滑肌、支氣管平滑肌等，由E所激動(dòng)，興奮時(shí)表現(xiàn)為支氣管擴(kuò)張、血管舒張、胰島素分泌增加。β3受體主要分布于白色及棕色脂肪組織，調(diào)節(jié)能量代謝，參與介導(dǎo)心臟負(fù)性肌力及血管平滑肌舒張作用。

3 β受體阻滯劑在CHF中的應(yīng)用

β受體阻滯劑用于CHF患者已是共識(shí)。三項(xiàng)針對(duì)慢性收縮性心衰的大型臨床試驗(yàn)（CIBS-Ⅱ、MERIT-HF和COPERNICUS）顯示，應(yīng)用β受體阻滯劑可降低死亡率，提高臨床生存率。β受體阻滯劑在總體CHF患者中使用率為49.0%～62.0%，靶劑量使用率達(dá)54%[13]。在無(wú)禁忌癥的情況下，目前的各類(lèi)心衰指南均推薦β受體阻滯劑應(yīng)用于CHF患者。

4 COPD的病理生理及COPD合并CHF判斷方法

COPD的發(fā)生與吸煙、吸入職業(yè)粉塵和化學(xué)物質(zhì)、空氣污染、氣道感染、遺傳因素、氣道高反應(yīng)、肺發(fā)育不良等有關(guān)，李清等通過(guò)基線病例對(duì)照研究結(jié)果為COPD病例組支氣管高反應(yīng)性陽(yáng)性率為78%， 吸煙人群中， 氣道高反應(yīng)性導(dǎo)致肺功能下降速度加快， 是COPD 發(fā)病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[14]。另外在臨床工作中診斷的COPD有很大一部分并不是“單純COPD”而是由于支氣管哮喘在疾病進(jìn)展中由疾病早期的可逆性氣道炎癥發(fā)展為不可逆氣流阻塞[15]。雖然病理改變的最終結(jié)果是同COPD一樣為不可逆的氣流阻塞，但是二者的發(fā)病機(jī)制和炎癥表現(xiàn)有著本質(zhì)的不同[16]，故臨床稱(chēng)為COPD哮喘重疊綜合征。在臨床上很難通過(guò)癥狀體征準(zhǔn)確判斷COPD患者合并心力衰竭。CHF和COPD的癥狀相似，均表現(xiàn)為勞力性呼吸困難，加之COPD患者肺容積增大、含氣增多，聲窗差異較大，妨礙了心臟超聲檢查，很難客觀地評(píng)價(jià)心臟功能，但是心臟彩色超聲多普勒因?yàn)槠浞奖?，無(wú)創(chuàng)在目前仍然是臨床鑒別診斷的重要檢查手段。李方平等[17]通過(guò)觀察后指出COPD合并CHF時(shí)B型腦鈉肽（BNP）水平明顯升高，而且BNP水平與病情變化正相關(guān)，因此BNP可以作為COPD合并CHF的鑒別診斷和療效判斷的指標(biāo)之一。

5 高選擇性β1受體拮抗劑在COPD合并CHF患者中的應(yīng)用現(xiàn)狀

近年來(lái)有多項(xiàng)臨床研究和薈萃分析都提示COPD合并CHF時(shí)使用高選擇性β1受體拮抗劑可以使患者獲益[18-20]，2011～2013年《慢性阻塞性肺病全球倡議》也做了相關(guān)論述。但是內(nèi)科醫(yī)生卻很少或避免應(yīng)用β受體拮抗劑。分析原因主要有以下幾個(gè)方面：（1）β受體阻滯劑的藥理特性[21]以及β受體在呼吸系統(tǒng)組織中的分布有關(guān)。理論上選擇性β1受體拮抗劑不容易誘發(fā)支氣管收縮，并不導(dǎo)致穩(wěn)定的、嚴(yán)重氣道梗阻患者的呼吸癥狀?lèi)夯痆22]。然而，選擇性β1 受體拮抗劑應(yīng)用至較大劑量時(shí)，會(huì)失去受體結(jié)合的特異性，變?yōu)榉沁x擇性[23]。國(guó)內(nèi)外一些研究也提示在使用選擇性β1 受體拮抗劑與安慰劑比較患者的第1秒用力呼氣量（FEV1）是下降的[24]；（2）COPD合并CHF患者一般年齡較大，有相當(dāng)大一部分患者屬于老年人，且多為呼吸功能衰竭合并心功能衰竭，針對(duì)該類(lèi)患者使用β受體阻滯劑的時(shí)機(jī)本身較難把握，而且一些心衰指南，如2012年5月的《ESC急、慢性心力衰竭診斷和治療指南》建議β受體阻滯劑使用通常應(yīng)在患者病情穩(wěn)定時(shí)啟用，一些患者因啟用β受體阻滯劑的時(shí)機(jī)欠妥，致使臨床癥狀加重而不能耐受，在現(xiàn)行醫(yī)療環(huán)境下可能帶來(lái)醫(yī)患糾紛；（3）針對(duì)心衰患者β受體阻滯劑的使用要求從小劑量開(kāi)始，如果患者能耐受前一劑量，可在2～4周劑量翻倍的方式加量[25]，但是在我國(guó)因醫(yī)療保險(xiǎn)資源有限，患者的平均住院治療時(shí)間一般限制在15d以?xún)?nèi)；社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)與上級(jí)醫(yī)院的真實(shí)雙向轉(zhuǎn)診并未落實(shí)到實(shí)處，對(duì)疾病的監(jiān)控難以執(zhí)行，給調(diào)整藥物帶來(lái)較大困難。（4）目前尚缺乏有力的大規(guī)模臨床隨機(jī)雙盲對(duì)照試驗(yàn)提供理論支持，一些指南的建議也不具有結(jié)論性，黃俊芳、王廣發(fā)教授建議：臨床上仍需要對(duì)長(zhǎng)期使用β受體阻滯劑的COPD患者進(jìn)行追蹤監(jiān)測(cè)[26]。

6 結(jié)束語(yǔ)

從目前所掌握的部分國(guó)內(nèi)外資料來(lái)看，COPD合并CHF的患者使用高選擇性β受體阻滯劑還是相對(duì)安全的。但是筆者根據(jù)自己在臨床中的體會(huì)作出如下建議：（1）是否使用β受體阻滯劑應(yīng)個(gè)體化，不能盲從，增加病患的治療信心，減少糾紛是最重要的。因?yàn)槟壳搬槍?duì)COPD合并CHF使用β受體阻滯劑尚處于探討階段，缺乏大樣本多中心臨床研究，指南也不具結(jié)論性，而且藥理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)即便是高選擇性的β受體阻滯劑也會(huì)隨著用藥劑量的增加其選擇性減低，各種類(lèi)型的β受體阻滯劑在人體內(nèi)其選擇性降低的閾值也不清楚，有待研究。（2）筆者在臨床上針對(duì)一些患者使用β受體阻滯劑發(fā)現(xiàn)既往有哮喘及變異性咳嗽或氣道高反應(yīng)的患者或者COPD哮喘重疊綜合癥的患者會(huì)誘發(fā)臨床癥狀加重甚至呼吸功能衰竭。因此在臨床工作中詳細(xì)詢(xún)問(wèn)患者的病史可以幫助指導(dǎo)選藥，用藥后要密切觀察患者的癥狀是否加重，肺部是否出現(xiàn)干鳴或以前的干鳴是否增加。（3）注意使用β受體阻滯劑的禁忌癥，2012年歐美的《心衰指南》及我國(guó)的心血管專(zhuān)家均有共識(shí)：β受體阻滯劑禁用于支氣管痙攣性疾病、心動(dòng)過(guò)緩（心率低于60次/min）、二度及以上房室傳導(dǎo)阻滯（除非已安裝起搏器）的患者。有明顯液體潴留、需大量利尿者，暫時(shí)不能應(yīng)用。C階段Ⅳ級(jí)心功能或D階段Ⅳ級(jí)（即難治性終末期心衰）患者不宜應(yīng)用β受體阻滯劑。（4）針對(duì)穩(wěn)定的COPD合并CHF患者，筆者建議如果患者能耐受，最好先做支氣管激發(fā)試驗(yàn)和支氣管舒張實(shí)驗(yàn)了解其是否存在支氣管哮喘或氣道高反應(yīng)等問(wèn)題，然后再?zèng)Q定是否給予β受體阻滯劑。對(duì)于病情不穩(wěn)定的或者說(shuō)臨床癥狀重、肺部有干鳴、有氣道高反應(yīng)的患者，筆者認(rèn)為最好不使用或者延后待病情穩(wěn)定后使用。

[參考文獻(xiàn)]

[1] 中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì)慢性阻塞性肺疾病學(xué)組.慢性阻塞性肺疾病診治指南（2007年修訂版）[J].中華結(jié)核和呼吸雜志，2007：308.

[2] Menezes AM，Perez Padilla R，Jardim JR，et al.Chronic obstructive pulmonary disease in five Latin American cities（the PLATINO study）：a prevalence study[J].Lancet，2005，366（9500）：1875-1881.

[3] 何權(quán)瀛.中國(guó)慢性阻塞性肺疾病患者現(xiàn)狀研究主要結(jié)果[N].中國(guó)醫(yī)學(xué)論壇報(bào)，2007，9（33）：5.

[4] Roger VL，Weston SA，Redfield MA，et al.Trends in heart failure incidence and survival in a community-basedpopulation[J].JAMA，2004，292（3）：344-350.

[5] Rosamond W，F(xiàn)legal K，F(xiàn)riday G，et al.Heart disease andstroke statistics-2007 update-A report from the American Heart Association Statistics Committee and Stroke Statistics Subcommittee[J].Circulation，2007，115（5）：E69-E171.

[6] Lloyd-Jones DM，Larson MG，Leip EP，et al.Lifetime risk for developing congestive heart failure - The Framingham Heart Study[J].Circulation，2002，106（24）：3068-3072.

[7] 顧東風(fēng)，黃廣勇，何江.中國(guó)心力衰竭流行病學(xué)調(diào)查及其患病率[J].中華心血管病雜志，2003，31（1）：3-6.

[8] 吳兆蘇，姚崇華，趙東.我國(guó)多省市心血管病趨勢(shì)及決定因素的人群監(jiān)測(cè)（中國(guó)MONICA方案）發(fā)病率和死亡率監(jiān)測(cè)結(jié)果[J].中華心血管病雜志，1997，25（1）：6-11.

[9] 全國(guó)血壓抽樣調(diào)查協(xié)作組.中國(guó)人群高血壓患病率及其變化趨勢(shì)[J].高血壓雜志，1995，3（增刊）：7-13.

[10] Padeletti M， Jelic S， Lejemtel TH.Coexistent chronic obstructive pulmonary disease and heart failure in the elderly[J].Int J Cardiol，2008，125：209-215.

[11] Braunstein JB，Anderson GF，Gerstenblith G，et al.Noncardiac comorbidity increases preventable hospitalizations and mortality among medicare beneficiaries with chronic heart failure[J].J Am Coll Cardiol，2003，42：1226-1233.

[12] 呂躍領(lǐng).慢性阻塞性肺疾病合并心衰的臨床分析[J].河南醫(yī)藥信息，2002，12：31-32.

[13] Farrell MH，F(xiàn)oody JM，Krumholz HM.beta-blockers in heart failure：clinical applications[J].JAMA，2002，287（7）：890-897.

（下轉(zhuǎn)第頁(yè)）

（上接第頁(yè)）

[14] 李清，謝高強(qiáng)，程顯聲，等.4年間氣道高反應(yīng)性對(duì)慢性阻塞性肺疾病發(fā)病影響的隨訪研究[J].中華結(jié)核和呼吸雜志，2001，10（24）：584-586.

[15] 辛?xí)苑?，施?支氣管哮喘和慢性阻塞性肺疾病的相似關(guān)系[J].中華結(jié)核和呼吸雜志，2006，6（29）：428-430.

[16] 郭燕，費(fèi)廣鶴.慢性阻塞性肺疾病和支氣管哮喘炎癥機(jī)制的區(qū)別[J].臨床肺科雜志，2012，2（17）：317-318.

[17] 李方平，葉劍，朱宇熹，等.COPD 合并心力衰竭患者B 型鈉尿肽水平的變化[J].現(xiàn)代臨床醫(yī)學(xué)，2013，39（2）：92-93.

[18] Le JTH，Padeletti M，Jelic S.Diagnostic and therapeutic challenges in patients with coexistent chronic obstructive pulmonary disease and chronic heart failure[J].J Am Coll Cardiol，2007，49：171-180.

[19] 李喜元，叢洪良.老年慢性阻塞性肺疾病合并慢性心力衰竭的診治進(jìn)展[J].中國(guó)慢性病預(yù)防與控制，2009，1（17）：98-100.

[20] Salpeter S，Ormiston T，Salpeter E.Cardioselective betablckers for chronic obstructive pulmonary disease[J].Cochrane Database Syst Rev，2005，19（4）：CD003566.

[21] 徐叔云，魏偉.臨床藥理學(xué)[M].北京：人民衛(wèi)生出版社，2005：242-244.

[22] 張利宣，趙運(yùn)濤.β腎上腺素受體阻滯劑在慢性心力衰竭合并慢性阻塞性肺病中的應(yīng)用[J]. 河北醫(yī)藥雜志，2005，27（10）：785-786.

[23] 孫淑梅，張雪娟，陳清啟.β 受體阻滯劑的臨床應(yīng)用進(jìn)展[J].山東醫(yī)藥雜志，2008，48（28）：110-111.

[24] Hawkins NM，MacDonld MR，Petrie MC，et al.Bisoprolol in patients with heart failure and moderate to sever chronic obstructive pulmonary disease：a randomized controlled trial[J].Eur J Heart Fail，2009，11：684-690.

[25] 中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病分會(huì)，中華心血管病雜志編輯委員會(huì).β腎上腺素能受體阻滯劑在心血管疾病應(yīng)用專(zhuān)家共識(shí)[J].中華心血管病雜志，2009，37：195-209.

[26] 黃俊芳，王廣發(fā).慢性阻塞性肺病全球倡議慢性阻塞性肺病指南（2013更新版）解讀[J].中國(guó)醫(yī)學(xué)前沿雜志（電子版），2013，3（5）：58-60.

（收稿日期：2013-11-18）