楊柏帥，施裕新，袁敏，王介非，周粟，王峻峰

·臨床研究Clinical research·

TACE治療既往有肝功能衰竭史肝癌患者七例

楊柏帥，施裕新，袁敏，王介非，周粟，王峻峰

目的探討TACE術(shù)在既往曾有肝功能衰竭的肝癌患者中應(yīng)用的安全性和有效性。方法既往有肝功能衰竭病史，接受TACE術(shù)的患者7例，既往肝功能衰竭痊愈距行TACE治療時(shí)間平均3.5年。監(jiān)測(cè)其術(shù)后不良反應(yīng)，生化指標(biāo)變化程度，至少隨訪6個(gè)月，與同期接受TACE術(shù)，且無(wú)肝功能衰竭病史的51例進(jìn)行對(duì)比。結(jié)果有肝功能衰竭史的患者，TACE術(shù)后隨訪期內(nèi)無(wú)相關(guān)性死亡，未發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)，輕度不良反應(yīng)發(fā)生率與對(duì)照組無(wú)顯著差異，術(shù)后短期內(nèi)，與對(duì)照組相比，丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶、總膽紅素、凝血酶原時(shí)間、白蛋白均有明顯異常，但術(shù)后1個(gè)月，上述指標(biāo)均能恢復(fù)，且術(shù)后6個(gè)月隨訪，兩組腫瘤控制率無(wú)明顯差異。結(jié)論對(duì)于既往有肝功能衰竭病史，且有無(wú)法手術(shù)切除的肝癌患者，仍可行TACE術(shù)，且是一項(xiàng)安全的治療手段。

肝細(xì)胞肝癌；肝衰竭；經(jīng)導(dǎo)管內(nèi)動(dòng)脈化療栓塞術(shù)

對(duì)于既往有肝功能衰竭病史的患者，當(dāng)其患有無(wú)法手術(shù)切除的肝細(xì)胞肝癌（HCC）時(shí)，其治療策略的選擇就充滿挑戰(zhàn)。本研究針對(duì)這部分肝癌患者，探討TACE術(shù)的安全性和療效性。

1 材料與方法

1.1 研究對(duì)象

回顧性研究2012年10月—2013年7月在我中心接受TACE治療的肝癌患者58例，所有患者皆患有慢性乙型肝炎、肝硬化，并既往皆接受抗病毒治療。分為既往有肝功能衰竭病史組，7例，以及對(duì)照組，51例。肝功能衰竭組入選標(biāo)準(zhǔn):病理或臨床確診原發(fā)性肝癌（參照衛(wèi)生部2013年版原發(fā)性肝癌診療規(guī)范），分期為BCLC（Barcelona-Clinic Liver Cancer）A～B期，PS評(píng)分0分，Child-Pugh A～B級(jí)，既往有肝功能衰竭病史（診斷參照中華醫(yī)學(xué)會(huì)制訂的2006年版肝功能衰竭診療指南），且于肝癌發(fā)病前痊愈，從肝功能衰竭痊愈至肝癌確診，平均時(shí)間為3.7年。排除標(biāo)準(zhǔn):患者為BCLC C～D期，有腫瘤血管侵犯，肝外轉(zhuǎn)移，Child-Pugh C級(jí)，3個(gè)月內(nèi)有急性上消化道出血，肝性腦病，難治性腹腔積液，腎功能衰竭，嚴(yán)重冠心病，左室射血分?jǐn)?shù)小于50%，中性粒細(xì)胞比例＞0.85，血小板＜50×109/L，以及終末期腫瘤患者。對(duì)照組入選標(biāo)準(zhǔn):既往無(wú)肝功能衰竭病史，其余同肝功能衰竭組。

1.2 方法

1.2.1 信息采集完善評(píng)估，選擇符合入組標(biāo)準(zhǔn)的患者，明確告知病情，得到患者及其家屬的配合，簽署知情同意書(shū)。術(shù)前采集患者信息，包括:性別、年齡、各生化指標(biāo)、BCLC分期、Child積分、分級(jí)、1個(gè)月內(nèi)CT或MR圖像確定腫瘤負(fù)荷（所有病灶最長(zhǎng)徑總和）；術(shù)后3 d再次采集患者各生化指標(biāo)，記錄治療相關(guān)不良反應(yīng)；術(shù)后1個(gè)月復(fù)查評(píng)估，包括術(shù)前各檢查項(xiàng)目；每例受試者至少隨訪6個(gè)月，并對(duì)手術(shù)療效進(jìn)行評(píng)估。所有受試者均接受TACE治療，手術(shù)均有同一名醫(yī)師操作。

1.2.2 治療方法常規(guī)使用微導(dǎo)管，超選至肝動(dòng)脈二級(jí)或三級(jí)腫瘤供血?jiǎng)用}分支，進(jìn)行化療栓塞術(shù)。通常將化療藥物吡柔比星、奧沙利鉑與超液化碘油混合成乳劑，根據(jù)腫塊大小按具體情況使用不同劑量進(jìn)行灌注化療及栓塞術(shù)。所有患者術(shù)后住:密切觀察，常規(guī)予谷胱甘肽、多烯磷脂酰膽堿、復(fù)方甘草酸苷保肝，術(shù)后3 d予大于1 500m l/d補(bǔ)液量水化，酌情應(yīng)用抗菌藥物。

1.2.3 評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)術(shù)后不良事件評(píng)估，采用美國(guó)國(guó)立癌癥研究:通用毒性標(biāo)準(zhǔn)（National Cancer Institute Common Toxicity Criteria Adverse Events NCICTCAE v3.0）來(lái)評(píng)估TACE術(shù)后化療藥物引起的不良反應(yīng)。主要包括:血液系統(tǒng)毒性、胃腸道反應(yīng)、心臟毒性、肺臟毒性、泌尿系統(tǒng)反應(yīng)、神經(jīng)毒性、皮膚及其附屬器反應(yīng)等。分為0級(jí):無(wú)不良反應(yīng)；1級(jí):輕度不良反應(yīng)；2級(jí):中度不良反應(yīng)；3級(jí):嚴(yán)重不良反應(yīng)；4級(jí):有生命危險(xiǎn)或致殘的不良反應(yīng)；5級(jí):致命不良反應(yīng)。本研究中我們重點(diǎn)關(guān)注3級(jí)以上不良反應(yīng)事件。由于本次研究的對(duì)象為慢性乙型肝炎、肝硬化患者，多合并門(mén)靜脈高壓、脾功能亢進(jìn)，故評(píng)價(jià)不良反應(yīng)時(shí)，如術(shù)前白細(xì)胞計(jì)數(shù)、血小板計(jì)數(shù)偏低者，這2項(xiàng)指標(biāo)不納入評(píng)價(jià)，肝功能情況另行評(píng)估。

TACE療效評(píng)估采用mRECIST標(biāo)準(zhǔn)，完全緩解（CR）:全部病灶消失維持4周，無(wú)新病灶出現(xiàn)；部分緩解（PR）:縮小≥30%維持4周，無(wú)新病灶出現(xiàn)；穩(wěn)定（SD）:非PR/PD；進(jìn)展（PD）:增加≥20%或出現(xiàn)新病灶。

1.3 統(tǒng)計(jì)分析

記錄兩組患者基本信息，對(duì)其年齡、腫瘤負(fù)荷、BCLC分期、Child積分進(jìn)行t檢驗(yàn)，判斷組間有無(wú)差異。同樣方法判斷兩組患者術(shù)前、術(shù)后各生化數(shù)據(jù)變化情況。并對(duì)患者預(yù)后療效采用χ2檢驗(yàn)。所有統(tǒng)計(jì)采用SPSS16.0統(tǒng)計(jì)分析軟件。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床參數(shù)

見(jiàn)表1。

2.2 安全性評(píng)估

2.2.1 術(shù)后1個(gè)月內(nèi)治療相關(guān)死亡事件肝功能衰竭組0例，對(duì)照組1例（2%），死亡原因:進(jìn)行性肝功能衰竭。肝功能衰竭組未發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)。兩組患者中共有44例（75.9%）出現(xiàn)輕微不良反應(yīng)，主要為栓塞后綜合征:疼痛30例（51.7%）；惡心、嘔吐19例（32.8%）、發(fā)熱38例（65.5%）。這些不良反應(yīng)的發(fā)生率，在兩組患者之間沒(méi)有差異。NCICTCAE 5級(jí)不良反應(yīng):對(duì)照組1例，治療后肝功能衰竭；兩組患者均未發(fā)生4級(jí)、3級(jí)不良反應(yīng)事件。TACE后肝功能檢測(cè)變化見(jiàn)表2。

表1 兩組患者臨床參數(shù)

表2 肝功能指標(biāo)演變（±s）

表2 肝功能指標(biāo)演變（±s）

項(xiàng)目肝功能衰竭組（7例）對(duì)照組（51例）P值丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶/（U/L）TACE術(shù)前33.9±9.5 40.5±19.4 0.087 TACE術(shù)后3 d 147.5±34.2 57.1±17.5＜0.001 TACE術(shù)后1個(gè)月51.3±19.7 53.9±15.7 0.683總膽紅素/（μmol/L）TACE術(shù)前14.3±6.7 15.8±8.6 0.652 TACE術(shù)后3 d 45.4±10.1 16.1±14.8＜0.001 TACE術(shù)后1個(gè)月21.1±16.3 16.3±8.4 0.210凝血酶原時(shí)間延長(zhǎng)/s TACE術(shù)前1.7±0.9 1.9±0.9 0.555 TACE術(shù)后3 d 5.4±2.3 2.0±0.9＜0.001 TACE術(shù)后1個(gè)月1.9±0.9 2.0±1.0 0.788白蛋白/（g/L）TACE術(shù)前35.6±2.8 37.6±3.1 0.109 TACE術(shù)后3 d 32.7±3.2 37.7±3.0＜0.001 TACE術(shù)后1個(gè)月36.6±3.2 38.8±3.0 0.075 Child-Pugh評(píng)分TACE術(shù)前5.86±0.89 5.98±0.76 0.696 TACE術(shù)后3 d 7.3±1.3 6.4±1.0 0.029

2.3 療效評(píng)估

術(shù)中各類藥物應(yīng)用劑量見(jiàn)表3，術(shù)后3、6個(gè)月評(píng)價(jià)療效，見(jiàn)表4。

3 討論

對(duì)于少部分既往有肝功能衰竭病史，肝儲(chǔ)備功能較低，但又無(wú)法接受手術(shù)切除的肝細(xì)胞肝癌患者，其治療策略的選擇就充滿挑戰(zhàn)。TACE治療是否安全，能否有效控制腫瘤，延長(zhǎng)患者生存期，改善患者生活質(zhì)量，目前尚缺乏共識(shí)。有鑒于此，我們的研究著重探討了這部分患者TACE治療的安全性和有效性。

表3 兩組TACE術(shù)中藥物用量（±s）

表3 兩組TACE術(shù)中藥物用量（±s）

藥物名稱肝功能衰竭組（7例）對(duì)照組（51例）P值碘油/m l 6.3±2.8 7.1±3.1 0.500吡柔比星/mg 17.1±9.5 20.6±9.9 0.389奧沙利鉑/mg 46.4±22.5 52.0±24.9 0.580

表4 術(shù)后3、6個(gè)月隨訪結(jié)果

Maluccio等［1］研究顯示，TACE術(shù)后，治療相關(guān)并發(fā)癥總發(fā)生率11.9%，病死率1%，約有0.5%患者會(huì)發(fā)生進(jìn)行性肝功能衰竭；同樣，Poon等［2］研究也顯示，治療相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生率約為11.4%。尤其是對(duì)于腫瘤直徑大于10 cm、治療前白蛋白水平低于35 g/L患者，術(shù)后死亡風(fēng)險(xiǎn)顯著上升［3］。其中，最嚴(yán)重的治療相關(guān)不良事件就是肝功能衰竭。本研究顯示，只要輔以良好評(píng)估、合理手術(shù)、密切監(jiān)測(cè)，既往有肝衰竭病史的患者同樣可以耐受TACE治療，研究組的所有7例患者，術(shù)后1個(gè)月內(nèi)，均沒(méi)有出現(xiàn)肝功能衰竭和死亡，同樣也沒(méi)有出現(xiàn)腫瘤破裂、缺血性膽囊炎、肺動(dòng)脈栓塞、上消化道出血、細(xì)菌性腹膜炎、胸腔積液等嚴(yán)重不良反應(yīng)。而對(duì)照組出現(xiàn)的1例術(shù)后肝功能衰竭，我們考慮其與腫瘤進(jìn)展的相關(guān)性更大。對(duì)于較輕的不良反應(yīng)，如栓塞后綜合征，研究組和對(duì)照組發(fā)生率相似。本組患者術(shù)后均沒(méi)有發(fā)生4級(jí)或3級(jí)不良反應(yīng)，與Dhanasekaran等［4］的結(jié)果相同。術(shù)后短期內(nèi)，既往有肝功能衰竭病史的患者，丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶、總膽紅素、凝血酶原時(shí)間及白蛋白水平，較對(duì)照組均有明顯差異，Child積分也顯著上升，但是，術(shù)后1個(gè)月，肝功能衰竭組患者，這些指標(biāo)都能恢復(fù)至術(shù)前水平，且與對(duì)照組無(wú)明顯差異。從而證實(shí)，我們治療的安全性不亞于El-Serag的研究結(jié)果［5］。因此，對(duì)于既往有肝功能衰竭病史的肝癌患者，TACE術(shù)是安全的。

為了研究TACE療效及患者預(yù)后，Maluccio等［1］進(jìn)行了大樣本的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，結(jié)果顯示，對(duì)于無(wú)法手術(shù)切除的肝癌患者，從第一次TACE術(shù)起，中位生存期為21個(gè)月，1、2、3年總生存率分別為66%、46%、33%，性別、年齡、種族和既往手術(shù)史對(duì)于預(yù)后無(wú)影響，Okuda分級(jí)、肝外轉(zhuǎn)移、門(mén)靜脈侵犯、腫瘤數(shù)目、最大病灶直徑是重要的預(yù)后因素，多因素分析中，Okuda分級(jí)，肝外轉(zhuǎn)移，腫瘤數(shù)目和最大直徑大于5 cm，是獨(dú)立的預(yù)后因素。從已有的隨訪數(shù)據(jù)可以看出，術(shù)后3個(gè)月，肝功能衰竭組腫瘤控制率稍低于對(duì)照組，術(shù)后6個(gè)月，兩組患者的腫瘤控制率基本相同。從中可以推斷，對(duì)于無(wú)法手術(shù)切除的既往有肝功能衰竭病史的肝癌患者，TACE同樣有效，進(jìn)一步的研究有待更大的樣本和更長(zhǎng)的隨訪時(shí)間。

對(duì)于TACE術(shù)中化療藥物的應(yīng)用，也存在一定爭(zhēng)議。季玉峰等［6］認(rèn)為，對(duì)于這部分肝功能較差的患者，手術(shù)過(guò)程中需要盡可能做到超選擇性插管，而且提倡小劑量化療方案。目前尚無(wú)證據(jù)顯示TACE較TAE（經(jīng)導(dǎo)管肝動(dòng)脈栓塞術(shù)Conventional transarterial embolization）有更多優(yōu)勢(shì)。同樣，Morse等［7］的研究也提示，相較TAE術(shù)，TACE可以改善腫瘤進(jìn)展時(shí)間，但對(duì)患者總生存時(shí)間，則沒(méi)有優(yōu)勢(shì)。然而，Poon等［2］卻提出，其研究中有4例患者達(dá)到CR，而這4例患者均接受大劑量多柔比星化療（150 mg），因此他們認(rèn)為，大劑量化療可以有效地控制腫瘤，使其完全壞死。單從安全性角度而言，對(duì)于既往有肝功能衰竭病史的患者，減少、甚至放棄化療藥物的使用，可以避免可能引起的嚴(yán)重不良反應(yīng)，但是，為了達(dá)到最佳治療效果，TAE術(shù)暫時(shí)無(wú)法完全代替TACE術(shù)。在我們的研究中，兩組患者應(yīng)用的栓塞碘油和化療藥物劑量之間沒(méi)有差異，結(jié)合之前的安全性及療效研究，我們?nèi)匀徽J(rèn)為，在既往有肝功能衰竭病史的無(wú)法手術(shù)切除的肝癌患者中，推薦采用TACE術(shù)。

對(duì)于既往有肝功能衰竭病史，患有無(wú)法手術(shù)切除的肝癌患者，TACE術(shù)或許是一項(xiàng)安全、有效的治療。重復(fù)治療的選擇，可以依據(jù)腫瘤治療效果和患者耐受性而定。進(jìn)一步的研究還需要大樣本、隨機(jī)、對(duì)照臨床試驗(yàn)。我們相信，隨著新的DEB-TACE（Drug-eluting beads transarterial chemoembolization）的發(fā)展，肝細(xì)胞肝癌患者的預(yù)后將得到進(jìn)一步的改善。

［1］Maluccio MA，Covey AM，Porat LB，et al.Transcatheter arterial embolization with only particles for the treatment of unresectable hepatocellular carcinoma［J］.JVasc Interv Radiol，2008，19:862-869.

［2］Poon RT，Tso WK，Pang RW，et al.A phaseⅠ/Ⅱtrial of chemoembolization for hepatocellular carcinoma using a novel intra-arterial drug-eluting bead［J］.Clin Gastroenterol Hepatol，2007，5:1100-1108.

［3］Poon RT，Ngan H，Lo CM，et al.Transarterial chemoembolization for inoperable hepatocellular carcinoma and postresection intrahepatic recurrence［J］.JSurg Oncol，2000，73:109-114.［4］Dhanasekaran R，Kooby DA，Staley CA，et al.Comparison of conventional transarterial chemoembolization（TACE）and chemoembolization with doxorubicin drug eluting beads（DEB）for unresectable hepatocelluar carcinoma（HCC）［J］.J Surg Oncol，2010，101:476-480.

［5］El-Serag Hb MJ，treatment of hepatocellular carcinoma. Gastroenterology［J］.期刊名稱缺失，2008，134:1752-1763.

［6］季玉峰，程永德.肝動(dòng)脈化療栓塞治療難治性肝癌的若干問(wèn)題［J］.介入放射學(xué)雜志，2006，15:705-706.

［7］Morse MA，Hanks BA，Suhocki P，et al.Improved time to progression for transarterial chemoembolization compared with transarterial embolization for patients with unresectable hepatocellular carcinoma［J］.Clin Colorectal Cancer，2012，11:185-190.

TACE treatment for patients with inoperable hepatocellular carcinoma and hepatic failure history： initial experience in seven cases

YANG Bo-shuai，SHIYu-xin，YUAN Min，WANG Jie-fei，ZHOU Su， WANG Jun-feng.Department of Radiology，Shanghai Public Health Center Affiliated to Fudan University，Shanghai 201508，China

YUANMin，E-mail:yuanmin@shaphc.org

ObjectiveTo discuss the safety and efficacy of transcatheter arterial chemoembolization（TACE）in treating patients with inoperable hepatocellular carcinoma（HCC）who has a history of hepatic failure.MethodsA total of 7 HCC patientswho had a history of hepatic failure（study group）were enrolled in this study.TACE was carried out in all these 7 patients.Other 51 patientswho had no liver failure history were used as the control group.All the patients were followed up for at least six months.The postoperative adverse events，changes of liver function and the prognosis were recorded，and the results were compared between the two groups.ResultsIn the study group，neither treatment-related death nor severe adverse events occurred.No significant difference in the occurrence of mild adverse events existed between the two groups.After TACE the liver functions，including alanine aminotransferase，total bilirubin，prolonged prothrombin time，albumin，etc.in the study group were significantly worse than those in the control group， although all the above mentioned items returned to preoperative levels within one month.The 6-month follow-up examination showed that no significant difference in the tumor control rate existed between the twogroups.ConclusionFor patientswith inoperable hepatocellular carcinomawho has a history of hepatic failure，TACE is a safe and effective treatment.（J Intervent Radiol，2014，23:805-808）

hepatocellular carcinoma；hepatic failure；transcatheter arterial chemoembolization

R735.7

B

1008-794X（2014）-09-0805-04

2013-12-23）

（本文編輯:俞瑞綱）

10.3969/j.issn.1008-794X.2014.09.016

201508復(fù)旦大學(xué)附屬公共衛(wèi)生臨床中心影像科（楊柏帥、施裕新、袁敏、周粟、王峻峰），肝病臨床中心（王介非）

袁敏E-mail:yuanmin@shaphc.org