姚雪松，閆東，曾輝英，劉德忠，李槐

·腫瘤介入Tumor intervention·

TACE聯(lián)合索拉非尼治療不能手術(shù)切除肝細胞癌介入治療間隔時間的分析

姚雪松，閆東，曾輝英，劉德忠，李槐

目的觀察經(jīng)動脈化療栓塞術(shù)（TACE）聯(lián)合索拉非尼治療不能手術(shù)切除肝細胞癌（HCC）的臨床療效，評價聯(lián)合治療間隔時間對于患者TACE治療的影響。方法50例不能手術(shù)切除的肝細胞癌患者，于2008年7月—2011年5月接受TACE聯(lián)合索拉非尼治療，比較患者聯(lián)合治療前后TACE治療間隔時間。結(jié)果截至2011年12月31日，50例患者中位隨訪時間310 d，聯(lián)合治療后TACE治療平均間隔時間為112 d，最長間隔時間648 d，聯(lián)合治療前患者TACE治療平均間隔時間69 d。結(jié)論TACE聯(lián)合索拉非尼治療可以顯著延長患者TACE治療間隔時間，使患者得到更多的生存獲益。

肝細胞癌；肝動脈；化療栓塞術(shù)；索拉非尼

目前，經(jīng)動脈化療栓塞術(shù)（TACE）是不能手術(shù)切除的肝細胞癌（HCC）最常規(guī)應(yīng)用的姑息治療方法，已作為巴塞羅那肝癌分期（BCLC）B期的標準治療方法。分子靶向藥物索拉非尼在BCLC分期C期HCC的治療中取得了尚稱滿意的療效，目前是BCLC分期指南中晚期HCC的標準治療方式［1］。國內(nèi)外學(xué)者對于TACE聯(lián)合索拉非尼治療不能手術(shù)切除的HCC展開了深入的研究。

50例不能手術(shù)切除的HCC患者于2008年7月—2011年5月在我:接受TACE聯(lián)合索拉非尼治療，比較該組患者聯(lián)合治療前后TACE治療間隔時間的差別。

1 材料與方法

1.1 一般臨床資料

50例患者中男44例，女6例；中位年齡56.5歲（31～81歲）。ECOG評分0分23例，1分27例；BCLC分期B期26例、C期24例；Child-Pugh分級A級44例、B級6例；多發(fā)病灶28例，單發(fā)病灶22例；43例患者聯(lián)合治療前曾接受TACE治療（治療次數(shù)1次～12次，平均3次）、2例曾接受放射治療、4例曾接受射頻治療，6例為手術(shù)切除后復(fù)發(fā)，首次TACE即聯(lián)合索拉非尼治療7例。

入選患者病灶不適合手術(shù)切除，預(yù)計生存期不小于3個月，至少有1處可評估病灶，美國東部腫瘤協(xié)作組體力狀態(tài)評分（ECOG）＜2分。

1.2 方法

1.2.1 索拉非尼服用方法患者開始口服索拉非尼聯(lián)合治療的時間為TACE治療前后1周內(nèi)，初始劑量400mg/次，每日2次?；颊邔Σ涣挤磻?yīng)難以耐受時，劑量調(diào)整索拉非尼至200 mg/次，每日2次或400 mg/次，每日1次；仍無法耐受者暫停服藥（停藥不超過1個月），待癥狀緩解后恢復(fù)至全量服藥，再次出現(xiàn)不良反應(yīng)難以耐受時維持半量服藥。患者服用索拉非尼至病變進展或死亡。

1.2.2 TACE治療方法Seldinger技術(shù)穿刺股動脈，插管至腫瘤供血動脈。通常聯(lián)合使用2～3種化療藥物與超液化碘油混合乳劑進行化療栓塞，部分病例使用顆粒栓塞劑等行補充栓塞。TACE術(shù)后予保肝、支持、對癥治療。

1.2.3 隨訪方法患者口服索拉非尼時開始隨訪至患者死亡，隨訪截止日期為2011年12月31日。隨訪間隔為4～6周（影像學(xué)復(fù)查間隔周期4～6周）。記錄患者TACE治療間隔時間。

1.3 統(tǒng)計方法

計數(shù)和等級資料用例數(shù)、百分數(shù)描述，計量資料用中位數(shù)和最小值、最大值描述。

2 結(jié)果

本組50例患者中位隨訪時間310 d。截至2011年12月31日，患者聯(lián)合治療后TACE治療平均間隔時間為112 d（42～648 d），最長間隔時間達648 d，而患者聯(lián)合治療前曾接受的TACE治療平均間隔時間為69 d（28～104 d）。聯(lián)合治療后TACE治療間隔時間明顯延長。

50例患者聯(lián)合治療后，TACE治療平均間隔時間＞69 d 27例，其中多發(fā)病灶9例，單發(fā)病灶18例，BCLC分期C期4例，BCLC分期B期23例；平均間隔時間≤69 d的患者23例，其中多發(fā)病灶19例，單發(fā)病灶4例，BCLC分期C期20例，BCLC分期B期3例（表1）。

表1 50例患者聯(lián)合治療前后TACE治療間隔時間比較

3 討論

肝細胞癌是我國最常見的惡性腫瘤之一，多數(shù)患者診斷時已無法手術(shù)切除，能夠手術(shù)切除者不足20%，根治切除后2年復(fù)發(fā)率35.0%～50.0%，5年復(fù)發(fā)率61.8%［2］。

肖恩華等［3］報道59例HCC中12例TACE治療后手術(shù)切除發(fā)現(xiàn)病灶完全壞死，占20.3%。TACE很難達到徹底栓塞腫瘤的供血動脈，腫瘤病灶完全壞死率較低。TACE治療后殘存腫瘤細胞血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）高表達，刺激新的腫瘤血管生成，是因為殘存腫瘤細胞及局部肝組織處在TACE治療后所致的乏營養(yǎng)、乏氧的微環(huán)境之中［4］。側(cè)支循環(huán)的存在也是治療不徹底的因素之一。這些因素成為病變進展或出現(xiàn)新的病灶，腫瘤侵襲、轉(zhuǎn)移能力提高的基礎(chǔ)。因此，改善TACE遠期療效的重要研究方向之一是抑制TACE治療導(dǎo)致的腫瘤細胞VEGF高表達。

索拉非尼是一種口服多激酶抑制劑，其一方面通過靶向作用于PDGFR-B絡(luò)氨酸激酶和VEGFR-2、VEGFR-3從而發(fā)揮抗血管生成作用，另一方面靶向作用于RAF激酶以阻斷腫瘤細胞增殖［5-6］。針對亞洲人群的Oriental研究［7］和針對歐洲人群的SHARP研究［8］結(jié)果顯示:索拉非尼治療組的中位至疾病進展（mTTP）分別是2.8個月和5.5個月，比對照組分別延長了74.0%和73.0%，中位總生存時間分別為6.5個月和10.7個月，比對照組分別延長了47.0%和44.0%。因此，索拉非尼成為BCLC分期治療指南中治療晚期HCC的首選藥物。

本組病例觀察結(jié)果顯示，TACE聯(lián)合索拉非尼治療可以明顯延長TACE治療間隔時間。50例患者口服索拉非尼后TACE治療平均間隔時間為112 d，最長間隔時間達648 d，而口服索拉非尼前TACE治療平均間隔時間僅為69 d。聯(lián)合治療后，患者TACE治療的間隔時間明顯延長。

本研究中，TACE治療間隔時間較聯(lián)合治療前平均間隔時間（69 d）延長的共計27例患者，其中:BCLC分期C期患者僅4例，而B期23例，多發(fā)病灶9例，而單發(fā)病灶18例；而在TACE治療間隔沒有延長的23例患者中:BCLC分期C期患者20例，B期僅有3例，多發(fā)病灶19例，單發(fā)病灶僅有4例。由此可以提示，BCLC分期B期、單發(fā)病灶患者采用聯(lián)合治療，TACE治療間隔延長更為顯著。

本組患者mTTP達到了210 d［9］。研究結(jié)果表明，TACE聯(lián)合索拉非尼治療HCC患者，在延長TACE治療間隔的同時，可以獲得滿意的療效，有利于臨床醫(yī)師一步進優(yōu)化HCC患者的治療方案。

延長TACE治療間隔時間有利于保護患者肝功能，提高生活質(zhì)量，減輕社會負擔。HCC患者的治療，除了針對腫瘤的治療外，保護患者的肝功能也是治療的重要目標之一。HCC患者肝功能的狀況直接影響到患者治療方式的選擇、治療效果和預(yù)后。有些情況下，保護患者的肝功能甚至比針對腫瘤本身的治療更加重要。TACE治療中使用的化療藥物、栓塞劑等均會影響患者的肝功能，必須有足夠的TACE治療間隔時間，使得患者的肝功能恢復(fù)到治療許可的標準?；颊呓邮躎ACE治療后均會有輕重不一的不良反應(yīng)，一定時間內(nèi)生活質(zhì)量下降，影響正常生活、工作，增加家屬護理工作，加重社會負擔。因此，延長TACE治療的間隔時間，對患者肝功能恢復(fù)、保護，提高患者生活質(zhì)量，減輕家庭、社會負擔是有非常重要幫助的。

本研究顯示，在保證療效的前提下，減少治療次數(shù)，延長TACE治療間隔時間，可以減少患者醫(yī)藥支出，對于國家醫(yī)療資源緊缺的緩解也起到了一定的幫助作用。

TACE聯(lián)合索拉非尼治療明顯延長了本組不可手術(shù)切除HCC患者的TACE治療間隔時間，BCLC分期B期、單發(fā)病灶患者采用聯(lián)合治療，TACE治療間隔延長更為顯著。聯(lián)合治療提高了患者的生存質(zhì)量，降低患者的醫(yī)療負擔。

［1］Llovet JM，Bruix J.Novel advancements in the management of hepatocellular carcinoma in 2008［J］.JHepatol，2008，48:S20-S37.

［2］Zhijun W，Maoqiang W.Combination of TACE withmolecularly targeted agent in management of advanced HCC［J］.Int JMed Radiol，2009，32:374-377.

［3］肖恩華，胡國棟，李錦清，等.肝細胞癌化療栓塞方法和腫瘤壞死［J］.臨床放射學(xué)雜志，2000，19:513-515.

［4］Shim JH，Park JW，Kim JH，et al.Association between increment of serum VEGF level and prognosis after transcatheter arterial chemoembolization in hepatocellular carcinoma patients［J］.Cancer Sci，2008，99:2037-2044.

［5］Wilhelm SM，Carter C，Tang L，et al，AY 43-9006 exhibits broad spectrum oral antitumor activity and targets the RAF/MEK/ ERK pathway and receptor tyrosine kinases involved in tumor progression and angiogenesis［J］.Cancer Res，2004，64:7099-7109.

［6］Chang YS，Adnane J，Trail PA，et al.Sorafenib（BAY 43-9006）inhibits tumor growth and vascularization and induces tumor apoptosis and hypoxia in RCC xenograft models［J］. Cancer Chemother Pharmacol，2007，59:561-574.

［7］Cheng AL，Kang YK，Chen Z，et al.Efficacy and safety of sorafenib in patients in the Asia-Pacific region with advanced hepatocellular carcinoma:a phaseⅢrandomised，doubleblind，placebo-controlled trial［J］.Lancet Oncol，2009，10:25-34.

［8］Llovet JM，Ricci S，Mazzaferro V，et al.Sorafenib in advanced hepatocellular carcinoma［J］.N Engl JMed，2008，359:378-390.

［9］姚雪松，閆東，曾輝英，等.TACE聯(lián)合索拉非尼治療不能手術(shù)切除肝細胞肝癌50例［J］.介入放射學(xué)雜志，2013，22:381-386.

TACE combined with sorafenib for inoperable hepatocellular carcinoma：analysis of treatment interval

YAO Xue-song，YAN Dong，ZENG Hui-ying，LIU De-zhong，LI Huai.Department of Diagnostic Radiology，Cancer Hospital，Chinese Academy of Medical Science，Peking Union Medical College，Beijing 100021，China

LIHuai，E-mail:lihuai1956@hotmail.com

ObjectiveTo investigate the clinical efficacy of transarterial chemoembolization（TACE）combined with sorafenib for the treatment of inoperable hepatocellular carcinoma（HCC），and to discuss the influence of treatment interval on the survival time.MethodsDuring the period from July 2008 to May 2011 at authors'hospital，a total of 50 patients with inoperable HCC were treated with TACE together with sorafenib.The treatment intervals between each TACE procedure were recorded.The results were analyzed. Results Up to Dec.31，2011，the median follow-up time of the 50 patients was 310 days.The mean interval between TACE treatments was 69 days before the combination treatment was employed，while the mean interval was 112 days after the combination treatment started，and the longest interval was 648 days. Conclusion Combination treatment TACE with sorafenib can remarkably prolong the treatment interval in patientswith inoperable HCC，thus the patient can getmore survival benefits.（J Intervent Radiol，2014，23:769-771）

hepatocellular carcinoma；hepatic artery；chemoembolization；sorafenib

R735.7

A

1008-794X（2014）-09-0769-03

2014-01-22）

（本文編輯:俞瑞綱）

10.3969/j.issn.1008-794X.2014.09.007

100021北京北京協(xié)和醫(yī)學(xué):中國醫(yī)學(xué)科學(xué):腫瘤醫(yī)院影像診斷科

李槐E-mail:lihuai1956@hotmail.com