何偉華，獨(dú)建庫，鄒洋，馬小桔

·腫瘤介入Tumor intervention·

TACE聯(lián)合瘤體注射熱碘油治療大肝癌

何偉華，獨(dú)建庫，鄒洋，馬小桔

目的探討經(jīng)肝動脈化療栓塞術(shù)（TACE）聯(lián)合經(jīng)皮肝穿刺注射熱碘油治療大肝癌的臨床療效。方法86例原發(fā)性肝癌隨機(jī)分為2組，43例患者采用TACE術(shù)后并經(jīng)皮肝穿刺注射熱碘油治療作為治療組；另外43例患者TACE治療作為對照組。結(jié)果治療組有效率為68%，對照組有效率為53%，兩組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。兩組術(shù)后腫瘤大小變化差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；術(shù)后隨訪6、12、18、24個(gè)月生存例數(shù)和生存率分別為:43例（100%），36例（84%），23例（53%），14例（33%）；對照組分別為:40例（94%），30例（70%），16例（37%）和9例（21%）。但兩組術(shù)后肝功能損害比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)論經(jīng)皮肝穿刺注射熱碘油聯(lián)合TACE治療原發(fā)性肝癌的效果明顯優(yōu)于常規(guī)TACE治療。

大肝癌；熱碘油；注射；經(jīng)肝動脈化療栓塞術(shù)

近年來，介入方法聯(lián)合治療肝癌已成為臨床研究的新課題，聯(lián)合治療能明顯提高肝癌的療效。熱灌注已廣泛應(yīng)用于各種實(shí)體瘤，特別是原發(fā)性和轉(zhuǎn)移性肝臟腫瘤［1］。2006年3月—2010年4月，我:對43例直徑＞5 cm的肝癌患者采用TACE聯(lián)合超聲引導(dǎo)下穿刺瘤體注射熱碘油治療；取得良好的效果，并以同期43例直徑＞5 cm肝癌單用TACE治療，作為對照，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 材料與方法

1.1 材料

1.1.1 臨床資料本組86例肝癌患者治療前均經(jīng)B型超聲、CT、MRI及AFP確診為原發(fā)性大肝癌，其中男54例，女32例，年齡23～68歲，中位年齡44.6歲。所有病例均符合2001年第八屆全國肝癌學(xué)術(shù)會議通過的原發(fā)性肝癌臨床診斷與分期標(biāo)準(zhǔn)。所有患者均為不能手術(shù)切除的中、晚期肝癌，除了經(jīng)2種以上影像學(xué)檢查，即上腹部CT、MRI或彩色多普勒超聲（彩超）；還經(jīng)肝臟病灶穿刺活檢病理證實(shí)為原發(fā)性肝癌。均未發(fā)現(xiàn)肝動脈-門靜脈瘺。單純巨塊型肝癌51例，多發(fā)結(jié)節(jié)型35例，病灶直徑8～15 cm。對患者肝功能進(jìn)行Child-Pugh分級，A級57例，B級29例。

1.1.2 介入主要器械及栓塞材料所以患者均采用泰爾茂公司5 F RH導(dǎo)管，Embocath 3 F微導(dǎo)管及0.038英寸親水超滑導(dǎo)絲，21 G細(xì)穿刺針；設(shè)備為GE公司大型X光機(jī)Innova3100型數(shù)字減影系統(tǒng)（DSA）；超液態(tài)碘油為Guerbet公司生產(chǎn)（10m l/支）。

1.2 方法

1.2.1 治療方法治療組采用Seldinger技術(shù)穿刺股動脈插管至肝固有動脈，行肝固有動脈DSA造影，明確腫瘤大小、數(shù)目及血供情況。將導(dǎo)管超選至腫瘤供血動脈，注入治療用藥:絲裂霉素10 mg，順鉑60 mg，5-氟尿嘧啶1 250 mg；經(jīng)導(dǎo)管緩慢注入加熱至60℃碘油10～30m l栓塞腫瘤。經(jīng)TACE術(shù)后1～2周后在超聲下行瘤體穿刺注射加熱的碘油:在德國西門子SONLINE Omnia型彩超顯像儀監(jiān)視下選擇穿刺點(diǎn)及最佳進(jìn)針路徑，常規(guī)消毒鋪巾，穿刺點(diǎn)局部麻醉，用21 G細(xì)針穿刺，確認(rèn)穿刺針的頭端位于腫瘤中心或栓塞不足區(qū)，經(jīng)穿刺針緩慢注入加熱至60℃的化療藥物和碘油混合劑（將絲裂霉素4 mg、順鉑20 mg和60℃碘油10 ml充分混合），碘油用量根據(jù)腫瘤大小確定，一般直徑1 cm腫瘤注入1 ml碘油，彩超觀察碘油分布情況，證實(shí)碘油填塞完全，無周圍滲漏，患者無明顯不適，退出穿刺針，局部包扎，送返病房觀察。下次治療根據(jù)碘油的殘留情況再決定是否繼續(xù)治療。對照組采用Seldinger技術(shù)穿刺股動脈插管至肝固有動脈，行肝固有動脈DSA造影，治療用藥和碘油在常溫30℃進(jìn)行，用量同治療組。治療組和對照組均是4～8周重復(fù)治療1次，每例患者治療均在2次以上。

1.2.2 療效評價(jià)按照WHO實(shí)體瘤的療效標(biāo)準(zhǔn)判定療效，完全緩解（CR）:全部腫瘤完全壞死或消失，并維持4周以上；部分緩解（PR）:腫瘤增大≥50%或病灶最大徑及其垂直徑線乘積≥50%，并維持4周以上；進(jìn)展（PD）:腫瘤增大≥25%或出現(xiàn)新病灶；穩(wěn)定（SD）:變化介于PR和PD之間。有效為CR+PR，獲益為CR+PR+SD；CR+PR計(jì)算有效率［2］。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS13軟件包處理，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 生存率

TACE聯(lián)合經(jīng)皮肝穿注入熱化療藥物和熱碘油的治療組，43例術(shù)后隨訪6、12、18、24個(gè)月生存例數(shù)和生存率分別為:43例（100%），36例（84%），23例（53%），14例（33%）；常規(guī)TACE的對照組分別為:40例（94%），30例（70%），16例（37%）和9例（21%）。

經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)，治療組與對照組各期生存率相比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

2.2 臨床療效

經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)，治療組與對照組的臨床療效相比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；但有效率相比較（見表1），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。隨訪期間瘤體縮?。ㄒ妶D1）。

表1 治療組與對照組臨床療效及有效率[例，率（%）]

2.3 治療后肝功能變化情況

經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)，治療組與對照組治療后肝功能情況比較（見表2），差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

2.4 并發(fā)癥

86例患者術(shù)后常出現(xiàn)發(fā)熱、嘔吐、腹痛等栓塞后綜合征表現(xiàn)及輕度肝功能損害。治療組患者在術(shù)中均有不同程度穿刺部位疼痛或熱脹感，拔針后在24 h左右完全緩解。術(shù)后反應(yīng)包括輕度疼痛、惡心嘔吐，發(fā)熱，均在3～5 d內(nèi)自行緩解。

3 討論

圖1 同一患者肝癌瘤體注射熱碘油和隨訪所見

表2 治療組與對照組治療后肝功能變化情況（±s）

表2 治療組與對照組治療后肝功能變化情況（±s）

組別例數(shù)總膽紅素/（μmol/L）ALT/（u/L）AST/（u/L）治療組43 18.35±2.45 53.55±13.68 42.35±10.35對照組43 18.25±3.65 54.15±13.55 41.55±9.45 t值0.626 0.033 5 0.622 4 P值0.553 0.867 4 0.746 2

TACE是目前治療不能手術(shù)原發(fā)性肝癌的首選方法，已成為肝癌治療的主要手段，但單一采取TACE治療效果并不理想；尤其是肝癌腫塊較大時(shí)，TACE術(shù)后腫瘤壞死率不超過44%［3］。肝癌的腫瘤血供十分復(fù)雜，當(dāng)動脈栓塞后很快建立側(cè)支循環(huán)，使得腫瘤重新建立新的血供，且腫瘤組織中只有部分腫瘤細(xì)胞對介入化療藥物敏感，單純的化療藥物瘤內(nèi)灌注可獲得局部藥物高濃度，但是由于血流沖刷，藥物較易進(jìn)入血循環(huán)，局部存留時(shí)間短而滅活效能欠佳［4］。單純TACE治療肝癌的療效受到很大限制。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，癌灶的壞死與碘油-化療藥物的沉積情況密切相關(guān)，沉積不充分是癌腫不完全壞死以及復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的主要原因［5］。為降低肝癌介入治療后復(fù)發(fā)率，提高遠(yuǎn)期療效，提倡對肝癌采取綜合性介入治療［6］。

超聲引導(dǎo)下經(jīng)皮肝穿刺將化療藥物和熱碘油混合劑直接注入瘤體，具有減輕化療藥物的不良反應(yīng)，可彌補(bǔ)TACE碘油不能達(dá)到癌區(qū)，增強(qiáng)療效等優(yōu)點(diǎn)。而這類藥物中包括了常用于肝臟腫瘤治療的絲裂霉素、順鉑、吡柔比星等［7］。Maeda等［8］研究表明，局部溫度高于42.5℃時(shí)腫瘤細(xì)胞就會出現(xiàn)不可逆的損傷和死亡，而正常細(xì)胞可以通過血管擴(kuò)張的途徑散熱，自身溫度僅升高0.5～1℃，這就是熱療的重要原理。Tabaru等［9］聯(lián)合經(jīng)肝動脈和局部注射碘化油治療兔VX2瘤，其療效較單獨(dú)肝動脈途徑灌注碘化油或化療藥物治療顯著。

我們將化療藥物和碘油混合劑加熱到60℃后，穿刺后直接注射到瘤體，熱碘油混合劑在瘤體內(nèi)緩慢釋放，使腫瘤組織受到化療、栓塞和熱療的治療作用。實(shí)驗(yàn)顯示，用60℃碘油經(jīng)微導(dǎo)管注入瘤區(qū)，溫度仍可達(dá)到45℃左右的有效治療溫度［10］。熱碘油與化療藥物的混合劑能選擇性地較長時(shí)間積聚在肝腫瘤組織中，可使熱化療藥物和熱碘油長期滯留在腫瘤組織內(nèi)，緩慢釋放，達(dá)到較長時(shí)間治療的目的。研究表明，加熱對化療具有一定影響［11］。一定范圍內(nèi)，隨著溫度提高，達(dá)到相同IC50值所需濃度降低，說明加熱對化療栓塞具有增敏作用。介入性熱療是將灌注的藥液和碘油加熱再以一定的溫度灌注到腫瘤體局部，屬于內(nèi)部直接加熱，可以解決腫瘤深部加熱的問題，提高抗癌效果等特點(diǎn)。瘤區(qū)內(nèi)局部熱療效應(yīng)使機(jī)體免疫功能增加，繼而對原發(fā)性和轉(zhuǎn)移性腫瘤均有一定的抑制作用［12］。目前熱化療栓塞的療效已被臨床證實(shí)，由于腫瘤細(xì)胞對溫度的敏感度高于正常細(xì)胞，當(dāng)腫瘤組織局部溫度迅速升高達(dá)有效溫度60℃（即刻）以上時(shí)腫瘤可完全凝固性壞死。高熱療法TACE聯(lián)合經(jīng)皮肝穿瘤體直接注射的結(jié)果顯示效果優(yōu)于常規(guī)的TACE治療肝癌。

在經(jīng)皮肝穿直接注射聯(lián)合TACE熱灌注治療過程中主要不良反應(yīng)有疼痛、發(fā)熱及肝功能異常，經(jīng)對癥處理一般無嚴(yán)重后果，術(shù)中疼痛多為經(jīng)皮肝穿時(shí)引起，肌注哌替啶可緩解疼痛。發(fā)熱多為栓塞后腫瘤壞死所致，經(jīng)對癥處理3～5 d后緩解，肝功能異常與單純TACE差別沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，主要表現(xiàn)為轉(zhuǎn)氨酶異常，經(jīng)保肝治療能較快恢復(fù)患者的肝功能。

我們認(rèn)為TACE熱灌注能有效地減少腫瘤區(qū)的血供，在此基礎(chǔ)上再行經(jīng)皮穿刺熱化療藥物和熱碘油注射治療，起到互補(bǔ)，協(xié)調(diào)，增效的作用。使較大肝癌的完全壞死率明顯提高，從而明顯提高對肝癌的療效。

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TACE combined with in jection of hyper-therm ic lipiodol into tumor body for the treatment of large hepatic carcinoma

HEWei-hua，DU Jian-ku，ZOU Yang，MA Xiao-ju.Interventional Center，No.150 Central Hospital of PLA，Luoyang，Henan Province 471031，China

DUJian-ku，E-mail:jiankud@163.com

ObjectiveTo investigate the clinic effects of transcatheter arterial chemoembolization（TACE）combined with injection of hyper-thermic lipiodol into tumor body in treating large hepatic carcinoma.MethodsA total of 86 patients with primary hepatic carcinoma were randomly and equally divided into the study group（n=43）and control group（n=43）.TACE combined with injection of hyperthermic lipiodol into tumor body was carried out in the patients of the study group，while only TACE was performed in the patients of the control group.The results were compared between the two groups.ResultsThe effective rate of the study group and the control group was 68%and 53%respectively，and the difference between the two groups was statistically significant.The difference in the changes of tumor size after the treatment between the two groupswas also statistically significant.In the study group，the survival rates at 6，12，18 and 24 months after the treatmentwere 100%（n=43），84%（n=36），53%（n=23）and 33%（n=14）respectively，while in the control group the survival rateswere 94%（n=40），70%（n=30），37%（n=16）and 21%（n=9）respectively.No statistically significant differences in postoperative liver function damage existed between the two groups.ConclusionTACE combined with injection of hyper-thermic lipiodol into tumor body is obviously superior to routine TACE in treating large hepatic carcinoma.（J Intervent Radiol，2014，23:777-780）

large hepatic carcinoma；hyper-thermic lipiodol；injection；transcatheter arterial chemoembolization

R735.7

A

1008-794X（2014）-09-0777-04

2014-05-23）

（本文編輯:俞瑞綱）

10.3969/j.issn.1008-794X.2014.09.009

軍隊(duì)十二五課題資助項(xiàng)目（08Z006）

471031河南洛陽解放軍150中心醫(yī)院介入中心

獨(dú)建庫E-mail:jiankud@163.com