李海偉，劉靜，李森

·非血管介入Non-vascular intervention·

125I粒子植入與伽瑪?shù)吨委熼T脈癌栓的療效對比

李海偉，劉靜，李森

目的比較125I放射粒子植入與伽瑪?shù)吨委熼T靜脈癌栓的療效，探討其臨床應(yīng)用價值。方法2009年1月—2013年5月的原發(fā)性肝癌合并門靜脈癌栓的60例患者分為兩組，30例采用伽瑪?shù)吨委煟媱澰O(shè)計3～10個靶點，單次劑量3～6 Gy，2～5次/周，照射總量30～50 Gy。治療計劃中50%～70%等劑量曲線包繞計劃靶區(qū)（PTV）。另30例采用125I放射粒子植入治療，觀察治療后門靜脈癌栓的變化。結(jié)果治療后3個月，伽瑪?shù)督M癌栓完全消失（CR）0例，部分緩解（PR）8例（26.6%），無變化（SD）17例（56.7%），進展（PD）5例（16.7%）；粒子植入組完全消失3例（10.0%），部分緩解19例（63.4%），無變化（SD）7例（23.3%），進展（PD）1例（3.3%）。2組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。2組在腹水及肝功能改善方面差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。結(jié)論125I放射粒子植入治療門靜脈癌栓近期療效優(yōu)于伽瑪?shù)?，遠期療效有待于進一步研究。

原發(fā)性肝癌；門靜脈癌栓；伽瑪?shù)叮?25I放射粒子植入

門脈癌栓是影響肝癌預(yù)后的主要因素之一，伴發(fā)肝內(nèi)轉(zhuǎn)移和門脈高壓的概率達40.0%～90.2%［1］?？梢鹗彻莒o脈曲張和肝功能失代償，大大縮短患者的生存期，因此是目前原發(fā)性肝癌治療的研究熱點。125I放射性粒子和伽瑪?shù)对谥委熼T脈癌栓方面療效確切，均顯示了良好的應(yīng)用前景。本研究將2種方法的近期療效進行比較，現(xiàn)將結(jié)果報道如下。

1 材料與方法

1.1 臨床資料

2009年1月—2013年5月在我科治療的60例原發(fā)性肝癌合并門脈癌栓的患者分成兩組，30例采用伽瑪?shù)吨委煟ㄙが數(shù)督M），30例采用125I放射粒子植入治療（粒子植入組）。2組患者在性別、年齡、Child-Pugh分級、AFP水平、臨床分期等方面差異無統(tǒng)計學(xué)意義，具有可比性?；颊呋厩闆r見表1。

表1 原發(fā)性肝癌伴門脈癌栓患者的一般資料（例）

1.2 方法

患者在進行門脈癌栓伽瑪?shù)吨委熁蚪?jīng)皮穿刺門靜脈癌栓125I放射性粒子植入前，接受經(jīng)皮肝動脈灌注化療栓塞術(shù)（TACE）。用藥方案為奧沙利鉑100～150mg，羥基喜樹堿20 mg，氟脲苷1.0 g。超液化碘油10～30 ml（碘化油用量由腫瘤大小及染色程度決定）。TACE術(shù)后1個月行門脈癌栓伽瑪?shù)痘?25I放射性粒子植入治療。

1.2.1 伽瑪?shù)吨委煼椒☉?yīng)用深圳海博生產(chǎn)的超級伽瑪?shù)哆M行三維適形放療。真空體模固定，患者自主呼吸，做好皮膚標(biāo)記，用于重復(fù)擺位，以5 mm層厚CT掃描，將影像學(xué)輸入3D放射性粒子植入治療計劃系統(tǒng)（TPS）勾畫出癌栓及重要功能器官（腎臟、脊髓等）的輪廓，根據(jù)癌栓的大小、形態(tài)和多少選擇相應(yīng)大小的準直器和適合的劑量。一般采取分割照射8～14次（平均11次），2～13個照射弧/次，準直器直徑分別為15、25、40 mm，用50%～70%等劑量曲線覆蓋靶區(qū)邊緣，分割照射劑量3～4 Gy/次（平均3.6 Gy），門脈癌栓劑量30～50 Gy，照射5次/周，總療程2～3周。治療中適當(dāng)配合護肝治療，治療后定期保肝治療。

1.2.2125I放射性粒子植入依據(jù)CT掃描確定靶區(qū)，將圖像輸入計算機粒子植入TPS。通過TPS確定粒子劑量分布情況、導(dǎo)針及粒子位置，得到最佳的劑量分布圖，并計算出所需粒子數(shù)、粒子的空間分布、粒子放射性活度、匹配周邊劑量等參數(shù)。使靶區(qū)95%體積達到處方劑量，靶/體積比（給予處方劑量的總體/腫瘤的總體積）在1.5～2.0。然后依據(jù)病變位置患者仰臥或俯臥位，再次CT掃描確定進針點、角度、深度等穿刺參數(shù)。依據(jù)TPS，應(yīng)用18 G粒子植入針和轉(zhuǎn)盤式植入槍穿刺病灶，依次在腫瘤不同層面及位置植入125I粒子（天津協(xié)和醫(yī)藥科技有限公司，粒子長4.5 mm，外徑0.8 mm，半衰期59.6 d，活度29.6 MBq）。125I粒子按照5 mm的間距沿癌栓長軸植入，粒子植入中若出現(xiàn)穿刺針道出血，則經(jīng)穿刺針植入壓縮后的明膠海綿條止血后繼續(xù)行粒子植入。粒子植入完成后，拔出穿刺針，穿刺點通過壓迫及腹帶止血。植入過程中觀察患者生命體征及一般狀況，植入后常規(guī)CT掃描，觀察有無內(nèi)出血、包膜下血腫等并發(fā)癥，并驗證粒子數(shù)。術(shù)后常規(guī)觀察48 h，給予護肝、止血治療。

1.2.3 療效評價及不良反應(yīng)評價標(biāo)準所有患者在行伽瑪?shù)痘?25I放射性粒子植入后3個月復(fù)查腹部增強CT及肝功能以評價療效。按實體瘤療效評價標(biāo)準修訂版（mRECIST）評價門靜脈癌栓的療效，分為完全緩解（CR），指癌栓完全消退或無強化區(qū)至少4周以上，無新的癌栓出現(xiàn)；部分緩解（PR），指癌栓消退或無強化區(qū)≥50%，至少維持4周且無新的癌栓出現(xiàn)；穩(wěn)定（SD），指癌栓消退或無強化區(qū)＜50%或增大＜25%；進展（PD），指癌栓增大≥25%或出現(xiàn)新的癌栓。不良反應(yīng)評價標(biāo)準:骨髓抑制及消化道反應(yīng)根據(jù)WHO制定的標(biāo)準分為0～4級。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理

用SPSS14.0統(tǒng)計學(xué)軟件包進行數(shù)據(jù)處理，組間構(gòu)成比比較采用卡方檢驗，定量數(shù)據(jù)采用方差分析，顯著性水平α=0.05。

2 結(jié)果

60例患者均順利完成3個月隨訪，未出現(xiàn)死亡患者。治療后3個月門靜脈癌栓的療效比較見表2，兩組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。

表2 伽瑪?shù)督M及粒子植入組治療后3個月門脈癌栓療效比較n（%）

伽瑪?shù)都?25I粒子植入治療后，隨著癌栓的縮小或消失、血流再通，腹水減少或消失。3個月后復(fù)查增強CT，伽瑪?shù)吨委熃M治療前腹水患者5例，治療后腹水消失2例、減少2例，1例腹水無明顯變化。粒子植入組術(shù)前腹水患者3例，術(shù)后腹水消失者2例、減少1例，2組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P= 0.437）。2組治療后3個月復(fù)查血清丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶、白蛋白及總膽紅素，伽瑪?shù)督M9例肝功能無好轉(zhuǎn)，21例有不同程度改善。粒子植入組4例肝功能無好轉(zhuǎn)，26例有不同程度改善，2組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.394）。

伽瑪?shù)督M患者治療期間有不同程度消化道反應(yīng)及骨髓抑制，表現(xiàn)為惡心、輕度嘔吐、納差，骨髓抑制為Ⅰ～Ⅱ級，未見嚴重的嘔吐及Ⅲ～Ⅳ級的骨髓抑制，給予對癥治療后好轉(zhuǎn)。粒子植入組大多數(shù)患者只是出現(xiàn)穿刺區(qū)疼痛不適，給予對癥處理后緩解，未出現(xiàn)消化道反應(yīng)；2例患者出現(xiàn)I級骨髓抑制，對癥處理后恢復(fù)正常；1例患者出現(xiàn)穿刺區(qū)域被膜下少量出血。未出現(xiàn)發(fā)熱、嚴重出血、膽汁漏、腹腔感染等并發(fā)癥。

3 討論

合并門靜脈癌栓是肝癌晚期的重要標(biāo)志，患者預(yù)后極差，生存期通常低于4個月。門靜脈癌栓的治療方法很多，包括:肝動脈化療栓塞術(shù)（TACE）、門靜脈癌栓經(jīng)皮無水乙醇注射治療（PEI）、激光消融術(shù)（LA）、金屬支架植入等，均顯示有一定效果，但都有一些局限性。

伽瑪?shù)逗头派湫粤Ｗ又踩虢陙韽V泛應(yīng)用于門脈癌栓的治療。伽瑪?shù)妒橇Ⅲw定向放射治療的一種特殊形式，其采用旋轉(zhuǎn)聚焦照射原理，能夠更好地提高靶區(qū)放射劑量，降低正常組織所接受的劑量，從而更好地保護正常組織。125I粒子植入最主要的特點是局部“適形”放療，通過射線連續(xù)不斷的照射腫瘤細胞，造成細胞DNA雙鏈斷裂，達到長期精確治療的效果，對周圍正常組織損傷輕微，具有全身不良反應(yīng)小等優(yōu)點。

伽瑪?shù)都傲Ｗ又踩虢陙韽V泛應(yīng)用于臨床，均可有效抑制門脈癌栓，且對患者的肝功能影響較?。?-3］。但伽瑪?shù)洞嬖谝韵氯毕?①每日照射時間僅持續(xù)數(shù)分鐘，只能殺死處于細胞周期中放療敏感期的腫瘤細胞，在照射間歇，其余細胞仍能進入有絲分裂期；②為彌補靶病灶呼吸運動的影響及每日操作誤差，照射野往往較實際病灶范圍有所擴大，這增加了病灶區(qū)域的輻射吸收。這些缺陷或多或少影響了伽瑪?shù)兜寞熜?，限制了其在臨床上的推廣。

本組研究中，粒子植入組治療門脈癌栓的近期療效優(yōu)于伽瑪?shù)督M，二者差異有統(tǒng)計學(xué)意義?？紤]原因如下:①125I粒子將照射劑量集中在癌栓內(nèi)部，局部照射劑量大，可以更有效的殺傷腫瘤細胞；伽瑪?shù)兜姆派鋭┝績H為30～50 Gy，對腫瘤的殺傷作用較低。②放射性粒子植入后不會受到呼吸運動的影響，可將治療體積的損失降到最低；伽瑪?shù)吨委煏r受呼吸運動的影響，門脈癌栓位置可發(fā)生改變，導(dǎo)致照射過程中放射劑量不均勻，影響療效。③伽瑪?shù)斗执味虝r照射僅對腫瘤細胞周期部分時相的細胞起作用，照射間歇靜止期細胞轉(zhuǎn)為活躍期細胞，腫瘤細胞的倍增時間縮短，直接影響伽瑪?shù)兜寞熜?；放射性粒子能持續(xù)作用于腫瘤細胞，將細胞阻滯在G2/M期，細胞周期延長，使每個細胞周期總劑量增高，不斷消耗腫瘤干細胞，使腫瘤細胞失去增殖能力。④腫瘤體內(nèi)含有一定比例的乏氧細胞，對放射線具有抗拒性，降低外放射治療的療效；放射性粒子為持續(xù)短距離照射，照射時間延長，使乏氧細胞有充分的時間發(fā)生再氧合，提高照射效果。⑤植入低能量的放射性粒子，能夠通過改變腫瘤細胞免疫表型來降低腫瘤的轉(zhuǎn)移［4-5］。

原發(fā)性肝癌的生物學(xué)特性相當(dāng)于低分化鱗癌，外照射的有效劑量為60 Gy以上，可達到完全緩解［6-7］。相對于伽瑪?shù)叮Ｗ又踩朐陂T脈局部放射劑量較大，本組研究中粒子植入組放射劑量為70～80 Gy。隨訪期間并未發(fā)現(xiàn)粒子植入組出現(xiàn)門脈管壁損傷導(dǎo)致破裂出血情況發(fā)生，證明粒子植入安全。由于放射源周圍劑量分布是按照與放射源距離的平方成反比的方式下降，鄰近的周圍組織受到的影響較小，減少了并發(fā)癥的發(fā)生率。有文獻報道125I粒子植入對門靜脈血管壁的損傷輕微且為可逆性損傷［8］。有人在兔門脈主干植入125I粒子條觀察其安全性，2個半衰期內(nèi)未見血管穿孔、狹窄等并發(fā)癥，臨近5 mm處可見肝細胞混濁、壞死明顯，隨時間延長，匯管區(qū)伴上皮細胞增生和炎性細胞浸潤，遠處肝組織及十二指腸均未發(fā)現(xiàn)明顯病理損傷［9］。目前，關(guān)于內(nèi)照射治療肝癌門靜脈癌栓的安全及有效劑量尚無統(tǒng)一意見，本研究中并未發(fā)現(xiàn)嚴重的放射性肝損傷及重度骨髓抑制，3個月復(fù)查時肝功能恢復(fù)良好。在一定范圍內(nèi)，高劑量放療腫瘤壞死縮小率較高，但放射性肝損傷的風(fēng)險也隨之增加，臨床個體化劑量選擇及應(yīng)用方面仍尚須進一步研究。

本研究中，兩組患者治療后肝功能及腹水均有不同程度的改善，但是組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義，考慮可能與2組患者在治療期間門脈側(cè)支循環(huán)形成，肝功能改善有關(guān)。進一步增加樣本量可能有助于鑒別二者是否有差別。

相比于伽瑪?shù)督M，粒子植入仍屬于有創(chuàng)治療，反復(fù)穿刺是術(shù)后不良反應(yīng)的主要原因。本組研究中粒子植入組中僅1例患者因多次穿刺造成被膜下少量出血，但未發(fā)現(xiàn)膽汁漏，腸瘺，門脈、肝動脈破裂出血以及腹腔感染等嚴重的并發(fā)癥，證明CT引導(dǎo)下粒子植入術(shù)通過精細操作、避免反復(fù)穿刺，是非常安全的。

門脈癌栓的治療應(yīng)在肝癌瘤體治療之前還是之后，目前尚無定論。有文獻報道，肝癌TACE術(shù)后行伽瑪?shù)吨委熼T脈癌栓肝功損傷比先行伽瑪?shù)吨委熢倮m(xù)行TACE治療肝癌瘤體引起的肝損傷嚴重，原因是在門脈癌栓阻斷門脈血流的情況下再行TACE術(shù)栓塞肝動脈會造成肝臟的缺血，引起肝功能的損傷。如果先行門脈癌栓治療，部分或全部恢復(fù)肝臟門靜脈血供，有利于改善肝臟功能［10］。

本組研究顯示，CT引導(dǎo)下125I粒子植入治療原發(fā)性肝癌門脈癌栓的近期療效令人滿意，與伽瑪?shù)断啾染哂忻黠@優(yōu)勢，是值得肯定的一種治療手段，其遠期療效有待于更嚴格的臨床試驗進一步研究。

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125Iodine seed im p lantation and gamma knife for the treatment of por tal vein tum or thrombosis in hepatocellular carcinoma：com parison of therapeutic efficacy

LI Hai-wei，LIU Jing，LI Sen. Department of Interventional Radiology，Liaoning Provincial Cancer Hospital，Shenyang，Liaoning Province110042，China

LIHai-wei，E-mail:lihaiwei_1999@sina.com

ObjectiveTo compare the therapeutic efficacy of125Iodine seed implantation and gamma knife in treatingportal vein tumor thrombosis（PVTT）in hepatocellular carcinoma（HCC），and to discuss their clinical applications.MethodsBetween January 2009 and May 2013，a total of 60 HCCpatients associated with PVTT were encountered at authors'hospital.Thepatients were divided into gamma knife group（n=30）and125Iodine seed group（n=30）.Gamma knife treatmentwas carried out for thepatients of gamma knife group.A total of 3-10 targetpoints were designed.Single dose of 3-6 Gyper fraction was used and 2-5 times radiotherapy every week were conducted.The total treatment dose was 30-50 Gy.In designing the therapeutic scheme，50%-70%of iso-dose curve contained PTV.125Iodine seed implantation wasperformed for thepatients of125Iodine seed group.After the treatment，the change of PVTT size was assessed. The clinical efficacy was evaluated.Resu lts Three months after the treatment，in gamma knife groupcomplete remission（CR）was seen in 0patient（0%），partial remission（PR）in 8patient（26.6%），stable disease（SD）in 17patients（56.7%）andprogressive disease（PD）in 5patients（16.7%）.In 125Iodine seed group，CR was obtained in 3patients（10.0%），PR in 19patients（63.4%），SD in 7patients（23.3%）and PD in onepatient（3.3%）.Statistically significant differences in responding the therapy existed between the two groups（P＜0.05），although no significant difference in the improvement of ascites and hepatic function existed between the two groups（P＜0.05）.ConclusionFor the treatment ofportal vein tumor thrombosis of hepatocellular carcinoma，the short-term efficacy of125Iodine seed implantation is much better than that of gamma knife，although its long-term effect needs to be further studied.（J Intervent Radiol，2014，23:702-705）

primary hepatocellular carcinoma；portal vein tumor thrombosis；125Iodine seed implantation

R735.7

A

1008-794X（2014）-08-0702-04

2013-12-08）

（本文編輯:俞瑞綱）

10.3969/j.issn.1008-794X.2014.08.012

110042沈陽遼寧省腫瘤醫(yī)院介入科（李海偉、李森）；中國醫(yī)科大學(xué)附屬一院放射科（劉靜）

李海偉E-mail:lihaiwei_1999@sina.com