馮 超， 趙劍波， 陳 勇， 何曉峰， 曾慶樂， 梅雀林， 王江云， 龐樺進(jìn)，李彥豪

外科手術(shù)切除是原發(fā)性肝癌的主要治療方法之一，但術(shù)后復(fù)發(fā)是目前影響肝癌患者長期生存的主要因素。肝癌手術(shù)后5年復(fù)發(fā)率可高達(dá)60%或更高，即使小肝癌術(shù)后復(fù)發(fā)率亦達(dá)40%左右［1-4］，如何延緩術(shù)后復(fù)發(fā)是當(dāng)前肝癌綜合治療研究的重點(diǎn)之一。2011年，我國衛(wèi)生部原發(fā)性肝癌規(guī)范化診治［5］中指出，肝癌切除術(shù)后的預(yù)防性介入治療可明顯降低肝癌外科切除術(shù)后復(fù)發(fā)率，通過造影檢查可檢測到經(jīng)影像學(xué)檢查或術(shù)中都不能發(fā)現(xiàn)的部分微小病灶。國內(nèi)外大多數(shù)研究也證明術(shù)后給予介入治療可以預(yù)防腫瘤復(fù)發(fā)、提高術(shù)后無瘤生存率［6-7］。目前最常用的方法是經(jīng)肝動脈化療灌注（TAI）和經(jīng)肝動脈化療栓塞（TACE）。本研究擬對兩者在預(yù)防切除術(shù)后復(fù)發(fā)比較作一初探。

1 材料與方法

1.1 臨床資料

收集2011年6月—2012年6月在我院行外科切除術(shù)且術(shù)后行預(yù)防性介入治療的原發(fā)性肝癌患者。納入標(biāo)準(zhǔn)包括：①術(shù)前影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)肝臟腫瘤為單個，且腫瘤直徑 ≤ 8 cm；② 術(shù)前影像學(xué)檢查未發(fā)現(xiàn)門靜脈或肝靜脈癌栓及腫瘤遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；③術(shù)中完整切除腫瘤，且病理檢查證實(shí)手術(shù)切緣無腫瘤細(xì)胞殘留；④外科切除術(shù)后1～3個月行經(jīng)肝動脈預(yù)防性介入治療，且經(jīng)動脈造影未發(fā)現(xiàn)腫瘤血管和腫瘤染色。

共有79例患者符合入組標(biāo)準(zhǔn)，其中男71例，女8例，年齡28～71歲，平均（47±10）歲。按介入術(shù)中采用的藥物分為TACE組（n=41）和TAI組（n=38）。2組患者術(shù)前資料見表1。

表1 原發(fā)性肝癌切除術(shù)前，兩組患者基本資料比較

1.2 方法

1.2.1 預(yù)防性經(jīng)肝動脈介入治療方法 肝動脈預(yù)防性介入治療均安排在患者外科切除術(shù)后1～3個月進(jìn)行。介入治療在DSA機(jī)（SIEMENS公司 ）上進(jìn)行。采用Seldinger技術(shù)，經(jīng)皮股動脈穿刺，首先用5 F肝管（Cook公司）插管至肝固有動脈常規(guī)造影，在確認(rèn)無腫瘤血管和腫瘤病灶后行經(jīng)肝動脈介入治療，方法為TACE或TAI。TACE為將化療藥物與碘油2 ml混合制成化療栓塞乳劑經(jīng)導(dǎo)管注入。TAI組則僅行肝動脈灌注化療?；熕幬锇▕W沙利鉑50 mg、表柔比星 10 mg。

1.2.2 隨訪及觀察指標(biāo) 回顧性隨訪時間截止于2013年6月。確定出現(xiàn)肝內(nèi)病灶復(fù)發(fā)或出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移為隨訪終點(diǎn)。復(fù)發(fā)診斷標(biāo)準(zhǔn)為：B超、CT、MRI或肝動脈造影等，任何影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)肝臟占位性病變，符合原發(fā)性肝癌特征，確認(rèn)切除術(shù)后復(fù)發(fā)。影像學(xué)檢查均未發(fā)現(xiàn)肝臟占位性病變，術(shù)后血清AFP再次上升至 ＞200 μg/L，排除活動性肝病或妊娠，也認(rèn)為肝癌切除術(shù)后復(fù)發(fā)。無瘤生存時間為外科切除術(shù)日與復(fù)發(fā)日期之間隔，以月為單位計(jì)算。同時記錄2組患者住院天數(shù)。

1.3 統(tǒng)計(jì)方法

Kaplan-Meier估計(jì)法計(jì)算累計(jì)無瘤生存期，率的比較采用χ2檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用t檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。統(tǒng)計(jì)軟件采用SPSS13.0。

2 結(jié)果

隨訪79例患者中11例復(fù)發(fā)，其中7例為肝內(nèi)復(fù)發(fā)，4例為肝內(nèi)復(fù)發(fā)并遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，1年復(fù)發(fā)率為13.9%。其中TACE組術(shù)后1年5例復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)率為12.2%，TAI組術(shù)后6例復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)率為15.8%，二組行卡方檢驗(yàn)差異無統(tǒng)計(jì)意義 （χ2=0.213，P=0.645）。

TACE組術(shù)后平均無瘤生存期為（21.60±1.52）個月，TAI組為（17.38±3.01）個月，2組差別顯著，TACE 組明顯長于 TAI組（P=0.038）。Kaplan-Meier無瘤生存曲線亦顯示TACE組患者無瘤生存期優(yōu)于 TAI組（圖 1）。

圖1 TACE組與TAI組 Kaplan-Meier無瘤生存曲線

TACE 組平均住院日為 （6.30 ± 1.84）d，TAI組為 （5.89±2.08）d， 兩組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （t=0.646，P=0.522）。

3 討論

外科切除是早期肝癌的有效方法，但遠(yuǎn)期療效尚不滿意，其中復(fù)發(fā)是影響療效的主要原因［2，8］。 肝癌切除術(shù)后復(fù)發(fā)原因取決于其惡性生物學(xué)特性，隨著癌細(xì)胞的增殖，細(xì)胞黏附分子不斷分泌，進(jìn)入血液和周圍的器官組織，給惡性腫瘤細(xì)胞生長提供了有利條件微環(huán)境［9］，產(chǎn)生了有利于腫瘤停留，增殖的環(huán)境，從而使得腫瘤再次復(fù)發(fā)。從臨床角度分析，術(shù)前腫瘤在肝實(shí)質(zhì)內(nèi)侵襲性生長形成微衛(wèi)星病灶，肝切緣距腫瘤邊緣較近或肝癌的邊界不清楚使術(shù)后癌細(xì)胞殘留，術(shù)中操作時對腫瘤的擠壓使原局限于腫瘤內(nèi)的癌栓脫落，沿門靜脈形成肝內(nèi)轉(zhuǎn)移等可能是術(shù)后早期復(fù)發(fā)的原因［10-12］。為了降低復(fù)發(fā)率，有在術(shù)前行介入治療，但有學(xué)者認(rèn)為其會延誤手術(shù)時間，雖能使腫瘤壞死，同時有導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞脫落播散的機(jī)會。因此，認(rèn)為術(shù)前介入治療并不可取。如何抑制或者殺滅這些肝內(nèi)微小癌灶，是提高術(shù)后無瘤生存率、改善手術(shù)療效，尤其是遠(yuǎn)期療效的一個重要問題。

薈萃分析評價肝癌切除術(shù)后的4種治療模式：術(shù)前TACE、術(shù)后TACE、全身化療、全身化療加TACE，結(jié)果顯示只有術(shù)后輔助性TACE能明顯改善1、2、3年存活率和減少復(fù)發(fā)率。從本研究中可以看出外科切除術(shù)后行預(yù)防性介入治療可明顯改善患者1年無瘤生存期。推測其作用是化療藥物經(jīng)肝動脈灌注在肝組織中的濃度高于全身濃度的100～400倍，而瘤區(qū)的藥物濃度又是正常肝組織的5～10倍，這樣既增強(qiáng)了抗腫瘤效應(yīng)，又減輕了全身不良反應(yīng)。腫瘤細(xì)胞未形成固定的營養(yǎng)血管之前，易于被化療藥物殺傷。同時，碘化油可阻斷肝癌的血供使瘤體嚴(yán)重缺血壞死進(jìn)而纖維化、縮小。TACE還有助于刺激機(jī)體免疫效應(yīng)，提高機(jī)體抗腫瘤能力。另外某些化療藥物可以改變肝炎—肝硬化—肝癌的病理程序使腫瘤細(xì)胞停于中期分裂并有抑制肝細(xì)胞纖維化和修復(fù)病變肝細(xì)胞的作用阻止肝硬化結(jié)節(jié)細(xì)胞的增生和癌變。術(shù)后TACE可抑制可能的微轉(zhuǎn)移和未能切除干凈的微小病灶起到預(yù)防復(fù)發(fā)作用［13］，同時亦可通過造影及早發(fā)現(xiàn)和治療經(jīng)影像學(xué)檢查或術(shù)中探查都不能發(fā)現(xiàn)的部分微小病灶和復(fù)發(fā)灶，有助于殺滅這些擴(kuò)散的癌細(xì)胞或者殘存的術(shù)中難以發(fā)現(xiàn)的癌細(xì)胞。Ren等［14］認(rèn)為對伴復(fù)發(fā)高危因素（大肝癌、多結(jié)節(jié)、脈管侵犯）的肝癌患者，根治術(shù)后輔助性 TACE組 1、3、5年存活率分別為89.67%、61.28%、44.36%，與單純手術(shù)組有顯著差異。部分學(xué)者認(rèn)為肝癌術(shù)后1～2年復(fù)發(fā)率達(dá)到峰值，這個時間是肝癌切除術(shù)后復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的危險時期［15-16］。因此若在外科切除術(shù)后1～3個月內(nèi)行TACE術(shù)可明顯降低患者術(shù)后復(fù)發(fā)率，從而進(jìn)一步改善患者的生活質(zhì)量，延長生存期。

本研究結(jié)果顯示雖然2組患者的1年復(fù)發(fā)率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但TACE組患者無瘤生存時間明顯優(yōu)于TAI組，而且2組患者住院天數(shù)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說明TACE在改善術(shù)后療效的同時，并沒有增加患者的住院天數(shù)，所以建議切除術(shù)后的預(yù)防性介入治療采用TACE方式。

本課題不足之處為：①本回顧性分析中所研究樣本例數(shù)較少，未能進(jìn)行切除術(shù)前的危險因素分層，例如肝硬化時間長短，術(shù)前AFP值，腫瘤數(shù)目多少，有無門脈浸潤等。②本次研究隨防時間較短，相信隨著時間的延長，2組之間復(fù)發(fā)率的差異可望呈現(xiàn)。

［1］ 吳孟超.原發(fā)性肝癌外科綜合治療的現(xiàn)狀和展望 ［J］.中華外科雜志，2004，42：13-15.

［2］ 吳孟超，陳 漢，沈 鋒.原發(fā)性肝癌的外科治療5 524例報告（英文）［J］.中華外科雜志， 2001， 06： 4-8.

［3］ Chang CH，Chau GY，Lui WY，et al.Long-term results of hepatic resection for hepatocellular carcinoma originating from the noncirrhotic liver ［J］.Arch Surg， 2004， 139： 320-325；discussion 326.

［4］ Tung-Ping PR，F(xiàn)an ST，Wong J.Risk factors，prevention，and managementofpostoperative recurrence afterresection of hepatocellular carcinoma［J］.Ann Surg， 2000， 232： 10-24.

［5］ 中華人民共和國.原發(fā)性肝癌診療規(guī)范 （2011年版）［J］.臨床腫瘤學(xué)雜志，2011，10：929-946.

［6］ Martin J， Bhanot K， Athreya S.Complications and reinterventions in uterine artery embolization for symptomatic uterine fibroids：a literature review and meta analysis ［J］.Cardiovasc Intervent Radiol， 2013， 36： 395-402.

［7］ 王 捷，徐鋆耀.肝癌術(shù)后復(fù)發(fā)防治的近期進(jìn)展［J］.外科理論與實(shí)踐，2010，15：227-231.

［8］ Ercolani G，Grazi GL， Ravaioli M，et al.Liver resection for hepatocellular carcinoma on cirrhosis： univariate and multivariate analysis of risk factors for intrahepatic recurrence［J］.Ann Surg， 2003， 237： 536-543.

［9］ Psaila B， Lyden D.The metastatic niche： adapting the foreign soil［J］.Nat Rev Cancer， 2009， 9： 285-293.

［10］ 李 波.復(fù)發(fā)肝癌診治現(xiàn)狀及策略 ［J］.中國普外基礎(chǔ)與臨床雜志，2013，05：469-473.

［11］肖運(yùn)平，肖恩華.介入治療在防治肝癌術(shù)后復(fù)發(fā)中的作用及進(jìn)展［J］.介入放射學(xué)雜志， 2008， 17： 831-834.

［12］楊 林，秦建民.原發(fā)性肝癌術(shù)后復(fù)發(fā)與轉(zhuǎn)移的非手術(shù)治療現(xiàn)狀與進(jìn)展［J］.肝膽胰外科雜志， 2011， 23： 170-173.

［13］ Cheng HY，Wang X，Chen D，et al.The value and limitation of transcatheter arterial chemoembolization in preventing recurrence of resected hepatocellular carcinoma［M］.2005： 3644-3646.

［14］ Ren ZG，Lin ZY，Xia JL，et al.Postoperative adjuvant arterial chemoembolization improves survival of hepatocellular carcinoma patients with risk factors for residual tumor：a retrospective control study ［J］.World J Gastroenterol， 2004， 10： 2791-2794.

［15］ Du Y，Su T，Ding Y，et al.Effects of antiviral therapy on the recurrence of hepatocellular carcinoma after curative resection or liver transplantation［J］.Hepat Mon， 2012： e6031.

［16］徐國斌，易廣新，熊 斌，等.原發(fā)性肝癌術(shù)后早期肝內(nèi)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移36例的介入治療［J］.介入放射學(xué)雜志，2013，22：325-328.