麥藍(lán)尹+李怡萱+陳勇+謝臻+李杰+鐘明玉

[摘要] 中藥方劑配伍是一個(gè)復(fù)雜的組分系統(tǒng)，蘊(yùn)含著豐富的配伍信息。將數(shù)理統(tǒng)計(jì)方法運(yùn)用于中藥復(fù)方配伍的研究，對(duì)促進(jìn)方藥配伍優(yōu)化篩選，提高藥效及促進(jìn)我國(guó)中藥事業(yè)走向現(xiàn)代化都有著重要的現(xiàn)實(shí)意義。數(shù)理統(tǒng)計(jì)方法作為定量化分析與推斷數(shù)據(jù)資料、探究事物內(nèi)在規(guī)律的手段，在一定程度上可定性定量地揭示中藥復(fù)方配伍規(guī)律的內(nèi)涵。該文就數(shù)理統(tǒng)計(jì)方法在中藥復(fù)方配伍研究中的應(yīng)用，從方藥配伍劑量?jī)?yōu)化、復(fù)方配伍的藥效和化學(xué)成分變化規(guī)律、中藥配伍禁忌規(guī)律等方面進(jìn)行綜述，以期為進(jìn)一步深入研究和揭示中藥復(fù)方配伍規(guī)律的機(jī)制和內(nèi)涵提供參考。

[關(guān)鍵詞] 數(shù)理統(tǒng)計(jì)方法；配伍優(yōu)化；配伍規(guī)律；配伍禁忌

[收稿日期] 2013-12-26

傳統(tǒng)中醫(yī)臨床用藥的主要形式和手段是方劑，而方劑的本質(zhì)是各組分間的配伍。方劑配伍規(guī)律研究的內(nèi)容主要是依據(jù)中醫(yī)藥基礎(chǔ)理論，為達(dá)到防治疾病目的，而將兩味或兩味以上具有一定協(xié)同或拮抗作用的中藥配合應(yīng)用的藥物間聯(lián)系或內(nèi)在規(guī)律。方劑配伍規(guī)律內(nèi)涵的揭示是中醫(yī)藥現(xiàn)代化的要求，同時(shí)也是中醫(yī)藥走向國(guó)際化的必備要素，可為我國(guó)獨(dú)立自主的知識(shí)產(chǎn)權(quán)與專利保護(hù)提供有力的科學(xué)依據(jù)。近年來(lái)，越來(lái)越多的現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)和方法應(yīng)用于中藥復(fù)方配伍規(guī)律的研究，如復(fù)方配伍前后、不同配伍方法下藥物化學(xué)成分^[1-4]、藥理作用^[5-7]的變化規(guī)律和機(jī)制；采用血清藥理學(xué)實(shí)驗(yàn)，揭示中藥復(fù)方在體內(nèi)發(fā)揮療效的活性物質(zhì)^[8-10]；復(fù)方藥物在體內(nèi)的代謝規(guī)律^[11-13]；中藥復(fù)方譜效關(guān)系研究^[14-15]等。而運(yùn)用數(shù)理統(tǒng)計(jì)、數(shù)學(xué)模型等方法作為定量化分析與推斷數(shù)據(jù)資料、探究事物內(nèi)在規(guī)律的手段，從數(shù)學(xué)關(guān)系的角度對(duì)復(fù)方配伍規(guī)律進(jìn)行闡述，既有助于科學(xué)認(rèn)識(shí)復(fù)方配伍的實(shí)質(zhì)，也有助于中藥新藥復(fù)方科學(xué)化組方，在揭示中藥復(fù)方配伍規(guī)律內(nèi)涵的研究方面起到了重要的作用。

目前對(duì)中藥方劑配伍規(guī)律的數(shù)理統(tǒng)計(jì)實(shí)驗(yàn)研究主要集中在：數(shù)據(jù)處理和實(shí)驗(yàn)研究?jī)煞矫?。其中?shù)據(jù)處理包括：數(shù)據(jù)挖掘、聚類分析、因子分析、主成分分析、相關(guān)分析、回歸分析、方差分析等；實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)包括：全方研究、撤藥研究、直接實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)、單味研究、藥對(duì)研究、正交設(shè)計(jì)法、均勻設(shè)計(jì)、析因設(shè)計(jì)法、正交與均勻聯(lián)合設(shè)計(jì)法等。利用現(xiàn)代數(shù)理統(tǒng)計(jì)理論方法與技術(shù)研究中藥方劑配伍規(guī)律和內(nèi)涵，一方面可以促進(jìn)處方配伍配比的優(yōu)化篩選，充分提高中藥材的藥物療效，另一方面還將促進(jìn)我國(guó)中醫(yī)藥事業(yè)走向現(xiàn)代化國(guó)際化，使中藥方劑更易于被國(guó)際醫(yī)藥界所接受。本文就數(shù)理統(tǒng)計(jì)方法在中藥復(fù)方配伍研究中的應(yīng)用，從方藥配伍劑量?jī)?yōu)化、中藥配伍作用規(guī)律、中藥配伍禁忌規(guī)律等方面進(jìn)行綜述。

1 方藥劑量配伍優(yōu)化研究

方劑療效是復(fù)方藥物相互作用所表現(xiàn)的綜合結(jié)果。其中，影響方劑療效的兩大因素是復(fù)方的藥味組成與藥量配比。復(fù)方劑量配比優(yōu)化不僅可以對(duì)處方藥物進(jìn)行優(yōu)化篩選，提高藥物療效，同時(shí)也是中藥新藥開(kāi)發(fā)的重要任務(wù)之一?；诖诵枨?，許多學(xué)者利用不同的數(shù)理統(tǒng)計(jì)方法對(duì)中藥劑量配伍優(yōu)化進(jìn)行了較多的研究。

1.1 實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)方法

1.1.1 正交設(shè)計(jì)法 正交試驗(yàn)設(shè)計(jì)是為尋求最優(yōu)化水平組合的一種高效的多因素實(shí)驗(yàn)。其特點(diǎn)表現(xiàn)在不僅消除了各效應(yīng)間的相關(guān)性，使得藥物各因素及其交互作用對(duì)指標(biāo)的影響大小和變化規(guī)律更易于估計(jì)，即正交性；而且可以通過(guò)部分試驗(yàn)的結(jié)果反映全面實(shí)驗(yàn)的情況，便于數(shù)據(jù)結(jié)果的分析，即代表性?；谶@兩方面的特點(diǎn)，正交設(shè)計(jì)試驗(yàn)已被廣泛應(yīng)用于中藥復(fù)方的組分優(yōu)化篩選等方面。趙學(xué)軍等^[16]采用正交設(shè)計(jì)法對(duì)溫腎咳喘片各組分的最佳劑量配伍進(jìn)行了研究，得出其提取物的最佳配比為厚樸-蛇床子-甘草提取物4∶3∶3，并且按此比例制成的制劑有明顯的藥理作用，說(shuō)明該組方劑量合理。張萬(wàn)龍等^[17]采用正交試驗(yàn)對(duì)澤瀉湯加味方進(jìn)行最佳組分配伍研究，結(jié)果得出了澤瀉湯加味方最佳降壓效果的最優(yōu)藥用劑量為澤瀉 21 g，炒白術(shù) 9 g，澤蘭、石菖蒲各15 g。姚干等^[18]采用正交設(shè)計(jì)法配合多藥效指標(biāo)綜合評(píng)價(jià)，篩選出具有保肝和免疫調(diào)節(jié)作用的二至丸有效部位群組方，其最佳劑量比為女貞子總皂苷-女貞子多糖-墨旱蓮黃酮 58∶367∶18（質(zhì)量單位以mg計(jì)）。汪珊珊等^[19]基于正交試驗(yàn)對(duì)由麻黃、杏仁和甘草三味藥組成的三拗湯進(jìn)行了最優(yōu)配比的研究，結(jié)果最佳配比為麻黃6 g，杏仁9 g，甘草3 g，其主次關(guān)系為麻黃>杏仁>甘草，表明優(yōu)選配比三拗湯對(duì)哮喘模型各指標(biāo)均表現(xiàn)出明顯的改善作用。此外，許多學(xué)者^[20-26]還采用正交設(shè)計(jì)試驗(yàn)對(duì)復(fù)方藥物劑量配伍進(jìn)行實(shí)驗(yàn)研究與數(shù)據(jù)處理，從而優(yōu)化藥味和藥量的最佳配比，以一個(gè)新的角度為劑量配伍優(yōu)選從飲片配伍研究過(guò)渡到組分配伍研究提供了數(shù)據(jù)依據(jù)和方法參考。然而，相比于復(fù)方劑量配比優(yōu)化的特殊要求，目前的正交設(shè)計(jì)試驗(yàn)還未能實(shí)現(xiàn)多目標(biāo)優(yōu)化，并同時(shí)具備良好的非線性擬合能力以及完善的試驗(yàn)設(shè)計(jì)方法，僅限于研究藥味組成較為簡(jiǎn)單的處方，這對(duì)復(fù)方優(yōu)化的效果及其優(yōu)勢(shì)的發(fā)揮都造成了一定的影響。

1.1.2 均勻設(shè)計(jì)法 相比于為了實(shí)現(xiàn)整齊可比性而導(dǎo)致每個(gè)因素的各水平必須重復(fù)，從而使得試驗(yàn)點(diǎn)相應(yīng)增多的正交設(shè)計(jì)法而言，同樣作為一種篩選研究手段的均勻設(shè)計(jì)方法，在實(shí)驗(yàn)過(guò)程中僅考慮實(shí)驗(yàn)點(diǎn)的均勻分散性，因而不會(huì)受因素?cái)?shù)、因素水平的限制，實(shí)驗(yàn)次數(shù)可明顯減少，而不導(dǎo)致試驗(yàn)所反映的信息量減少，適用于多因素多水平的試驗(yàn)研究。均勻設(shè)計(jì)法近年來(lái)被學(xué)者廣泛應(yīng)用于復(fù)方劑量配伍優(yōu)化實(shí)驗(yàn)研究。王毅興等^[27]采用均勻設(shè)計(jì)法對(duì)降尿酸方主效應(yīng)中藥的最佳配伍進(jìn)行研究探討，實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示黃柏、秦皮及桑寄生三味中藥組合是降尿酸的最佳配伍組合，而且實(shí)驗(yàn)明確了其最佳的劑量配伍分別為50，260，50 mg·kg^-1。唐亞軍等^[28]通過(guò)均勻設(shè)計(jì)法對(duì)防治脂肪肝的復(fù)方中藥“祛濕化瘀方”有效組分或單體（綠原酸、梔子苷、姜黃素、虎杖苷、白術(shù)多糖）進(jìn)行篩選和驗(yàn)證研究，結(jié)果表明運(yùn)用均勻設(shè)計(jì)篩選獲得的組分方（梔子苷、綠原酸）對(duì)高脂飲食誘導(dǎo)的大鼠肝臟脂肪沉積及肝損傷具有顯著的防治作用。賀燕等^[29]采用均勻設(shè)計(jì)法探討三七及山楂組合物中有效部位的最佳劑量配伍，實(shí)驗(yàn)結(jié)果得出山楂葉總黃酮與三七葉總皂苷的最佳組合比例為20∶15，并且在此條件下藥效作用明顯，說(shuō)明運(yùn)用均勻設(shè)計(jì)與藥理學(xué)動(dòng)物模型相結(jié)合的方法對(duì)中藥復(fù)方進(jìn)行研究是可行的。曾曉會(huì)等^[30]采用均勻設(shè)計(jì)法尋找姜黃素與胡椒堿的最佳配比，結(jié)果顯示在姜黃素為13 mg·kg^-1和胡椒堿為5.81 mg·kg^-1時(shí)可使姜黃素和胡椒堿有最大的降三酰甘油效應(yīng)。高鵬等^[31]應(yīng)用均勻設(shè)計(jì)處理方法對(duì)丹心痛各味藥所占比例進(jìn)行篩選，從而確定川芎、香附、冰片、丹皮酚4種成分在復(fù)方中的最佳配比為5∶1.7∶1.4∶4.4（原提取物的質(zhì)量比），劑量為138 mg·kg^-1（折生藥2.78 g·kg^-1），證明均勻設(shè)計(jì)作為有效優(yōu)化復(fù)方最佳劑量方法的可行性?；诰鶆蛟O(shè)計(jì)法可以更全面更充分地優(yōu)化復(fù)方中劑量配伍的關(guān)系，許多學(xué)者都在這方面做了很多研究^[32-37]，這為我國(guó)現(xiàn)代中醫(yī)藥優(yōu)化劑量配伍研究提供了很好的篩選手段與技術(shù)支持。雖然均勻設(shè)計(jì)法在一定程度上克服了早期試驗(yàn)設(shè)計(jì)的諸多弊端，明顯減少了試驗(yàn)次數(shù)，提高了實(shí)驗(yàn)效率，但其僅考慮了均勻分散性，并沒(méi)有以正交性與代表性為基礎(chǔ)，因此可能造成試驗(yàn)結(jié)果不穩(wěn)定及導(dǎo)致分析誤差增大。endprint

1.2 優(yōu)化方法

響應(yīng)面方法作為優(yōu)化的常用工具^[38]，是研究實(shí)驗(yàn)結(jié)果與實(shí)驗(yàn)因素關(guān)系的方法，包括實(shí)驗(yàn)、建模、數(shù)據(jù)分析和最優(yōu)化過(guò)程。目前響應(yīng)面設(shè)計(jì)多與正交設(shè)計(jì)、均勻設(shè)計(jì)、星點(diǎn)設(shè)計(jì)、Doehlert設(shè)計(jì)、Box-Behnken 實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)等聯(lián)合應(yīng)用在方藥劑量配伍優(yōu)化方面的實(shí)驗(yàn)研究中。謝臻等^[39]應(yīng)用Doehlert設(shè)計(jì)-渴求函數(shù)-響應(yīng)曲面優(yōu)化法，研究枳實(shí)、厚樸和芒硝的劑量配伍變化對(duì)大黃蒽醌類成分在大承氣湯中溶出的影響，結(jié)果顯示方中各味藥劑量配比為大黃-枳實(shí)-厚樸-芒硝1∶4∶2.31∶2時(shí)，蒽醌類成分有較好的溶出率。這是Doehlert數(shù)學(xué)模型運(yùn)用到中藥復(fù)方配伍研究的初步探討，為數(shù)學(xué)模型在中藥復(fù)方配伍的推廣和應(yīng)用提供理論依據(jù)。黃美艷等^[40]應(yīng)用響應(yīng)曲面分析法對(duì)不同制法與配比的藥對(duì)當(dāng)歸-川芎的抗氧化活性作用進(jìn)行研究，結(jié)果表明先水提后醇提其清除自由基的活性最好。邱玲玲等^[41]以流感病毒神經(jīng)氨酸酶活性抑制率為指標(biāo)，采用Box-Behnken響應(yīng)面設(shè)計(jì)法預(yù)測(cè)雙黃連注射液組合成分的最佳配比。結(jié)果表明其最優(yōu)配比為綠原酸-隱綠原酸-咖啡酸-黃芩苷107∶279∶7.99∶92。黃美艷等^[42]采用響應(yīng)面分析法對(duì)不同濃度當(dāng)歸-川芎藥對(duì)配伍養(yǎng)血補(bǔ)血效應(yīng)進(jìn)行研究，結(jié)果顯示當(dāng)歸與川芎的比例從4∶1到2∶1，從小劑量到大劑量，均表現(xiàn)為相加作用。而其他比例則表現(xiàn)出小劑量相加，大劑量協(xié)同的作用。陳海燕等^[43]采用響應(yīng)面法對(duì)丹參葛根的最佳組合比例進(jìn)行了研究探討，結(jié)果顯示丹參葛根的最佳組合比例為6∶4。王睿等^[44]采用實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)（ED）-非線性建模（NM）-多目標(biāo)優(yōu)化（MO）的三聯(lián)法，簡(jiǎn)稱ED-NM-MO三聯(lián)法，對(duì)經(jīng)基線等比增減設(shè)計(jì)的丹參、三七不同配比的藥效學(xué)數(shù)據(jù)進(jìn)行非線性擬合和多目標(biāo)優(yōu)化，從而實(shí)現(xiàn)方劑劑量配比的非線性多目標(biāo)優(yōu)化。結(jié)果表明，可以根據(jù)實(shí)驗(yàn)?zāi)康膶?duì)藥效指標(biāo)的不同要求設(shè)定不同的權(quán)重，獲得各自藥物相應(yīng)的最優(yōu)比例。這種適合復(fù)方特點(diǎn)的優(yōu)化方法可用于多飲片多組分多成分復(fù)方藥物的劑量配比優(yōu)化。

此外，鑒于星點(diǎn)設(shè)計(jì)-響應(yīng)面優(yōu)化法有著操作簡(jiǎn)單、試驗(yàn)精度高、實(shí)驗(yàn)次數(shù)少等優(yōu)點(diǎn)，其在工藝優(yōu)化提取^[45-48]以及制劑、食品、生化等^[49-56]方面都有著廣泛的應(yīng)用，在藥學(xué)領(lǐng)域有著較好的推廣應(yīng)用價(jià)值。

1.3 數(shù)據(jù)處理方法

數(shù)據(jù)處理是對(duì)數(shù)據(jù)的采集、存儲(chǔ)、檢索、加工、變換和傳輸。常用的數(shù)據(jù)處理方法有數(shù)據(jù)挖掘^[57]、回歸分析^[58]等。數(shù)據(jù)處理方法可以從大量的、雜亂無(wú)章的數(shù)據(jù)中抽取并推導(dǎo)出特定的有意義的數(shù)據(jù)。基于此功能，許多學(xué)者都將數(shù)據(jù)處理方法應(yīng)用于方藥劑量配伍優(yōu)化試驗(yàn)研究中。蔡文選等^[59]應(yīng)用化學(xué)計(jì)量學(xué)分辨方法-交互移動(dòng)窗口因子分析法，對(duì)桂枝-茯苓配伍后揮發(fā)油成分中的共有成分、差異成分及各成分溶出率進(jìn)行比較分析。結(jié)果顯示少數(shù)組分配伍后溶出率顯著增加，但大部分溶出率明顯下降，甚至個(gè)別組分消失。這表明藥對(duì)配伍后會(huì)改變其劑量。李偉霞等^[60]基于人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)法對(duì)當(dāng)歸-川芎藥對(duì)中主要效應(yīng)物質(zhì)含量與其整合效應(yīng)值進(jìn)行擬合和分析，結(jié)果表明當(dāng)歸-川芎藥對(duì)1.5∶1水提物的整體補(bǔ)血效應(yīng)最好，1∶1醇提物的總活血化瘀效應(yīng)最好，1.5∶1醇提物的總調(diào)經(jīng)止血效應(yīng)最好。蔣海強(qiáng)等^[61]以鉤藤總堿和萊菔子總堿有效組分的降血壓效應(yīng)為研究對(duì)象，采用偏最小二乘回歸分析方法，探討鉤藤總堿和萊菔子總堿的最佳配比，結(jié)果顯示鉤藤總堿25 μg·g^-1和萊菔子總堿30 μg·g^-1時(shí)得到最佳配比。表明采用正交設(shè)計(jì)結(jié)合偏最小二乘回歸分析的方法，能夠消除各因素的交互作用，可用于中藥的組分配伍及優(yōu)化設(shè)計(jì)。施旭光等^[62]采用非線性回歸法分析不同劑量配伍所導(dǎo)致的烏頭湯化學(xué)成分變化的內(nèi)涵。顯示不同劑量配伍的烏頭湯各藥味間主要存在非線性的關(guān)系，各因素間存在交互效應(yīng)，不同的優(yōu)化目標(biāo)有不同的最優(yōu)化配伍組合。商洪才等^[63]應(yīng)用多目標(biāo)模糊優(yōu)化法對(duì)丹參、三七不同劑量配比組合治療實(shí)驗(yàn)性急性心肌缺血犬的數(shù)據(jù)進(jìn)行處理，結(jié)果觀察到丹參、三七在最優(yōu)配比10∶1和10∶3時(shí)可明顯改善模型犬的病變，同時(shí)，丹參、三七適宜的配比效果在整體調(diào)節(jié)功能上優(yōu)于2種藥的單獨(dú)應(yīng)用（10∶0，0∶10）。

雖然目前應(yīng)用數(shù)學(xué)方法對(duì)方藥劑量配伍優(yōu)化的研究越來(lái)越多，但是試驗(yàn)研究方法中還沒(méi)有能夠充分利用數(shù)理統(tǒng)計(jì)方法的優(yōu)勢(shì)對(duì)中藥復(fù)方藥味組成與藥量配比優(yōu)化給予中肯的評(píng)價(jià)，同時(shí)數(shù)理統(tǒng)計(jì)方法本身存在的不足也未能很好的揭示方劑配伍內(nèi)涵。因此，無(wú)論從試驗(yàn)方法上或是對(duì)數(shù)學(xué)方法本身都有待進(jìn)一步完善。

2 中藥配伍作用規(guī)律研究

中藥方劑并不是幾種或幾十種藥物的簡(jiǎn)單堆砌，而是依據(jù)藥物各有所長(zhǎng)的功用，在辨證、立法的基礎(chǔ)上選藥配伍而成并發(fā)揮整體增效減毒調(diào)節(jié)作用，使各具特性的群藥組合成一個(gè)新的有機(jī)整體。方劑經(jīng)過(guò)配伍必然使得復(fù)方成分變得更加復(fù)雜。為了更全面、深入地研究與數(shù)學(xué)特征相適應(yīng)的中藥復(fù)方配伍藥理作用和化學(xué)變化之間的相關(guān)規(guī)律，許多學(xué)者在研究復(fù)方配伍作用規(guī)律的實(shí)驗(yàn)中引入了數(shù)理統(tǒng)計(jì)方法。

2.1 藥理作用變化規(guī)律研究

藥理實(shí)驗(yàn)是檢驗(yàn)藥物配伍藥效的途徑之一，其中中藥藥理包括整體、器官、細(xì)胞和分子4個(gè)水平。應(yīng)用藥理學(xué)的方法結(jié)合數(shù)學(xué)模型去探討中藥配伍的變化規(guī)律已有較多文獻(xiàn)報(bào)道。余林中等^[64]通過(guò)運(yùn)用正交設(shè)計(jì)法對(duì)葛根芩連湯各配伍與解熱藥效之間的關(guān)系進(jìn)行研究以探討其配伍規(guī)律。結(jié)果顯示對(duì)于解熱指標(biāo)最佳的配伍是葛根黃芩。任均國(guó)等^[65]構(gòu)建以中藥為節(jié)點(diǎn)，中藥配伍關(guān)系為邊的網(wǎng)絡(luò)理論，將網(wǎng)絡(luò)效能與不同配伍方劑的藥效進(jìn)行直線相關(guān)分析，采用急性心肌缺血再灌注損傷大鼠模型研究加味生脈散中兩兩藥物配伍規(guī)律，結(jié)果優(yōu)化出藥效最強(qiáng)、藥味數(shù)最佳的方劑為4味方最高的是人參+麥冬+丹參+延胡索，三味方最高的是人參+丹參+延胡索。馬秉亮等^[66]應(yīng)用正交設(shè)計(jì)法對(duì)瀉心湯不同配伍抗炎作用進(jìn)行研究，結(jié)果顯示在抗炎方面，大黃是方中的第一要藥，黃芩次之，且兩者有協(xié)同作用，而黃連沒(méi)有明顯作用和影響。萬(wàn)海同等^[67]通過(guò)由麻黃、桂枝、杏仁和甘草組成的麻黃湯對(duì)16種誘導(dǎo)的SD大鼠，出汗，緩解痙攣的豚鼠氣管平滑肌，減輕疼痛與ICR小鼠動(dòng)物模型組和正常對(duì)照組進(jìn)行比較?；诮Y(jié)構(gòu)方程模型，對(duì)中草藥的路徑圖的繪制，用阿摩司（Amos）軟件和4個(gè)中藥和治療效果的關(guān)系進(jìn)行了測(cè)定，分析了結(jié)構(gòu)方程模型的相關(guān)關(guān)系。根據(jù)測(cè)量的標(biāo)準(zhǔn)通徑系數(shù)結(jié)果確定了麻黃湯中的君藥為麻黃，臣藥為桂枝，佐藥為杏仁，使藥為甘草。說(shuō)明結(jié)構(gòu)方程模型可從一個(gè)全新的角度用于定量分析中藥復(fù)方方劑組成原理。endprint

以中醫(yī)藥傳統(tǒng)理論為基點(diǎn)，將數(shù)理統(tǒng)計(jì)方法理論與技術(shù)結(jié)合藥理學(xué)實(shí)驗(yàn)對(duì)方劑配伍規(guī)律進(jìn)行研究，通過(guò)對(duì)實(shí)驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析與綜合評(píng)價(jià)，探討復(fù)方中藥味配伍與藥理效應(yīng)變化的相關(guān)性規(guī)律，有助于對(duì)方劑配伍規(guī)律進(jìn)入更深層次的研究。

2.2 化學(xué)成分變化規(guī)律研究

中藥數(shù)學(xué)模型的研究對(duì)象除了中藥藥理，還包括中藥化學(xué)。方劑中各藥味具有多部位、多組分、多成分的特征，是一種特殊的化學(xué)混合體，中藥的配伍使化學(xué)成分變得更加復(fù)雜。如何全面揭示復(fù)方中藥化學(xué)在全方、有效部位、有效組分和有效成分4個(gè)層次上的配伍規(guī)律是目前需要解決的問(wèn)題，許多學(xué)者利用數(shù)學(xué)方法對(duì)此難題進(jìn)行了較多的研究。李姝臻等^[68]采用均勻設(shè)計(jì)法對(duì)黃芪桂枝五物湯中黃芪、桂枝、大棗、生姜與白芍不同劑量配比中白芍總苷含量變化進(jìn)行比較，結(jié)果表明復(fù)方配伍使白芍中白芍總苷的含量下降24.5%，生姜對(duì)其影響最大，占10.2% 。徐培平等^[69]采用均勻設(shè)計(jì)-偏最小二乘回歸建模的方法，以小承氣湯和厚樸大黃湯配伍組分為研究實(shí)例，分析了復(fù)方藥物配伍規(guī)律和組方中各組分的相對(duì)關(guān)系。結(jié)果表明小承氣湯和厚樸大黃湯雖然都由大黃、厚樸、枳實(shí)三味藥組成，但兩方的藥味配伍比例不同，小承氣湯中大黃和厚樸效應(yīng)最大，而厚樸大黃湯以厚樸為君，大黃、枳實(shí)為臣使。陶靜等^[70]應(yīng)用數(shù)據(jù)挖掘算法的頻繁模式增長(zhǎng)（FP-Growth）方法分析四物湯類方和藥對(duì)、藥組內(nèi)部的組成關(guān)系，探討四物湯的配伍規(guī)律。結(jié)果顯示獲得大于0.15置信度的四物湯配伍常用藥有甘草、人參、肉桂和茯苓。王偉光等^[71]采用正交設(shè)計(jì)法結(jié)合高效液相色譜對(duì)麻杏甘石湯不同配伍煎液主要化學(xué)成分含量進(jìn)行分析研究，并探討配伍對(duì)各化學(xué)成分含量的影響。結(jié)果顯示麻黃堿、偽麻黃堿及苦杏仁苷的含量于全方去甘草組中含量顯著降低，甘草次酸的含量于全方去杏仁組中也顯著下降，其余各組含量變化不顯著。周文俊等^[72]應(yīng)用偏最小二乘法對(duì)麻丸仁的2種劑型進(jìn)行化學(xué)成分變化比較研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)2種劑型之間有差別的化學(xué)成分，最重要的主要來(lái)自枳實(shí)。還有部分學(xué)者利用主成分分析法和正交偏最小二乘判別法分析中藥藥對(duì)和方劑合煎液與分煎液中化學(xué)成分的差別，結(jié)果發(fā)現(xiàn)配伍合煎后化學(xué)成分的變化較大，應(yīng)該是導(dǎo)致中藥減毒增效原因^[73-75]。

中藥復(fù)方雖然療效確切但組分成分相當(dāng)復(fù)雜，借助于數(shù)學(xué)方法對(duì)方藥配伍規(guī)律中化學(xué)成分的變化進(jìn)行試驗(yàn)研究不僅為復(fù)雜的配伍系統(tǒng)研究提供了有力的方法支持，同時(shí)也對(duì)方藥配伍規(guī)律內(nèi)涵的揭示有著重要的現(xiàn)實(shí)意義。

3 中藥配伍禁忌研究

中藥理論中的“十八反十九畏”是目前中醫(yī)藥界共同認(rèn)可的配伍禁忌之一。雖然歷代醫(yī)藥學(xué)家多遵信十八反十九畏作為配伍禁忌，但亦有醫(yī)藥學(xué)家認(rèn)為相反藥同用，能相反相成，倘若運(yùn)用得當(dāng)，可產(chǎn)生較強(qiáng)的功效。近年來(lái)許多學(xué)者對(duì)十八反藥對(duì)配伍進(jìn)行了較多實(shí)驗(yàn)研究，尤其是結(jié)合了現(xiàn)代數(shù)理統(tǒng)計(jì)方法，觀察逐漸深入，對(duì)十八反配伍規(guī)律的認(rèn)識(shí)也趨于客觀、準(zhǔn)確。盧丹丹等^[76]用定量藥理學(xué)方法評(píng)價(jià)甘遂與甘草不同比例組合對(duì)腸運(yùn)動(dòng)的影響，采用均勻設(shè)計(jì)法以小鼠腸推進(jìn)率和腸質(zhì)量為指標(biāo)，觀察合并液和合煎液對(duì)腸功能的影響。結(jié)果表明：合并液可促進(jìn)腸推進(jìn)率，存在協(xié)同作用，兩藥合用大大增加腸推進(jìn)功能。該研究為甘遂-甘草反藥組合的毒效表征奠定了一定的研究基礎(chǔ)。由此可看出，應(yīng)用數(shù)理統(tǒng)計(jì)方法在一定程度上可以闡釋中藥十八反藥物毒效與配比及劑量的關(guān)系。劉春芳等^[77]分別以制川烏與生半夏的藥理作用為觀察指標(biāo)，采用均勻設(shè)計(jì)法對(duì)制川烏與生半夏的配伍藥效進(jìn)行研究。結(jié)果表明制川烏與生半夏配伍比例為10∶1時(shí)，拮抗作用接近最大，能降低制川烏的鎮(zhèn)痛、抗炎作用。制川烏與生半夏為1∶1時(shí)合煎液對(duì)氣管酚紅分泌量的增加作用最明顯，能增強(qiáng)生半夏的祛痰作用，且其作用強(qiáng)度隨配比和劑量的不同而改變。王艷麗等^[78]采用均勻設(shè)計(jì)法結(jié)合動(dòng)物急性毒性實(shí)驗(yàn)，探討藜蘆與細(xì)辛配伍的毒性規(guī)律。結(jié)果發(fā)現(xiàn)配伍后毒性并未隨藜蘆用量的增加呈嚴(yán)格的上升趨勢(shì)，毒性由藜蘆和細(xì)辛共同作用，且藜蘆對(duì)毒性的貢獻(xiàn)權(quán)重更大。當(dāng)藜蘆用量是細(xì)辛用量3～6倍時(shí)，毒性明顯。當(dāng)藜蘆給藥劑量低于臨床安全最高限時(shí)，藜蘆與細(xì)辛合用可視為安全的。當(dāng)藜蘆與細(xì)辛合煎，藜蘆用量為5 g·kg^-1時(shí)所產(chǎn)生的毒性大致與藜蘆單煎所產(chǎn)生的毒性一致。表明藜蘆和細(xì)辛配伍后毒性大小取決于兩者的比例和各自用量大小。朱冠秀等^[79]采用均勻設(shè)計(jì)法對(duì)南沙參、北沙參與藜蘆不同比例配伍是否都產(chǎn)生相反毒性作用進(jìn)行了研究，并考察了煎煮因素與毒性是否相關(guān)。結(jié)果顯示南沙參、北沙參與藜蘆配伍共同煎煮會(huì)使毒性增強(qiáng)，存在配伍相反的可能性。且在藜蘆給藥劑量相同的情況下，南、北沙參合并液毒性明顯低于合煎組，提示共同煎煮過(guò)程是影響配伍毒性的重要因素。這為南、北沙參反藜蘆之說(shuō)提供了一定的實(shí)驗(yàn)依據(jù)。

此外，還有許多學(xué)者^[80-85]在這方面進(jìn)行了相關(guān)的研究，對(duì)中藥十八反配伍藥效的變化及配伍禁忌的組成特點(diǎn)進(jìn)行了探討，為相關(guān)的研究打下了一定的理論基礎(chǔ)。但同樣作為配伍禁忌的十九畏，雖然現(xiàn)代對(duì)其進(jìn)行了較多較深入的研究，取得了不少成果，但應(yīng)用數(shù)學(xué)方法對(duì)十九畏配伍特點(diǎn)進(jìn)行研究的報(bào)道幾乎沒(méi)有。總的來(lái)說(shuō)，目前應(yīng)用數(shù)理統(tǒng)計(jì)方法對(duì)中藥十八反十九畏的配伍特點(diǎn)進(jìn)行的研究還處于初期階段，揭示十八反十九畏藥對(duì)配伍規(guī)律的內(nèi)涵還有待進(jìn)一步的深入研究。

4 基于臨床處方配伍規(guī)律的研究

中藥方劑配伍研究的內(nèi)容還包括基于臨床處方配伍規(guī)律的挖掘。通過(guò)將數(shù)學(xué)方法應(yīng)用于臨床處方分析中，挖掘處方用藥的配伍規(guī)律，從而更好的指導(dǎo)臨床用藥。宋觀禮等^[86]應(yīng)用頻數(shù)分析、復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析、點(diǎn)式互分析等方法對(duì)中醫(yī)診斷冠心病發(fā)病規(guī)律、癥狀規(guī)律、辨析規(guī)律、治法用藥規(guī)律進(jìn)行數(shù)據(jù)挖掘分析。其中對(duì)于冠心病治法用藥規(guī)律的研究結(jié)果顯示，臨床治療冠心病的核心處方用藥為黃芪、黨參、丹參、當(dāng)歸、川芎、茯苓、赤芍、瓜蔞、法半夏、麥冬、桃仁、紅花、陳皮、甘草。其中，桃仁-紅花的互信息積分最大（67.996 99），遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于其他2個(gè)藥物間的互信息積分，是目前治療冠心病最常用的藥對(duì)。王丹妮等^[87]應(yīng)用復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析對(duì)李發(fā)枝教授治療艾滋病帶狀皰疹及其后遺神經(jīng)痛的用藥規(guī)律進(jìn)行研究，結(jié)果顯示治療艾滋病帶狀皰疹及其后遺神經(jīng)痛的核心藥物為黃芩、甘草、紅花、車前子、全瓜蔞、當(dāng)歸、龍膽草。核心處方為龍膽瀉肝湯加減和瓜蔞紅花甘草湯加減。杜斌等^[88]基于數(shù)據(jù)挖掘方法對(duì)潰瘍性結(jié)腸炎方劑用藥及配伍規(guī)律進(jìn)行分析研究，結(jié)果顯示方中白術(shù)、茯苓藥對(duì)應(yīng)用的頻率最高，頻數(shù)112次。而甘草、白術(shù)、黃連、茯苓、白芍、木香、黨參、當(dāng)歸、黃芪、陳皮是出現(xiàn)頻率最高的10味藥。這些研究工作不但對(duì)深入探討臨床用藥配伍規(guī)律及指導(dǎo)臨床用藥有重要的實(shí)用意義，且對(duì)于解放依賴傳統(tǒng)中醫(yī)主觀性較強(qiáng)的辨證論治和經(jīng)驗(yàn)水平的思維模式有著重要的指導(dǎo)意義。endprint

5 小結(jié)與展望

中藥方劑多組分、多成分、多藥效的特點(diǎn)使得中藥復(fù)方配伍成為一個(gè)復(fù)雜的組方系統(tǒng)。從方藥配伍的劑量?jī)?yōu)化、中藥復(fù)方配伍的藥理效應(yīng)、化學(xué)成分變化以及中藥配伍禁忌這幾方面進(jìn)行實(shí)驗(yàn)研究與探討，有助于對(duì)中藥復(fù)方進(jìn)行更好的優(yōu)化篩選和對(duì)組方藥物整體療效進(jìn)行綜合評(píng)價(jià)，而且也在一定程度上體現(xiàn)了傳統(tǒng)中醫(yī)藥整體觀與系統(tǒng)論的思維模式。近年來(lái)，隨著各學(xué)科間的相互滲透相互影響，以及中醫(yī)藥走向現(xiàn)代化國(guó)際化的進(jìn)程中，要求用精確的方式及準(zhǔn)確的語(yǔ)言表達(dá)和描述中醫(yī)藥學(xué)，尤其對(duì)于如何全面、客觀、準(zhǔn)確地揭示中藥復(fù)方的配伍規(guī)律顯得更為重要。如何找到更好的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)方法和更好的數(shù)學(xué)擬合模型，如何更好的挖掘和發(fā)現(xiàn)復(fù)方中蘊(yùn)含的豐富的配伍規(guī)律內(nèi)涵，是值得深入探討研究的課題。

數(shù)理統(tǒng)計(jì)方法和計(jì)算機(jī)信息技術(shù)在醫(yī)藥領(lǐng)域中的應(yīng)用，是現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)迅速發(fā)展以及中藥事業(yè)自身發(fā)展的需要。數(shù)理統(tǒng)計(jì)方法通過(guò)對(duì)數(shù)據(jù)資料的搜集、整理、分析和推斷，探討設(shè)計(jì)試驗(yàn)研究從而掌握事物內(nèi)在客觀規(guī)律，具有數(shù)學(xué)化、定量化且準(zhǔn)確簡(jiǎn)捷的特點(diǎn)。將數(shù)理統(tǒng)計(jì)方法應(yīng)用于中藥方劑配伍規(guī)律研究中，不僅可以將中藥方劑配伍定性與定量結(jié)合起來(lái)，用數(shù)學(xué)語(yǔ)言定性定量分析中藥復(fù)方配伍的相互作用規(guī)律，而且能夠做到客觀準(zhǔn)確，更有利于藥物之間的優(yōu)化篩選和進(jìn)行藥效的評(píng)價(jià)。然而，數(shù)理統(tǒng)計(jì)方法在中藥方劑配伍規(guī)律的應(yīng)用研究仍處于初始階段，一方面，中藥復(fù)方配伍在宏觀上涉及藥味的組合、劑量大小的變化以及藥物間的相互作用，微觀上牽涉到各化學(xué)成分的相互作用可能發(fā)生物理化學(xué)反應(yīng)從而導(dǎo)致組分的改變，使得方劑配伍在多個(gè)環(huán)節(jié)上變得更復(fù)雜，這給全面準(zhǔn)確地揭示方劑配伍規(guī)律的工作帶來(lái)了更高的難度。另一方面，相對(duì)而言，雖然數(shù)理統(tǒng)計(jì)方法能更好的輔助研究中藥方劑配伍規(guī)律，但目前的數(shù)學(xué)方法都在一定程度上存在著不足之處：首先，無(wú)論是方法上還是設(shè)計(jì)上都未能更好更完善的彰顯出數(shù)理統(tǒng)計(jì)方法的優(yōu)勢(shì)從而導(dǎo)致無(wú)法更全面準(zhǔn)確的揭示方劑配伍規(guī)律的內(nèi)涵。比如析因設(shè)計(jì)法在因素增加的情況下，不但計(jì)算復(fù)雜而且難以解釋眾多的交互作用；正交設(shè)計(jì)法在多水平多因素的情況下試驗(yàn)次數(shù)較多，工作量亦大；均勻設(shè)計(jì)法須回歸出與實(shí)際相符的定量方程式進(jìn)行數(shù)據(jù)處理；響應(yīng)面設(shè)計(jì)法得到的回歸方程要求自變量必須是連續(xù)的而且需要被試驗(yàn)者自由控制；數(shù)據(jù)挖掘法要求試驗(yàn)者能深刻理解其所應(yīng)用的領(lǐng)域，以便正確選擇合適的模式進(jìn)行試驗(yàn)；模糊數(shù)學(xué)方法的設(shè)計(jì)更多的是依靠試驗(yàn)者或?qū)I(yè)人員的經(jīng)驗(yàn)和知識(shí)，當(dāng)缺乏這樣的經(jīng)驗(yàn)與知識(shí)時(shí)，很難獲得滿意的實(shí)驗(yàn)結(jié)果；偏最小二乘回歸方法的解釋矩陣中含有大量與響應(yīng)向量無(wú)關(guān)的信息，可影響整個(gè)回歸的效果；等等；其次，只是簡(jiǎn)單地套用數(shù)理方法和數(shù)學(xué)模型，還沒(méi)有能夠充分吸收和利用數(shù)理統(tǒng)計(jì)方法的理論成果和科技發(fā)展技術(shù)對(duì)中藥復(fù)方的劑量配伍優(yōu)化給予全面、客觀、準(zhǔn)確評(píng)價(jià)的試驗(yàn)研究方法，沒(méi)有針對(duì)具體情況作改進(jìn)，以適用于不同中藥復(fù)方配伍規(guī)律的研究。此外，將數(shù)理統(tǒng)計(jì)方法應(yīng)用于臨床的研究較少^[89-90]，為了深入地闡明臨床用藥機(jī)制以及更好的為臨床醫(yī)師根據(jù)病理診斷提供用藥參考，在數(shù)學(xué)方法的基礎(chǔ)上結(jié)合臨床特點(diǎn)進(jìn)行深層次的研究還需要做出更大的努力。因此，在未來(lái)的方劑配伍研究發(fā)展中，如何以中醫(yī)藥理論為指導(dǎo)，同時(shí)引入數(shù)學(xué)模型，在現(xiàn)有的基礎(chǔ)上突破傳統(tǒng)思維進(jìn)行技術(shù)改進(jìn)和方法創(chuàng)新，是當(dāng)前建立客觀科學(xué)技術(shù)研究中藥方劑配伍規(guī)律的關(guān)鍵。

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[基金項(xiàng)目] 國(guó)家自然科學(xué)基金項(xiàng)目（81360524）；教育部科學(xué)技術(shù)研究重點(diǎn)項(xiàng)目（211140）；廣西自然科學(xué)基金項(xiàng)目（2012GXNSFBA053093）；廣西高等學(xué)校重點(diǎn)科研項(xiàng)目（201102ZD022）

[通信作者] *謝臻，博士，副教授，碩士生導(dǎo)師，E-mail：xie_zhen@126.com

[作者簡(jiǎn)介] 麥藍(lán)尹，碩士研究生，E-mail： maimly@163.comendprint