国产日韩欧美一区二区三区三州_亚洲少妇熟女av_久久久久亚洲av国产精品_波多野结衣网站一区二区_亚洲欧美色片在线91_国产亚洲精品精品国产优播av_日本一区二区三区波多野结衣 _久久国产av不卡

?

分子表面隨機(jī)采樣分析用于苯乙基噻唑硫脲衍生物抗艾滋病藥物的3D-QSAR研究

2014-06-06 01:00:34仝建波李夢龍
原子與分子物理學(xué)報 2014年3期
關(guān)鍵詞:雜化探針艾滋病

仝建波,趙 翔,鐘 黎,常 佳,李夢龍

(1.陜西科技大學(xué)化學(xué)與化工學(xué)院,西安710021;2.教育部輕化工助劑化學(xué)與技術(shù)重點實驗室,西安710021;3.四川大學(xué)化學(xué)學(xué)院,成都610064)

1 引 言

由人類免疫缺陷病毒(HIV)引起的艾滋?。传@得性免疫缺陷綜合癥,AIDS)自1981年被發(fā)現(xiàn)以來,在全球迅速蔓延,其中速度最快的地區(qū)是非洲和亞洲,中國也屬于艾滋病高發(fā)地區(qū).艾滋病的迅速蔓延引起了各國政府和科研機(jī)構(gòu)的高度重視,紛紛投入大量的人力物力進(jìn)行艾滋病的預(yù)防和治療研究.自1987年第一個抗艾滋病藥物齊多夫定(AZT)問世以來,已經(jīng)有30余種不同類型的藥物問世.

非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(NNRTIs)是一類與核苷結(jié)構(gòu)、作用機(jī)理迥異的特異性抑制HIV-1 RT的化合物,該類抑制劑具有結(jié)構(gòu)多樣、高效低毒以及可與其他藥物協(xié)同作用等特性,而且與核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶相比,還具有許多獨(dú)特的優(yōu)點,比如它們的活性形式不需要細(xì)胞內(nèi)的磷酸化,因而在靜止和活化的細(xì)胞或不同的細(xì)胞系中都具有廣泛的活性;它們亦可與細(xì)胞外的逆轉(zhuǎn)錄酶結(jié)合,減少游離病毒顆粒的逆轉(zhuǎn)錄,從而降低病毒的傳染性[1-2].因而對NNRTIs的研究一直是發(fā)現(xiàn)新型抗艾滋病藥物的有效途徑和重要方向之一.

噻唑硫脲化合物N-(2-苯乙基)-N`-(2-噻唑基)-硫脲(PETT)及其衍生物[2]作為一種典型的HIV NNRTIs,如果能通過進(jìn)一步結(jié)構(gòu)優(yōu)化提高活性,有望成為一類新的高效抗艾滋病藥物.而定量結(jié)構(gòu)活性關(guān)系(QSAR)研究是藥物設(shè)計的一種重要方法,它對于設(shè)計和篩選生物活性顯著的藥物以及闡述藥物的作用機(jī)理等具有指導(dǎo)作用[3-5].因而構(gòu)建這些化合物分子結(jié)構(gòu)與生物活性之間定量相關(guān)模型,對于研究、設(shè)計和開發(fā)出高效抗艾滋病藥物具有重要意義.

QSAR為藥物設(shè)計和篩選提供了相對簡便的途徑,并受到了廣泛的重視.其中分子結(jié)構(gòu)表征(MSC)是QSAR的一個關(guān)鍵環(huán)節(jié),當(dāng)前流行的MSC技術(shù)大致可以分為基于二維結(jié)構(gòu)的2D結(jié)構(gòu)描述子和基于三維空間構(gòu)型的3D結(jié)構(gòu)描述子兩大類.由于2D描述子很難再現(xiàn)配基與受體的空間契合方式,因此3D結(jié)構(gòu)描述子正成為QSAR研究的主流.采用本實驗室新提出的一種3D分子結(jié)構(gòu)描述方法—分子表面隨機(jī)采樣分析(RASMS),得到用于表征藥物分子結(jié)構(gòu)特征的三維矢量描述子,將其用于PETT類抗艾滋病藥物的QSAR研究,取得了較好的結(jié)果.

2 原理和方法

2.1 RASMS中的幾個概念

2.1.1 蛋白質(zhì)受體原子探針

由于大多數(shù)藥物直接作用靶標(biāo)是具有一定生物活性功能的肽和蛋白質(zhì)分子,因此RASMS法使用20種標(biāo)準(zhǔn)天然氨基酸中的各類原子作為探針.考慮到具有不同雜化狀態(tài)的原子往往因所處基團(tuán)和區(qū)域不同而使其對活性貢獻(xiàn)表現(xiàn)出一定的差異,進(jìn)而以此得到8個探針原子.為了反映這些探針的性質(zhì),本文分別給其賦予了平均電荷指數(shù)、范德瓦耳斯指數(shù)和平均疏水指數(shù)的概念.

平均電荷指數(shù)(Mean charge index,MCI):探針原子電性特征取其出現(xiàn)于氨基酸中的平均電荷數(shù).具體計算如下:首先使用Chemoffice 8.0自帶數(shù)據(jù)庫生成20個天然氨基酸的初始分子立體結(jié)構(gòu);并利用分子模擬軟件HyperChem 7.5進(jìn)行分子力學(xué)構(gòu)象優(yōu)化;其結(jié)果進(jìn)一步應(yīng)用Gaussian 98W量子化學(xué)計算軟件在密度泛函水平基于廣義梯度近似法最終優(yōu)化得到分子三維結(jié)構(gòu),并采用Mulliken布居分析法以單點形式計算出原子的凈電荷數(shù)量[6-8];自編程序計算每種探針原子在氨基酸中出現(xiàn)的平均電荷數(shù)作為其MCI值.

范德瓦耳斯指數(shù)(Van der Waals index,VWI):通常文獻(xiàn)給出的是孤立原子Van der Waals半徑,但實際原子由于其所處分子的化學(xué)微環(huán)境和自身雜化狀態(tài)不同該半徑有所變化,因此本文對其進(jìn)行了調(diào)整,即使用經(jīng)校正后的原子Van der Waals半徑作為探針原子的范德瓦耳斯指數(shù)[9-10],VWI=Ch×RVDW*.

平均疏水指數(shù)(Mean hydrophobic index,MHI):類似于MCI,MHI取每類探針的疏水性在天然氨基酸中出現(xiàn)的平均值.這里以文獻(xiàn)[11]所定義的原子溶解參數(shù)(atomic solvation parameter,ASP)作為疏水性量度.

2.1.2 虛擬受體可及表面

本文提出了虛擬受體可及表面(pseudo-receptor accessible surface,PRAS)的概念.當(dāng)作為藥物作用靶點的生物分子(蛋白質(zhì)、核酸、糖類等)中所包含的原子可以抵達(dá)的該藥物分子表面稱為分子虛擬受體可及表面(pseudo-receptor accessible surface of molecule,PRASM),如果以上述劃分蛋白質(zhì)8類探針原子中的氫作為受體探針,其定義如下:利用單個氫原子球體在藥物分子Van der Waals表面滾動其球心所經(jīng)歷的曲面則稱為虛擬受體氫原子可及表面(H-PRASM).同理可以計算其余7種虛擬受體探針原子可及表面(圖1).依照上述PRASM的計算方法可以定義孤立原子的原子虛擬受體可及表面(pseudo-receptor accessible surface of atom,PRASA),顯然該表面是一個球面(圖2),其半徑為該原子與探針半徑之和.可以看到藥物分子中每個原子的PRASA可能有一部分參與形成該分子的PRASM.

表1 8個探針原子在20種天然氨基酸中出現(xiàn)的頻數(shù)及其MCI,VWI和MHI取值Table 1 The appearing frequencies of eight types of atomic probes in twenty types of natural amino acids as well as the values of its MCI,VWI and MHI

圖1 分子虛擬受體可及表面Fig.1 Pseudo-receptor accessible surface of molecule

圖2 原子虛擬受體可及表面Fig.2 Pseudo-receptor accessible surface of atom

2.2 藥物分子中常見原子分類

有機(jī)化合物中常見的原子包括氫、碳、氮、磷、氧、硫、氟、氯、溴、碘,它們分別屬于元素周期表的IA、IVA、VA、VIA、VIIA共計5個主族.基于“具有相同化學(xué)性質(zhì)的原子應(yīng)屬于同一類”的觀點,本文很自然的按照這些原子所處元素周期表的族將其劃分為5大類.為了更好的表現(xiàn)分子細(xì)微結(jié)構(gòu)特征,并考慮到同一族原子處于不同雜化狀態(tài)時化學(xué)性質(zhì)也有較大差異,繼而在上述分類的基礎(chǔ)上再進(jìn)一步把不同族中的原子按其雜化狀態(tài)細(xì)分為10類(表2).

表2 RASMS中按周期表的族和原子雜化類型劃分的10類原子Table 1 Ten types of atoms according to element periodic tables

2.3 探針原子與藥物配體的作用模式

經(jīng)典藥學(xué)理論認(rèn)為藥物在抵達(dá)受體并與之發(fā)生作用絕大多數(shù)都是暫時的、可逆的非鍵效應(yīng),其表現(xiàn)為靜電、立體、疏水、氫鍵、電荷轉(zhuǎn)移等多種因素.本文考慮到靜電、立體、疏水效果幾乎包含了大部分這類信息,故在RASMS中主要計算這3種作用類型.對于氫鍵、電荷轉(zhuǎn)移等可以看成是靜電和立體效應(yīng)的特殊表現(xiàn)形式.

靜電作用(electrostatic interaction)是一類重要的非鍵效應(yīng),經(jīng)典的點電荷作用方式服從Coulomb定理(式1).其中rij是探針到配體原子間的Euclid距離;e為單位電荷電量1.6021892×10-19C;ε0為真空中的介電常數(shù)8.85418782×10-12C2/J·m;Z為配體原子凈電荷數(shù);p和l分別為探針和配體原子所屬類型.

立體作用(steric interaction)是空間原子間存在的非偶極-偶極或偶極誘導(dǎo)作用,這里采用Lennard-Jones方程來描述這種作用方式(式2).該式中εij=(εii·εjj)1/2為探針-受體原子勢能阱深,取文獻(xiàn)值[12];D為經(jīng)驗推導(dǎo)的原子間作用能修正常數(shù),取0.01;Rij*=(VWIi+Ch·Rj*)/2,為經(jīng)過校正后的探針-受體原子間van der Waals碰撞半徑,其校正因子Ch,當(dāng)sp3雜化時取1.00,sp2雜化取0.95,sp雜化取0.90[13].

疏水作用(hydrophobic interaction)是影響藥物分子與生物體結(jié)合的重要因素,由于其往往表現(xiàn)于體系熵的改變,因此很難用一個統(tǒng)一的公式來描述.對于有關(guān)疏水作用的研究已有眾多文獻(xiàn)報道,考慮到RASMS要求深入到配基分子內(nèi)部原子與其表面受體探針相互作用,我們使用Kellogg等人提出的 HINT方法[14-18]來表達(dá)該類勢能形式.在HINT中定義了一個簡單的計算兩個原子之間的疏水相互作用表達(dá)式(式3),該式中S為原子溶劑可及面積(solvent accessible surface area of atom,SASA),是水分子在原子表面滾動其球心形成的表面面積[19];a為原子疏水性常數(shù),這里同樣使用上文所提到的ASP作為其表達(dá)值;T是作用形式的二值判別函數(shù),以表明不同類型原子疏水作用的熵效應(yīng)變化方向.

2.4 RASMS實現(xiàn)過程

使用Chemoffice 8.0分子圖形構(gòu)建軟件包自動生成初始藥物分子立體結(jié)構(gòu);同時應(yīng)用MOPAC 6.0[20-21]半經(jīng)驗量子化學(xué)計算軟件在 AM1(Austin model 1)[22]水平上采用共扼梯度法完成幾何優(yōu)化,并在最終分子結(jié)構(gòu)上進(jìn)行單點計算以求得每個原子所帶電荷的Mulliken布居數(shù);繼而利用自編程序Sampling-tool進(jìn)行RASMS分析:當(dāng)以氫原子為探針時,首先在藥物分子虛擬受體氫原子可及表面(H-PRASM)上進(jìn)行隨機(jī)取點作為該探針的探點,每一次采樣都計算該點探針與藥物分子中10類原子的相互作用情況,而每種作用又分為靜電、立體和疏水3種效應(yīng),這樣可以得到30個作用項,它包含了分子表面該點的勢場分布狀況.可以看到,經(jīng)過大規(guī)模重復(fù)上述隨機(jī)采樣,探點將幾乎完全均勻的覆蓋分子周圍,從而得到整個表面的場能分布信息.完成所有采樣之后將多次探測得到的30項作用每項對應(yīng)加和,并取其平均值作為該分子表面勢場分布密度.其中第一項表示HPRASM上藥物分子中第1類原子(氫原子)與探針平均作用情況,第二項表示第2類原子(sp3雜化的碳原子)與探針平均作用情況,以此類推.這樣通過使用8個探針對一個藥物分子表面進(jìn)行采樣計算將得到8×30=240個作用分量,即為RASMS法對該分子的最終分析結(jié)果(圖3).

圖3 RASMS法對于每一個藥物分子得到的240個作用分量示意圖Fig.3 240types of interaction with RASMS method of every drug molecule

3 結(jié)果與討論

3.1 數(shù)據(jù)集的選取

61個PETT類衍生物的結(jié)構(gòu)及活性數(shù)據(jù)來自文獻(xiàn)[23](表3).活性標(biāo)度為化合物對HIV-1感染細(xì)胞的半數(shù)有效抑制濃度IC50的負(fù)對數(shù)pIC50:

3.2 模型驗證

為了深入研究RASMS方法與此類抗艾滋病藥物活性的內(nèi)在聯(lián)系,采用多元線性回歸(MLR)這種典型的線性方法進(jìn)行建模.另外對所建模型的外部預(yù)測能力和真實有效性進(jìn)行驗證是定量構(gòu)效關(guān)系中非常重要的一個部分,用來表征模型穩(wěn)定性與預(yù)測能力的參數(shù)有rm、r0和k[24-27]等,檢測方法在文獻(xiàn)[24]中提到.為此,本文將數(shù)據(jù)集分成了51個內(nèi)部樣本和10個外部樣本,10個外部樣本將用于模型檢驗.

3.3 結(jié)構(gòu)表征

使用Chemoffice 8.0自動搭建61個PETT類抗艾滋病藥物分子的立體結(jié)構(gòu),用Chem3D自帶的MOPAC半經(jīng)驗量子化學(xué)軟件在AM1水平上最終優(yōu)化得到分子結(jié)構(gòu)(截斷值0.0001kJ/mol),并采用Mulliken布居分析法以單點形式計算出原子的凈電荷數(shù)量,將分子中每個原子的空間位置及電荷分別以笛卡爾坐標(biāo)和凈電子數(shù)目的形式輸入實驗室自編的應(yīng)用程序Sampling-tool加以處理,得到分子的RASMS描述子.

表3 苯乙基噻唑硫脲衍生物母體結(jié)構(gòu)及其pIC50Table 3 Structure and pIC50activity of phenylethylthiazolylthiourea derivatives

(continued)

3.4 多元線性回歸建模

RASMS含有240個描述子,所研究51個PETT內(nèi)部樣本通過計算最終得到192個非零矢量,使用SPSS 18.0對這192個非零矢量進(jìn)行逐步線性回歸(stepwise multiple regression,SMR),并采取有進(jìn)有出的原則,SMR按Fisher顯著性檢驗依次引入變量,選出15個顯著性矢量;同時將SMR每一步得到的原始變量多元線性回歸(Multiple Linear Regression,MLR)建模,并使用留一法交互校驗法計算模型的QCV大小,以其達(dá)到最大值時變量數(shù)目來確定最終模型.表征模型穩(wěn)定性與預(yù)測能力的參數(shù)有rm、r0和k,定義如下:

結(jié)合交互校驗的復(fù)相關(guān)系數(shù)(QCV)變化情況,最終確定選用11變量回歸模型,按照文獻(xiàn)[22]的方法分別輸入內(nèi)部樣本和外部樣本前11個描述子和實驗值即可得到:Rcum、QCV、r0(test)、rm(test)、rm(all)和k分別為0.919、0.856、0.936、0.848、0.837和0.967(0.85<k<1.15),模型的標(biāo)準(zhǔn)化形式如下:

其中,E表示靜電作用,S表示立體作用,H表示疏水作用,如,E1-3表示第1類探針與第3類原子之間的靜電作用項,S1-10表示第1類探針與第10類原子之間的立體作用項,H8-9表示第8類探針與第9類原子之間的疏水作用項,以此類推.樣本活性實驗觀測值與模型計算相關(guān)情況如圖4,幾乎所有樣本都均勻分布于過原點45°直線周圍,無明顯異常點,結(jié)果表明RASMS能夠較好地表征香豆素類化合物的活性與結(jié)構(gòu)之間的關(guān)系.

圖4 苯乙基噻唑硫脲衍生物活性實驗值與計算值關(guān)系圖Fig.4 Plot of calculated versus observed pIC50for PETT derivatives with MLR

4 結(jié) 論

本文所建模型包含了靜電、立體、疏水3種經(jīng)典作用項,說明RASMS能夠較好地表征有機(jī)化合物活性與環(huán)境間復(fù)雜相互作用,所建模型以化合物本身的立體參數(shù)與電性參數(shù)為基礎(chǔ).與當(dāng)今大多3D藥物設(shè)計技術(shù)相比,RASMS在應(yīng)用過程中所建的模型物化意義明確,可解釋性強(qiáng),參數(shù)簡單易得.本文使用RASMS對61個PETT類化合物進(jìn)行了建模和定量構(gòu)效關(guān)系研究,結(jié)果表明RASMS描述子與分子生物活性呈線性相關(guān),具有一定的指導(dǎo)意義,可應(yīng)用于潛在和新型抗艾滋病藥物的設(shè)計和開發(fā),值得進(jìn)一步深入研究.

[1]Zhan P.Design,synthesis and anti-HIV evaluation of novel arylazolyl(azinyl)thioacetanilides as potent NNRTIs[D].China Shandong University,2010(in Chinese)[展鵬.新型芳唑(嗪)巰乙酰胺類HIV-1 NNRTI的設(shè)計、合成與活性研究 [D].中國:山東大學(xué),2010]

[2]Tong J B,Wang P,Che T,etal.Studies of the quantitative structure activity relationship for phenylethylthiazolythiourea of anti-HIV drug using new three-dimensional structure descriptors[J].J.At.Mol.Phys.,2012,29(6):960(in Chinese)[仝建波,王平,車挺,等.苯乙基噻唑硫脲衍生物抗艾滋病藥物3D-QSAR研究[J].原子與分子物理學(xué)報,2012,29(6):960]

[3]Zhang X,Yang L Y,Zheng Y T.Advances of screening methods in vitro for HIV-1intergrase in-hibitors[J].Chin.Pharmacol.Bull.,2013,29(1):14(in Chinese)[張璇,楊柳萌,鄭永唐.HIV-1整合酶抑制劑體外篩選方法研究進(jìn)展[J].中國藥理學(xué)通報,2013,29(1):14]

[4]Xu Y S,Zhong R G,Zeng C C,etal.The Research progress of diketo Acid HIV Integrase Inhibitors[J].J.BeijingUniv.Technol.,2005,31(6):635(in Chinese)[徐義生,鐘儒剛,曾程初,等.二酮酸類HIV整合酶抑制劑研究進(jìn)展[J].北京工業(yè)大學(xué)學(xué)報,2005,31(6):635]

[5]Zhang N,Zhang H B,Huang S.The research progress of anti-HIV integrase inhibitors[J].Pharm.Biotechnol.,2009,16(3):269(in Chinese)[張楠,張惠斌,黃山.抗HIV整合酶抑制劑研究進(jìn)展[J].藥物生物技術(shù),2009,16(3):269]

[6]Hohenberg P,Kohn W.Inhomogeneous electron gas[J].Phys.Rev.,1964,136:864.

[7]Kohn W,Sham L J.Self-consistent equations including exchange and correlation effects [J].Phys.Rev.,1965,140:1133.

[8]Mulliken R S.Electronic population analysis on LCAO-MO molecular wave functions.I [J].J.Chem.Phys.,1955,23:1833.

[9]Hahn M.Receptor surface models.1.definition and construction [J].J.Med.Chem.,1995,38:2080.

[10]Bondi A.Van der Waals volumes and radii[J].J.Chem.Phys.,1964,68:441.

[11]Pei J,Wang Q,Zhou J,etal.Estimating proteinligand binding free energy:Atomic solvation parameters for partition coefficient and solvation free energy calculation[J].Proteins:Structure,F(xiàn)unctionand Genetics,2004,57:651.

[12]Hasel W,Hendrikson T F,Still W C.A rapid approximation to the solvent accessible surface areas of atoms[J].TetrahedronComp.Method,1988,1:103.

[13]Zhou P,Tong J B,Tian F F,etal.A novel comparative molecule/pseudo receptor interaction analysis[J].Chin.Sci.Bull.,2006,51(15):1824.

[14]Kellogg G E,Semus S F,Abraham D J.HINT-a new method of empirical hydrophobic field calculation for CoMFA [J].J.Comput.AidedMol.Des.,1991,5:545.

[15]Wireko F C,Kellogg G E,Abraham D J.Allosteric modifiers of hemoglobin.2.crystallographically determined binding sites and hydrophobic binding/interaction analysis of novel hemoglobin oxygen effectors[J].J.Med.Chem.,1991,34:758.

[16]Kellogg G E,Joshi G S,Abraham D J.New tools for modeling and understanding hydrophobicity and hydrophobic interactions[J].Med.Chem.Res.,1992,1:444.

[17]Kellogg G E,Abraham D J.KEY,LOCK,and LOCKSMITH.Complementary hydrophobicity map predictions of drug structure from a known receptor/receptor structure from known drugs[J].J.Mol.Graphics,1992,10:212.

[18]Nayak V R,Kellogg G E.Cyclodextrin-barbiturate inclusion complexes:a CoMFA/HINT 3-D QSAR study[J].Med.Chem.Res.,1994,3:491.

[19]Hasel W,Hendrikson T F,Still W C.A rapid approximation to the solvent accessible surface areas of atoms[J].TetrahedronComp.Method,1988,1:103.

[20]Stewart J J P.MOPAC:A semiempirical molecular orbital program [J].J.Comput.AidedMol.Des.,1990,4(1):1.

[21]Tong J B,Wang P,Che T,etal.Quantitative structure activity relationship studies of benzoxazinone of anti-HIV drug using new three-dimensional structure descriptors.[J].J.At.Mol.Phys.,2012,29(5):777(in Chinese)[仝建波,王平,車挺,等.苯并噁嗪酮衍生物類抗艾滋病藥物3D-QSAR研究[J].原子與分子物理學(xué)報,2012,29(5):777]

[22]Dewar M J S,Zoebisch E G,Healy E F,etal.AM1:A new general purpose quantum mechanical molecular model[J].J.Am.Chem.Soc.,1985,107:3902.

[23]Razieh S,Afshin F,Behzad M.QSAR study of PETT derivatives as potent HIV-1reverse transcriptase inhibitors[J].J.Mol.GraphicsModell.,2009,28:146.

[24]Roy K,Chakraborty P,Mitra I,etal.Some case studies on application of“r2m♂”metrics for quality of quantitative structure-activity relationship predictions:emphasis on scaling of response data[J].J.Comput.Chem.,2013,34:1071.

[25]Mitra I,Saha A,Roy K.Exploring quantitative structure-activity relationship studies of antioxidant phenolic compounds obtained from traditional Chinese medicinal plants[J].Mol.Simul.,2010,13:1067.

[26]Roy K,Mitra I,Kar S,etal.Comparative studies on some metrics for external validation of QSPR models[J].J.Chem.Inf.Model.,2012,52:396.

[27]Roy K,Mitra I.On various metrics used for validation of predictive QSAR models with applications in virtual screening and focused library design [J].Comb.Chem.HighThroughputScreening,2011,14:450.

猜你喜歡
雜化探針艾滋病
《 世界艾滋病日》
艾滋病能治愈嗎
預(yù)防艾滋病
α-細(xì)辛腦脂質(zhì)聚合物雜化納米粒的制備及表征
多通道Taqman-探針熒光定量PCR鑒定MRSA方法的建立
元素雜化阻燃丙烯酸樹脂的研究進(jìn)展
中國塑料(2016年1期)2016-05-17 06:13:00
化學(xué)教學(xué)中的分子雜化軌道學(xué)習(xí)
元素雜化阻燃聚苯乙烯的研究進(jìn)展
中國塑料(2016年11期)2016-04-16 05:25:55
BOPIM-dma作為BSA Site Ⅰ特異性探針的研究及其應(yīng)用
透射電子顯微鏡中的掃描探針裝置
物理實驗(2015年9期)2015-02-28 17:36:47
柳河县| 乌审旗| 社会| 奉化市| 民乐县| 布尔津县| 自贡市| 门源| 贵州省| 建宁县| 华宁县| 桐庐县| 嘉禾县| 江西省| 阳高县| 鄂伦春自治旗| 丰原市| 同心县| 马公市| 两当县| 台东市| 垫江县| 永靖县| 钟祥市| 诏安县| 怀来县| 玛纳斯县| 淅川县| 新邵县| 齐齐哈尔市| 马公市| 温州市| 柘城县| 天水市| 黄浦区| 新安县| 班玛县| 永寿县| 呼图壁县| 三江| 会东县|