陳若平，徐將，林海燕，陳國(guó)平，鮑溪荷，荊春艷，葉山東

（1.安徽醫(yī)科大學(xué)附屬省立醫(yī)院、安徽省立醫(yī)院內(nèi)分泌科，合肥 230001；2.安徽省疾病預(yù)防控制中心急性傳染病防治科）

α-硫辛酸對(duì)糖尿病周圍神經(jīng)病變的療效及氧化應(yīng)激的影響

陳若平1，徐將1，林海燕1，陳國(guó)平2，鮑溪荷1，荊春艷1，葉山東1

（1.安徽醫(yī)科大學(xué)附屬省立醫(yī)院、安徽省立醫(yī)院內(nèi)分泌科，合肥 230001；2.安徽省疾病預(yù)防控制中心急性傳染病防治科）

目的觀察α-硫辛酸（ALA）對(duì)2型糖尿病患者糖尿病周圍神經(jīng)病變（DPN）的臨床療效，并觀察其對(duì)氧化應(yīng)激的影響。方法48例DPN患者用隨機(jī)數(shù)字表法分為兩組，對(duì)照組24例予以甲鈷胺口服治療，觀察組24例予以ALA口服治療，療程6個(gè)月，比較兩組治療前后神經(jīng)病變自覺癥狀問(wèn)卷（TSS）評(píng)分，運(yùn)動(dòng)神經(jīng)傳導(dǎo)速度（MNCV）和感覺神經(jīng)傳導(dǎo)速度（SNCV），血清丙二醛（MDA）、超氧化物歧化酶（SOD）和谷胱甘肽過(guò)氧化物酶（GSH-Px）水平。結(jié)果兩組患者治療后均較同組治療前TSS評(píng)分降低（P＜0.01）及神經(jīng)傳導(dǎo)速度加快（P＜0.05）；觀察組治療前后TSS評(píng)分降低及神經(jīng)傳導(dǎo)速度變化增加均較對(duì)照組顯著（P＜0.05）。觀察組治療后較治療前血清MDA水平顯著降低（P＜0.05），SOD和GSH-Px活性顯著增加（P＜0.05），而對(duì)照組治療前后差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），觀察組血清MDA、SOD和GSH-Px前后變化較對(duì)照組顯著（P＜0.05）。結(jié)論ALA可顯著改善患者臨床癥狀，提高神經(jīng)傳導(dǎo)速度，減輕機(jī)體氧化應(yīng)激，其療效優(yōu)于甲鈷胺。

糖尿病神經(jīng)病變；硫辛酸；氧化性應(yīng)激；神經(jīng)傳導(dǎo)

糖尿病周圍神經(jīng)病變（DPN）是糖尿病最常見 的慢性并發(fā)癥之一，其發(fā)生率占糖尿病患者50%以上，是糖尿病患者高致死致殘率的重要危險(xiǎn)因素。DPN發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，臨床表現(xiàn)多樣，臨床尚缺乏十分有效的防治措施。近來(lái)研究認(rèn)為氧化應(yīng)激是糖尿病慢性并發(fā)癥發(fā)生發(fā)展的中心環(huán)節(jié)，包括DPN，抗氧化應(yīng)激成為臨床防治DNP的熱點(diǎn)。α-硫辛酸（ALA）屬于維生素B類化合物，有研究提示其可有效改善DPN癥狀體征［1-2］。本研究通過(guò)臨床試驗(yàn)旨在觀察ALA對(duì)2型糖尿?。═2DM）并發(fā)DPN患者的臨床療效和抗氧化作用，并與甲鈷胺進(jìn)行比較。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 選取2009年6月至2010年9月在安徽省立醫(yī)院內(nèi)分泌門診確診2型糖尿病并有明顯自發(fā)性疼痛和（或）麻木等神經(jīng)病變癥狀的患者48例，男27例，女21例；年齡32～68歲，平均年齡（58.3±9.2）歲；用隨機(jī)數(shù)字表法將受試者分為對(duì)照組和觀察組，每組24例患者。所有患者均排除繼發(fā)性糖尿病，其他嚴(yán)重腎臟疾病、肝膽疾病，尿路感染和惡性腫瘤等。對(duì)照組和觀察組年齡、體質(zhì)量指數(shù)（BMI）、血壓、空腹血糖（FPG）、餐后2h血糖（PPG）、血肌酐（Cr）及糖化血紅蛋白（HbA1c）比較均差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 所有T2DM患者均糖尿病飲食、運(yùn)動(dòng)基礎(chǔ)上，予以口服降糖藥物或胰島素治療，將血糖控制在FPG＜8.0 mmol／L，PPG＜10 mmol／L。對(duì)照組每天口服甲鈷胺1.5 mg（山東魯抗辰欣藥業(yè)有限公司產(chǎn)），觀察組每天口服ALA 600 mg（山東煙臺(tái)只楚藥業(yè)有限公司產(chǎn)），療程均為6個(gè)月。患者均簽署知情同意書，治療方案經(jīng)醫(yī)院倫理學(xué)會(huì)批準(zhǔn)。

1.2.2 觀察指標(biāo) 記錄研究對(duì)象性別、年齡、病程、BMI、收縮壓（SBP）、舒張壓（DBP）、癥狀和體征；采用葡萄糖氧化酶法測(cè)定FPG和PPG；采用離子交換層析法測(cè)定HbA1c；全自動(dòng)生化分析儀測(cè)定血Cr和尿Cr，放射免疫法測(cè)定尿白蛋白；黃嘌呤氧化酶法測(cè)定血清丙二醛（MDA），硫代巴比妥酸法測(cè)定超氧化物歧化酶（SOD），DTNB顯色法測(cè)定谷胱甘肽過(guò)氧化物酶（GSH-PX）。

患者神經(jīng)病變癥狀采用“神經(jīng)病變主覺癥狀問(wèn)卷（TSS）”對(duì)患者對(duì)下肢及足部疼痛、灼熱感、感覺異常、麻木4項(xiàng)癥狀的程度和頻率進(jìn)行評(píng)分和匯總評(píng)估。運(yùn)動(dòng)神經(jīng)傳導(dǎo)速度（MNCV）和感覺神經(jīng)傳導(dǎo)速度（SNCV）采用丹麥Dantec Keypoint神經(jīng)肌電圖儀測(cè)定，數(shù)據(jù)取雙側(cè)肢體傳導(dǎo)速度的平均值。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 13.0統(tǒng)計(jì)軟件，組間數(shù)據(jù)分析采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)治療前后差異分析采用配對(duì)t檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療前后TSS評(píng)分比較 治療前兩組患者TSS評(píng)分比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；兩組患者治療后與治療前相比較，TSS總評(píng)分均明顯減少，觀察組疼痛、麻木、灼熱感及感覺異常4項(xiàng)陽(yáng)性癥狀評(píng)分較前均明顯改善（P＜0.01），對(duì)照組除疼痛癥狀評(píng)分無(wú)顯著變化外（P＞0.05），余麻木、灼熱感及感覺異常癥狀均較治療前顯著改善（P＜0.01）；治療后觀察組疼痛、麻木和灼熱感癥狀評(píng)分及TSS總評(píng)分下降率較對(duì)照組明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01），見表1。

2.2 兩組治療前后神經(jīng)傳導(dǎo)速度比較 兩組患者治療前神經(jīng)傳導(dǎo)速度比較均差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療6月后，兩組患者SNCV及MNCV均較治療前明顯增快（P＜0.05），但對(duì)照組治療前后腓總神經(jīng)傳導(dǎo)速度比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后觀察組腓總神經(jīng)和脛神經(jīng)的SNCV傳導(dǎo)速度增加率較對(duì)照組明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；兩組MNCV傳導(dǎo)速度增加率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表2。

表1 兩組患者治療前后TSS評(píng)分比較（±s，分）

表1 兩組患者治療前后TSS評(píng)分比較（±s，分）

注：與同組治療前比較，aP＜0.01；與對(duì)照組治療后比較，bP＜0.01

組別 例數(shù) 疼痛治療前 治療后麻木治療前 治療后灼熱感治療前 治療后感覺異常治療前 治療后總評(píng)分治療前 治療后對(duì)照組 24 1.42±1.02 1.25±0.74 2.04±1.00 1.08±0.78a1.54±1.10 0.88±0.99a2.04±1.20 1.17±1.09a7.04±3.03 4.38±2.37a觀察組 24 1.50±0.98 0.88±0.85ab2.33±0.76 0.96±0.95ab1.38±0.88 0.42±0.78ab1.79±1.78 0.96±0.91a7.04±2.69 3.29±1.83ab

表2 兩組患者治療前后神經(jīng)傳導(dǎo)速度比較（±s，m／s）

表2 兩組患者治療前后神經(jīng)傳導(dǎo)速度比較（±s，m／s）

注：與同組治療前比較，aP＜0.05；與對(duì)照組治療后比較，bP＜0.05

組別 例數(shù) 正中神經(jīng)的SNCV治療前 治療后腓總神經(jīng)的SNCV治療前 治療后脛神經(jīng)的SNCV治療前 治療后腓總神經(jīng)的SNCV治療前 治療后脛神經(jīng)的SNCV治療前 治療后對(duì)照組 24 45.08±6.13 48.85±4.97a45.04±6.29 46.46±6.89 33.38±4.45 35.71±4.33a43.88±3.01 45.65±3.44a41.87±2.76 44.29±3.21a觀察組 24 46.40±6.38 48.73±5.30a45.19±5.03 47.96±4.69ab33.80±5.85 37.51±5.77ab42.90±5.11 44.68±5.51a42.90±4.63 45.41±3.91a

表3 兩組患者治療前后氧化應(yīng)激指標(biāo)比較（±s）

表3 兩組患者治療前后氧化應(yīng)激指標(biāo)比較（±s）

注：與同組治療前比較，aP＜0.05；與對(duì)照組治療后比較，bP＜0.05

組別 例數(shù) MDA（μmol／L）治療前 治療后SOD（u／mL）治療前 治療后GSH-Px（酶活力單位）治療前 治療后對(duì)照組 24 3.88±1.64 3.85±2.14 56.25±10.13 57.02±9.84 354.79±68.38 370.46±70.44觀察組 24 3.91±1.57 3.18±1.17ab 56.88±9.79 68.04±9.20ab356.43±57.38 401.07±63.06ab

2.3 兩組治療前后氧化應(yīng)激指標(biāo)變化 兩組患者治療前氧化應(yīng)激指標(biāo)MDA、SOD及GSH-Px水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。兩組分別采用甲鈷胺或ALA治療6月后，觀察組患者較治療前SOD活力顯著升高，MDA含量顯著降低，GSH-Px活力顯著升高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；但對(duì)照組治療前后MDA、SOD及GSH-Px水平變化差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。兩組患者治療后氧化應(yīng)激指標(biāo)MDA、SOD及GSH-Px水平差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表3。

3 討論

近年來(lái)，細(xì)胞線粒體電子呼吸鏈超氧化物產(chǎn)生過(guò)多導(dǎo)致氧化應(yīng)激損傷被認(rèn)為是包括DPN在內(nèi)的糖尿病慢性并發(fā)癥的共同機(jī)制［3］。長(zhǎng)期高血糖通過(guò)機(jī)體氧化應(yīng)激增加，脂質(zhì)過(guò)氧化物和活性氧產(chǎn)生增多，使糖基化終末產(chǎn)物異常增加，微血管內(nèi)皮損傷、滋養(yǎng)神經(jīng)微血管缺血缺氧，導(dǎo)致神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)障礙，多元醇代謝紊亂、神經(jīng)因子減少、肌醇減少，進(jìn)而周圍神經(jīng)軸突萎縮變性、髓鞘節(jié)段性或彌散性皺縮或脫髓鞘病變［4-5］。甲鈷胺是甲基轉(zhuǎn)移酶輔酶，是目前臨床常用治療DPN藥物，其可直接轉(zhuǎn)入神經(jīng)細(xì)胞、促進(jìn)軸索內(nèi)蛋白質(zhì)合成，促進(jìn)神經(jīng)髓鞘主要結(jié)構(gòu)磷脂酰膽堿的合成，提高髓鞘的形成，加快損傷神經(jīng)修復(fù)［6-7］。本研究對(duì)照組表明口服甲鈷胺治療可降低患者TSS評(píng)分，加快除腓總神經(jīng)外多個(gè)感覺與運(yùn)動(dòng)神經(jīng)傳導(dǎo)速度。ALA是一種強(qiáng)抗氧化劑，多項(xiàng)研究證實(shí)其可改善DPN臨床癥狀；本研究觀察組我們嚴(yán)格控制血糖基礎(chǔ)上連續(xù)口服應(yīng)用ALA治療6月也證實(shí)其顯著提高感覺神經(jīng)和運(yùn)動(dòng)神經(jīng)傳導(dǎo)速度，明顯改善T2DM患者疼痛、麻木、灼熱感和感覺異常癥狀，其臨床療效優(yōu)于甲鈷胺，與國(guó)內(nèi)外研究相一致［2-3，8-10］。

ALA是線粒體酶系復(fù)合物的輔助因子，其在體內(nèi)可轉(zhuǎn)化為還原型二氫硫辛酸（DHLA），兩者均為強(qiáng)抗氧化劑［11-12］。ALA與DHLA在體內(nèi)可直接清除以超氧陰離子為代表自由基和活性氧；并可還原再生谷胱甘肽（GSH）、維生素C、維生素E等維持機(jī)體內(nèi)抗氧化劑水平，減輕脂質(zhì)過(guò)氧化［5］。SOD能清除超氧陰離子保護(hù)細(xì)胞免受損傷，對(duì)機(jī)體氧化與抗氧化平衡具有重要作用；MDA是脂質(zhì)過(guò)氧化物產(chǎn)物，可反映體內(nèi)脂質(zhì)過(guò)氧化程度；GSH-Px可清除活性氧和自由基誘發(fā)的脂質(zhì)過(guò)氧化，促進(jìn)過(guò)氧化氫與還原型GSH反應(yīng)生成氧化型GSH，保護(hù)細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)和功能的完整性。本研究顯示ALA治療后患者患者神經(jīng)傳導(dǎo)速度加快同時(shí)患者血清SOD活力、GSH-Px水平顯著提高，血清MDA含量較前明顯減少，提示ALA可有效提高機(jī)體抗氧化應(yīng)激能力，抑制脂質(zhì)過(guò)氧化，表明ALA對(duì)DPN的臨床療效與改善機(jī)體氧化應(yīng)激相關(guān)。

因此，在嚴(yán)格控制血糖基礎(chǔ)上予以ALA長(zhǎng)期治療可顯著提高機(jī)體抗氧化應(yīng)激能力，顯著改善周圍神經(jīng)的臨床癥狀，提高神經(jīng)傳導(dǎo)速度，保護(hù)DPN的神經(jīng)損傷，對(duì)改善糖尿病患者生活質(zhì)量有益。

［1］ Ametov AS，Barinov A，Dyck PJ，et al.The sensory symptoms of diabetic polyneuropathy are improved with alphalipoic acid：the SYDNEY trial［J］.Diabetes Care，2003，26（3）：770-776.

［2］ Ziegler D，Nowak H，Kempler P，etal.Treatmentof symptomatic diabetic polyneuropathy with the antioxidant alpha-lipoic acid：ameta-analysis［J］.DiabetMed，2004，21（2）：114-121.

［3］ Brownlee M.Biochemistry and molecular cell biology of diabetic complications［J］.Ature，2001，414（6865）：813-820.

［4］ Kubo E，Urakami T，F(xiàn)atma N，et al.Polyol pathway-dependent osmotic and oxidative stresses in aldose reductase-mediated apoptosis in human lens epithelial cells：role of AOP2［J］.Biochem Biophys Res Commun，2004，314（4）：1050-1056.

［5］ 章曉燕，劉芳，賈偉平.硫辛酸與糖尿病周圍神經(jīng)病變［J］.國(guó)外醫(yī)學(xué)：內(nèi)分泌學(xué)分冊(cè)，2005，25（4）：262-264.

［6］ Zin CS，Nissen LM，Smith MT，et al.An update on the pharmacological management of post-herpetic neuralgia and painful diabetic neuropathy［J］.CNSDrugs，2008，22（5）：417-442.

［7］ 趙凡，區(qū)轉(zhuǎn)煥，郭翼華.甲鈷胺對(duì)糖尿病冠心病患者的血漿同型半胱氨酸的干預(yù)研究［J］.中國(guó)臨床保健雜志，2006，9（2）：154-155.

［8］ 劉芳，張揚(yáng)，楊明，等.α-硫辛酸對(duì)糖尿病患者周圍神經(jīng)病變的治療作用［J］.中華醫(yī)學(xué)雜志，2007，87（38）：2706-2709.

［9］ 宋利格，李穎，周筠，等.α-硫辛酸對(duì)糖尿病周圍神經(jīng)病變的療效［J］.中華內(nèi)分泌代謝雜志，2007，23（2）：166-167.

［10］唐奇志，陳聰，張燕華.α-硫辛酸治療2型糖尿病周圍神經(jīng)病變的臨床研究［J］.中國(guó)糖尿病雜志，2011，19（6）：444-446.

［11］黃海，祝開思，王平，等.α-硫辛酸聯(lián)合前列腺素E1治療糖尿病性單一神經(jīng)病變療效觀察［J］.中國(guó)臨床保健雜志，2009，12（1）：74.

［12］林海燕，徐將，葉山東.硫辛酸對(duì)2型糖尿病患者尿8-羥基脫氧鳥苷排泄的影響［J］.中國(guó)臨床保健雜志，2013，16（1）：16-18.

Efficacy of alpha-lipoic acid in treating diabetic peripheral neuropathy and its influence on the oxidative stress

CHEN Ruoping*，XU Jiang，LIN Haiyan，CHEN Guoping，BAO Xihe，JINGChunyan，YE Shandong（*Depart-ment of Endocrinology，the Affiliated Provincal Hospital of Anhui Medical University，Hefei230001，China）

YE Shandong，Email：ysd196406＠163.com

ObjectiveTo investigate the effect of alpha-lipoic acid（ALA）in the treatment of diabetic peripheral neuropathy（DPN）and its influence on the oxidative stress.Methods48 patients with DPN were randomly divided into control group and observation group with each group of24 cases，the control group was given oral therapy withmecobalamin and the observation group was given oral therapy with ALA for6 months.The total symptoms scores（TSS），the nerve conduction velocity，the serum levels ofmalonaldehyde（MDA），superoxide dismutase（SOD）and glutathione peroxidase（GSH-Px）were compared before and after treatment in both groups.Resu lts Compared with before treatment，the TSSwas decreased（P＜0.01）and nerve conduction velocity was accelerated significantly（P＜0.05）after 6 months of treatment in both groups.Compared with before treatment，the serum level of MDA was decreased significantly（P＜0.05），the serum levels of SOD and GSH-Px were increased significantly（P＜0.05）in observation group，while slightly in control group（P＞0.05）.Comepared with the control group，the TSSdecrease，the nerve conduction velocity accelerated degree and the level changes of MDA，SOD and GSH-Px of the observation group weremore obvious after treatment（P＜0.05）.ConclusionALA can effectively improve the clinical symptoms，accelerate the nerve conduction velocity and inhibit the oxidative stress of DPN patients.

Diabetic Neuropathies；Thioctic acid；Neural Conduction

R587.25

A

10.3969／J.issn.1672-6790.2014.06.003

2014-09-12）

安徽高校省級(jí)自然科學(xué)研究項(xiàng)目（KJ2011A157）；安徽醫(yī)科大學(xué)科研基金項(xiàng)目（2011xkj068）

陳若平，副主任醫(yī)師，Email：chrp2009＠163.com

葉山東，博士，教授，博士生導(dǎo)師，Email：ysd196406＠163.com