吳延平

摘要：腦缺血缺氧后發(fā)生的一系列缺血性級(jí)聯(lián)反應(yīng)是導(dǎo)致腦損害的重要原因，其中炎癥反應(yīng)又是導(dǎo)致腦細(xì)胞損傷的重要環(huán)節(jié)。本文闡述了腦缺血炎癥反應(yīng)的主要機(jī)制：主要是腦缺血后被激活的炎性細(xì)胞產(chǎn)生大量的炎性介質(zhì)，如白細(xì)胞介素、中性粒細(xì)胞趨化因子、腫瘤壞死因子-α等，它們相互作用促進(jìn)炎性細(xì)胞被進(jìn)一步激活，引起炎性級(jí)聯(lián)反應(yīng)；募集的中性粒細(xì)胞產(chǎn)生無(wú)復(fù)流現(xiàn)象，阻礙腦血流恢復(fù)完全；炎性細(xì)胞釋放毒性代謝產(chǎn)物、氧自由基等加重腦損傷。近年來(lái)，在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)及臨床研究中不斷發(fā)現(xiàn)有些藥物能抑制腦缺血后炎癥反應(yīng)而有保護(hù)作用，其作用機(jī)制主要集中在抑制促炎細(xì)胞因子、粘附分子及炎性介質(zhì)的表達(dá)三方面。大量研究表明：提出通過(guò)藥物等措施抑制腦缺血后炎癥反應(yīng)，對(duì)保護(hù)腦組織、減輕腦組織損傷，可能有效。中醫(yī)藥采用中醫(yī)辨證論治、中藥提純制劑及中醫(yī)針灸療法等全方位治療， 以其多靶點(diǎn)、多層次、多環(huán)節(jié)、整體調(diào)節(jié)的特點(diǎn)，在腦缺血后神經(jīng)保護(hù)方面發(fā)揮著特殊優(yōu)勢(shì)。本文從中藥復(fù)方、中成藥、中藥提取物及有效成分、中藥制劑、針灸等多方面闡述了中藥、針灸對(duì)腦缺血后炎癥反應(yīng)的抑制作用。

關(guān)鍵詞：腦缺血；炎癥反應(yīng)；抑制作用；中藥；針灸

【中圖分類號(hào)】R285.6 【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A 【文章編號(hào)】1672-8602（2014）08-0247-01

近年研究發(fā)現(xiàn)[1]，腦缺血-再灌注損傷是多種缺血性腦血管病的重要病理生理過(guò)程，其發(fā)生機(jī)制是一種多環(huán)節(jié)、多因素、多途徑損傷的級(jí)聯(lián)反應(yīng)，與自由基損傷、炎癥反應(yīng)、NO的大量合成、興奮性氨基酸毒性和細(xì)胞內(nèi)鈣超載、細(xì)胞凋亡等因素有關(guān)。

其中炎癥反應(yīng)作為缺血后腦損傷病理機(jī)制的重要一環(huán)節(jié)歷來(lái)為學(xué)者所關(guān)注，中藥、針灸對(duì)其干預(yù)作用也在不斷地深入研究。

1 腦梗死后炎癥反應(yīng)的主要機(jī)制

炎癥反應(yīng)是缺血后腦損傷的重要機(jī)制。正常大腦中，血腦屏障可以抑制炎癥應(yīng)答和阻礙炎癥細(xì)胞的浸潤(rùn)，但腦缺血后，血腦屏障被破壞，存在于血管系統(tǒng)的促炎性因子開始表達(dá)[2]。腦缺血早期，微血管通透性增高，白細(xì)胞開始浸潤(rùn)，并在粘附分子介導(dǎo)下，與腦微血管內(nèi)皮細(xì)胞粘附聚集，隨后巨噬細(xì)胞和單核細(xì)胞浸潤(rùn)，導(dǎo)致腦微血管內(nèi)皮細(xì)胞及其基底膜損害，誘發(fā)血管源性水腫[3]。中性粒細(xì)胞的募集可機(jī)械性堵塞微循環(huán)通道，阻礙再灌注后的腦血流恢復(fù)完全，進(jìn)一步損傷組織，被稱為無(wú)復(fù)流現(xiàn)象。白細(xì)胞可穿過(guò)血管壁進(jìn)入腦實(shí)質(zhì)，釋放大量的毒性氧自由基和蛋白水解酶等，破壞幸存的神經(jīng)元和膠質(zhì)細(xì)胞，加重神經(jīng)組織損傷。炎性細(xì)胞產(chǎn)生的大量炎性介質(zhì)如白細(xì)胞介素（IL）、是腫瘤壞死因子-a（TNF- α）等及其代謝產(chǎn)物、氧自由基相互作用，促進(jìn)炎性細(xì)胞進(jìn)一步被激活，形成惡性循環(huán)，從而加重腦損傷。

2 中藥、針灸對(duì)炎性反應(yīng)的抑制作用

近些年，在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)及臨床研究中不斷發(fā)現(xiàn)有些中藥及針灸能抑制腦缺血后炎癥反應(yīng)而有保護(hù)作用。其作用機(jī)制主要集中在抑制促炎細(xì)胞因子的表達(dá)、抑制粘附分子的表達(dá)及抑制炎性介質(zhì)的表達(dá)三方面?，F(xiàn)就近5年來(lái)中藥、針灸對(duì)腦缺血后炎癥反應(yīng)的保護(hù)機(jī)制的研究進(jìn)展作一綜述。

2.1 中藥復(fù)方研究

宋秋英等[4]研究發(fā)現(xiàn)給予大鼠逐痰通絡(luò)湯3天后，其缺血腦組織中的COX-2的表達(dá)減少，從而抑制其炎癥反應(yīng)，起到抗神經(jīng)毒性作用。趙見文等[5] 觀察化濁解毒活血通絡(luò)方對(duì)小鼠腦缺血再灌注損傷的局部炎癥反應(yīng)的影響，結(jié)果顯示化濁解毒活血通絡(luò)方可抑制腦缺血再灌注后炎性細(xì)胞因子 TNF -α、IL -6 的產(chǎn)生，拮抗 TNF-α、IL -6 引發(fā)的一系列損傷，以減輕其神經(jīng)毒性。胡建鵬等[6]制造氣虛血瘀證模型鼠，用光鏡和免疫組化法觀察腦絡(luò)欣通對(duì)腦缺血再灌注損傷后神經(jīng)膠細(xì)胞形態(tài)學(xué)變化和對(duì)膠質(zhì)細(xì)胞TNF-α、c-Myc蛋白表達(dá)的影響，結(jié)果證明，腦絡(luò)欣通在再灌注后期可以抑制膠質(zhì)細(xì)胞增生，并可以降低膠質(zhì)細(xì)胞TNF-α、c-Myc蛋白的表達(dá)，抑制炎性級(jí)聯(lián)反應(yīng)。趙燕玲等[7] 預(yù)給予大鼠補(bǔ)陽(yáng)還五湯及其拆方7天后進(jìn)行腦缺血再灌注造模，發(fā)現(xiàn)補(bǔ)陽(yáng)還五湯及其拆方可降低腦組織MPO活性，減輕腦缺血后的炎癥反應(yīng)，并可抑制神經(jīng)細(xì)胞凋亡，同時(shí)補(bǔ)陽(yáng)還五湯的作用明顯優(yōu)于其拆方，說(shuō)明方中中藥配伍具有協(xié)同作用。王聰敏等[8] 觀察救逆通瘀湯對(duì)心肺復(fù)蘇后腦保護(hù)作用的治療效果，發(fā)現(xiàn)中藥干預(yù)治療組患者復(fù)蘇后24h至7d，各個(gè)不同時(shí)間點(diǎn)患者血液CRP、IL-8， IL-6濃度均明顯低于標(biāo)準(zhǔn)治療組，從而改善復(fù)蘇后患者的腦缺血再灌注損傷及其繼發(fā)的全身炎癥反應(yīng)，提高生存率。雷躍等[9]通過(guò)臨床與實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)清化消瘀方能促進(jìn)PPARγ的表達(dá)，下調(diào)Leptin、TNF-α、PAI-1、IL-6、IL-6mRNA的表達(dá)，降低糖尿病腦缺血再灌注損傷大鼠NF-κBp65、ICAM-1的表達(dá)，從而對(duì)糖尿病并發(fā)腦卒中患者發(fā)揮抑制炎癥反應(yīng)等治療作用。胡建鵬等[10] 比較三種中藥復(fù)方（益氣活血湯、鎮(zhèn)肝息風(fēng)湯、星蔞承氣湯）對(duì)腦缺血再灌注大鼠腦組織的影響，研究發(fā)現(xiàn)三種中藥復(fù)方均可以通過(guò)降低ICAM-1和NF-κB蛋白表達(dá)抗腦缺血再灌注炎性損傷。

2.2 中成藥研究

王寶亮[11]等制造痰瘀阻絡(luò)證模型鼠，應(yīng)用免疫組化法觀察中風(fēng)皂貝化痰膠囊高、中、低劑量對(duì)腦缺血再灌注損傷后細(xì)胞間黏附分子-1（ ICAM -1） 的表達(dá)情況，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，中風(fēng)皂貝化痰膠囊明顯下調(diào)大鼠腦缺血后ICAM -1 的表達(dá)，尤以高劑量組下調(diào)最顯著，從而抑制了腦組織微血管內(nèi)中性粒細(xì)胞附壁、聚集，進(jìn)而抑制炎性細(xì)胞浸潤(rùn)，減輕腦損傷，改善腦功能。王征等[12]研究表明腦脈泰可顯著下調(diào)MCAO再灌注后大鼠腦組織升高的ICAM-1、TNF-α、IL-1β、NF-κB蛋白的表達(dá)，降低腦組織中性粒細(xì)胞的浸潤(rùn)，阻斷炎性級(jí)聯(lián)反應(yīng)，起到腦保護(hù)作用。朱青等[13]觀察比較通塞脈片、通心絡(luò)膠囊、步長(zhǎng)腦心通膠囊、復(fù)方血栓通膠囊、血塞通膠囊對(duì)局灶性腦缺血大鼠模型治療作用的差異，發(fā)現(xiàn)5 種中成藥均可抑制 NF-κB 的表達(dá)，其中通塞脈片組、通心絡(luò)膠囊組、步長(zhǎng)腦心通膠囊組和復(fù)方血栓通膠囊組大鼠血清 IL-6 的量顯著降低，血塞通膠囊和步長(zhǎng)腦心通膠囊組 CRP 的量顯著降低，故5 種中成藥均可不同程度地抑制炎癥因子的釋放，從而降低模型大鼠腦梗死面積。姜淑華等[14] 采用芪參還五膠囊治療急性腦梗死患者60例，發(fā)現(xiàn)與對(duì)照組相比其能降低患者血液中IL-6、IL-8 的濃度，有效減輕急性腦梗死患者的炎性反應(yīng)。孫萍等[15] 用銀丹心腦通軟膠囊治療ACI患者30例，檢測(cè)其空腹靜脈血中sICAM-1及GMP-140的濃度明顯低于對(duì)照組，從而抑制白細(xì)胞與血管內(nèi)皮細(xì)胞黏附，減少缺血后腦組織神經(jīng)元的損害程度。

2.3 中藥提取物及有效成分研究

肖志兵等[16]研究發(fā)現(xiàn)給予大鼠歸苓片（FBD）預(yù)處理后可保持其腦缺血再灌注后血液中中性粒細(xì)胞數(shù)，降低腦組織中中性粒細(xì)胞特征酶MPO活性，抑制iNOS或NOS以及COX-2活性，進(jìn)而減少NO與PGE2生成，從而發(fā)揮抗炎及神經(jīng)保護(hù)作用。劉金林等[17]預(yù)給予大鼠無(wú)患子皂苷1周后，實(shí)行缺血再灌注手術(shù)，發(fā)現(xiàn)與模型組比較，藥物組 IL-1β、TNF-α、ICAM-1 含量顯著降低，IL-6 含量上升，腦梗死率明顯降低。陸將等[18]研究發(fā)現(xiàn)川芎的有效成分之一川芎嗪可增加大鼠局灶性腦缺血后腦組織中抗炎細(xì)胞因子IL-6的含量，從而降低腦組織MPO活性，減輕局灶性腦缺血后的炎癥反應(yīng)，起到治療缺血性腦血管病的作用。

2.4 中藥注射液研究

任晶晶等[19]用丹紅注射液（丹參、紅花等提取物）治療ACI患者34例，通過(guò)檢測(cè)血液的方式，觀察發(fā)現(xiàn)治療組血漿 IL-6和 TNF-α濃度顯著低于對(duì)照組，表明丹紅注射液可早期通過(guò)抑制 ACI 后細(xì)胞因子的反應(yīng)，降低IL-6和 TNF-α等因子對(duì)腦的毒性作用，從而達(dá)到改善神經(jīng)功能的目的。朱曉磊等[20]研究發(fā)現(xiàn)精制清開靈及其各組分能夠不同程度地促進(jìn)大鼠腦缺血后半暗帶 eNOS 的表達(dá)，從而起到阻抑腦缺血損傷的作用。

2.5 針灸研究

張紅星等[21]觀察頭針對(duì)急性腦缺血再灌注大鼠的影響，結(jié)果表明頭針有利于大鼠腦神經(jīng)功能的恢復(fù)，并可減輕急性腦缺血再灌注后白細(xì)胞的浸潤(rùn)，并在一定范圍內(nèi)降低TNF-α和IL-1β的表達(dá)，增強(qiáng)IL-10的表達(dá)。同時(shí)，周利[22]等發(fā)現(xiàn)頭針可降低大鼠損傷腦組織中NF-κB、COX-2的表達(dá)，從而減緩免疫炎性反應(yīng)，減輕腦缺血再灌注損傷。徐虹等[23]發(fā)現(xiàn)針刺大鼠百會(huì)穴、足三里穴治療可通過(guò)抑制腦缺血再灌注區(qū)炎性反應(yīng)，降低大鼠缺血側(cè)腦基底核區(qū)微毛細(xì)血管ICAM-1表達(dá)水平，同時(shí)可通過(guò)上調(diào)損傷-修復(fù)網(wǎng)絡(luò)功能，促進(jìn)梗死區(qū)神經(jīng)功能的恢復(fù)。朱肖菊等[24]通過(guò)電項(xiàng)針與電體針對(duì)腦缺血再灌注后大鼠的治療，發(fā)現(xiàn)與體針比較，電項(xiàng)針療法可以下調(diào)再灌注后缺血區(qū)細(xì)胞間粘附分子-1 蛋白及其 mRNA 的表達(dá)，從而達(dá)到防治腦缺血再灌注炎性損傷的目的?？琢⒓t等[25]將膠原川芎嗪緩釋劑對(duì)腦缺血再灌注后的大鼠進(jìn)行大椎穴和雙側(cè)內(nèi)關(guān)穴穴位埋藥，發(fā)現(xiàn)此方法可降低腦缺血再灌模型大鼠海馬組織TNF-α的水平，減少炎癥反應(yīng)引起繼發(fā)的腦神經(jīng)元損傷。

3 小結(jié)與展望

腦缺血啟動(dòng)一系列炎癥反應(yīng)，加重缺血性損傷，導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)病變，因此干預(yù)炎癥反應(yīng)是較有效的治療途徑。大量實(shí)驗(yàn)與臨床研究證明，中藥及針灸對(duì)這一環(huán)節(jié)有明顯的抑制作用。積極探討、開發(fā)中醫(yī)藥的抗炎作用將有一定的應(yīng)用前景。尚須注意的是，在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究設(shè)計(jì)中，研究和觀察的方法要更貼近臨床，使基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)更嚴(yán)謹(jǐn)。藥物的觀察指標(biāo)中，僅靠觀察其炎性細(xì)胞及炎性介質(zhì)等客觀指標(biāo)的改變而推斷其有保護(hù)神經(jīng)元作用是不夠的，還要重視功能性反應(yīng)，功能的改善更有臨床應(yīng)用價(jià)值。腦缺血炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)是一個(gè)動(dòng)態(tài)的復(fù)雜的過(guò)程，中醫(yī)、針灸應(yīng)發(fā)揮其多靶點(diǎn)、多層次、多環(huán)節(jié)、整體調(diào)節(jié)的優(yōu)勢(shì)，多管齊下，抑制炎癥反應(yīng)中多個(gè)病理環(huán)節(jié)，更有效抑制炎癥發(fā)生，從而起到保護(hù)腦細(xì)胞的作用。同時(shí)還應(yīng)運(yùn)用先進(jìn)的、科學(xué)的方法從基礎(chǔ)與臨床兩方面研究，闡明中醫(yī)藥在腦缺血后炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)各個(gè)環(huán)節(jié)中的作用機(jī)制，為中醫(yī)藥促進(jìn)腦缺血恢復(fù)提供系統(tǒng)、科學(xué)的理論依據(jù)。

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