孫華君，顧之睿，車(chē)大鈿，高春輝，于廣軍(上海交通大學(xué)附屬兒童醫(yī)院，上海 200040)

·研究報(bào)告·

基于醫(yī)囑數(shù)據(jù)的肺炎住院兒童腸道微生態(tài)制劑應(yīng)用的療效分析

孫華君，顧之睿，車(chē)大鈿，高春輝，于廣軍(上海交通大學(xué)附屬兒童醫(yī)院，上海 200040)

目的描述因肺炎住院兒童使用腸道微生態(tài)制劑的相關(guān)特征，評(píng)估腸道微生態(tài)制劑的臨床應(yīng)用效果。方法以上海市兒童醫(yī)院2012年度因肺炎住院兒童的用藥醫(yī)囑記錄為研究對(duì)象，描述性統(tǒng)計(jì)藥物人群暴露量以及抗菌藥物、腸道微生態(tài)制劑使用率與治療開(kāi)始時(shí)間，比較腸道微生態(tài)制劑治療前后使用的抗菌藥物品種數(shù)量、腸道微生態(tài)制劑合用及未合用的住院時(shí)間、止瀉藥治療比例與時(shí)間等。結(jié)果2974人次用藥醫(yī)囑納入分析，接受抗感染藥物治療者2 948人次(99.1%)、腸道微生態(tài)制劑治療者1 252人次(42.1%)、合并抗菌藥物以及腸道微生態(tài)制劑治療者1 246人次(41.9%)。腸道微生態(tài)制劑起始治療時(shí)間中位數(shù)為住院的第2天、眾數(shù)為第1天。合并抗感染及菌群調(diào)節(jié)治療者中，使用腸道微生態(tài)制劑前抗菌治療時(shí)間中位數(shù)為3 d，眾數(shù)為1 d。腸道微生態(tài)制劑使用后抗菌治療中位數(shù)為5 d，眾數(shù)為4 d;腸道微生態(tài)制劑菌群調(diào)節(jié)治療時(shí)間的中位數(shù)、眾數(shù)均為4 d。肺炎住院兒童中使用止瀉藥者626人次(21.0%)，主要集中在新生兒組和嬰兒組?？咕委熀嫌媚c道微生態(tài)制劑、未合用腸道微生態(tài)制劑的兒童分別有585人次(47.0%)、34人次(2.0%)接受止瀉治療，有顯著性差異(P＜0.05)。合用腸道微生態(tài)制劑接受止瀉治療時(shí)間中位數(shù)為4 d，眾數(shù)為3 d，四分位數(shù)Q1、Q3分別為2 d、6 d;未合用腸道微生態(tài)制劑接受止瀉治療時(shí)間中位數(shù)為3 d，眾數(shù)為1 d，四分位數(shù)Q1、Q3分別為1 d、6 d，兩組接受止瀉治療的時(shí)間沒(méi)有顯著性差異。抗菌治療合用腸道微生態(tài)制劑的住院時(shí)間的中位數(shù)為7 d，眾數(shù)為6 d，四分位數(shù)Q1、Q3分別為6 d、9 d;未合用腸道微生態(tài)制劑的住院時(shí)間的中位數(shù)、眾數(shù)均為7 d，四分位數(shù)Q1、Q3分別為6 d、9 d，兩組住院時(shí)間沒(méi)有顯著性差異。結(jié)論 因肺炎住院兒童首次使用腸道微生態(tài)制劑主要在入院第2天，以預(yù)防使用為主。合用腸道微生態(tài)制劑對(duì)后續(xù)抗菌治療的時(shí)間、止瀉治療時(shí)間、總體住院時(shí)間沒(méi)有影響。菌群調(diào)節(jié)治療措施對(duì)肺炎兒童的治療協(xié)同效果需要進(jìn)一步研究。

腸道微生態(tài)制劑;抗菌藥;肺炎;兒童;療效評(píng)價(jià)

肺炎住院兒童患者用藥分析結(jié)果表明［1］，在抗感染、平喘、化痰治療措施之后，在肺炎治療過(guò)程中腸道菌群調(diào)節(jié)治療人群暴露量占第4位。雖然有論文［2，3］和《微生態(tài)制劑兒科應(yīng)用專(zhuān)家共識(shí)》［4］認(rèn)為，采用腸道微生態(tài)制劑與抗感染藥物聯(lián)合應(yīng)用可以預(yù)防肺炎繼發(fā)腹瀉，然而，《兒童社區(qū)獲得性肺炎管理指南》(2013年修訂)［5，6］中并未推薦該治療方案與相關(guān)藥物。在肺炎治療中，腸道微生態(tài)制劑應(yīng)用的合理性尚需要進(jìn)一步研究和評(píng)價(jià)。本研究以2012年度上海市兒童醫(yī)院因肺炎住院兒童臨床用藥醫(yī)囑等相關(guān)記錄為研究對(duì)象，回顧性分析腸道微生態(tài)制劑的應(yīng)用規(guī)律，嘗試還原臨床用藥特征，評(píng)估腸道微生態(tài)制劑臨床用藥效果，為大數(shù)據(jù)環(huán)境下分析該類(lèi)藥物治療的合理性提供參考模型。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來(lái)源從上海市兒童醫(yī)院信息系統(tǒng)中采集2012年度醫(yī)療出院診斷，以“肺炎”、“新生兒肺炎”、“支氣管肺炎”等關(guān)鍵詞收集藥物治療醫(yī)囑相關(guān)信息，包括患者基礎(chǔ)信息、抗感染藥(抗細(xì)菌藥)、止瀉藥、腸道菌群調(diào)節(jié)藥的詳細(xì)藥療醫(yī)囑信息(包括長(zhǎng)期、臨時(shí)醫(yī)囑)等。

1.2 分析方法對(duì)醫(yī)囑記錄中的住院時(shí)間、用藥品種數(shù)等指標(biāo)采用中位數(shù)、眾數(shù)、四分位數(shù)表述其偏態(tài)數(shù)據(jù)特征，統(tǒng)計(jì)分析采用Ridit方法。剔除醫(yī)囑記錄極端數(shù)據(jù)，匯總醫(yī)囑記錄中相關(guān)藥品的醫(yī)囑執(zhí)行日期、用藥療程等指標(biāo)。描述性統(tǒng)計(jì)抗菌藥、腸道微生態(tài)制劑治療率及治療起始時(shí)間，比較腸道微生態(tài)制劑治療前后使用的抗菌藥品種數(shù)量、腸道微生態(tài)制劑合用及未合用的住院時(shí)間、止瀉藥治療比例與時(shí)間等。藥物治療率、治療時(shí)間采用χ2檢驗(yàn)。

藥品人群暴露量=藥品治療天數(shù)×接受該天數(shù)治療的人次(人次·天)，按人群暴露量計(jì)算用藥優(yōu)勢(shì)品種。

2 結(jié)果

2.1 數(shù)據(jù)基本情況納入分析的住院兒童2 974人次，住院時(shí)間為3～16 d，其中位數(shù)為7 d、眾數(shù)為6 d，四分位數(shù)Q1、Q3分別為6 d、9 d，偏態(tài)系數(shù)為0.887 2。入院時(shí)年齡分布:28 d以?xún)?nèi)的新生兒681人次、1歲以?xún)?nèi)嬰兒1 021人次，1～3歲幼兒512人次，3～6歲學(xué)前期兒童458人次，6～12歲學(xué)齡期兒童277人次，12歲以上青春期兒童25人次。

2.2抗菌藥及腸道微生態(tài)制劑使用情況接受抗菌藥治療的有2 948人次(99.1%)、腸道微生態(tài)制劑治療的1 252人次(42.1%)、同時(shí)接受抗菌藥物以及腸道微生態(tài)制劑治療的1 246人次(41.9%)。

在接受抗菌治療的2 948人次中，首次使用抗菌藥的時(shí)間中位數(shù)、眾數(shù)均為住院的第1天。首選頻率較高的藥品依次為阿莫西林鈉克拉維酸鉀注射劑(1 121人次，38.0%)、頭孢噻肟鈉注射劑(765人次，25.9%)、頭孢曲松鈉注射劑(408人次，13.8%)。

在接受腸道微生態(tài)制劑治療的1 252人次中，開(kāi)始使用腸道微生態(tài)制劑的時(shí)間中位數(shù)為住院的第2天、眾數(shù)為第1天，四分位數(shù)Q1、Q3分別為第1、5天。首選的藥品是雙岐桿菌三聯(lián)活菌散。合用腸道微生態(tài)制劑的抗菌藥品主要為頭孢噻肟鈉注射劑(555人次，44.5%)、阿莫西林鈉克拉維酸鉀注射劑(372人次，29.9%)、頭孢曲松鈉注射劑(124人次，10.0%)。

2.3 合用腸道微生態(tài)制劑前后抗菌藥使用情況使用腸道微生態(tài)制劑前，接受抗菌治療時(shí)間的中位數(shù)為3 d，眾數(shù)為1 d，四分位數(shù)Q1、Q3分別為1 d、4 d?？咕幤分校^孢噻肟鈉注射劑、阿莫西林鈉克拉維酸鉀注射劑占有優(yōu)勢(shì)地位，人群暴露量分別為1 720、1 083人次·天。

腸道微生態(tài)制劑開(kāi)始治療后，抗菌治療時(shí)間的中位數(shù)為5 d，眾數(shù)為4 d，四分位數(shù)Q1、Q3分別為3 d、6 d。頭孢噻肟鈉注射劑、阿莫西林鈉克拉維酸鉀注射劑占有優(yōu)勢(shì)地位，人群暴露量分別為2 548、1 512人次·天。

2.4 合用腸道微生態(tài)制劑與抗菌藥治療時(shí)間合用腸道微生態(tài)制劑、抗菌藥物治療時(shí)間的中位數(shù)為7 d，眾數(shù)為6 d，四分位數(shù)Q1、Q3分別為6 d、9 d;未合用腸道微生態(tài)制劑接受抗菌治療時(shí)間的中位數(shù)為7 d，眾數(shù)為6 d，四分位數(shù)Q1、Q3分別為5 d、9 d。經(jīng)過(guò)Ridit分析，兩組接受抗菌治療時(shí)間沒(méi)有顯著性差異(P＞0.05)。

2.5 合用腸道微生態(tài)制劑與住院時(shí)間接受抗菌治療兒童合用腸道微生態(tài)制劑的住院時(shí)間的中位數(shù)為7 d，眾數(shù)為6 d，四分位數(shù)Q1、Q3分別為6 d、9 d;未合用腸道微生態(tài)制劑兒童的住院時(shí)間的中位數(shù)、眾數(shù)均為7 d，四分位數(shù)Q1、Q3分別為6 d、9 d。經(jīng)過(guò)Ridit分析，兩組住院時(shí)間無(wú)顯著性差異(P＞0.05)，見(jiàn)表1。

表1 肺炎住院兒童抗菌藥物合用、未合用腸道微生態(tài)制劑的住院時(shí)間-人數(shù)分布

2.6 合用腸道微生態(tài)制劑與止瀉藥使用情況肺炎住院兒童中使用止瀉藥的有626人次(21.0%)，其中新生兒231人次(33.9%)、嬰兒284人次(27.8%)、幼兒(1～3歲)76人次(14.8%)、學(xué)齡前兒童(3～6歲)27人次(5.9%)，主要集中在新生兒組和嬰兒組。

合用抗菌藥、腸道微生態(tài)制劑治療的1 246人次中，接受止瀉藥治療的有585人次(47.0%);抗菌藥未合用腸道微生態(tài)制劑的1 702人次中，接受止瀉藥治療的有34人次(2.0%)，經(jīng)χ2檢驗(yàn)，兩組接受止瀉治療率有顯著性差異(P＜0.05)。止瀉治療的主要藥品為蒙脫石散。合用腸道微生態(tài)制劑接受止瀉治療的時(shí)間中位數(shù)為4 d，眾數(shù)為3 d，四分位數(shù)Q1、Q3分別為2 d、6 d;未合用腸道微生態(tài)制劑接受止瀉治療的時(shí)間中位數(shù)為3 d，眾數(shù)為1 d，四分位數(shù)Q1、Q3分別為1 d、6 d。經(jīng)過(guò)Ridit分析，兩組接受止瀉治療的時(shí)間無(wú)顯著性差異(P＞0.05)。止瀉藥使用前，抗菌藥使用的優(yōu)勢(shì)品種為頭孢噻肟鈉注射劑、阿莫西林鈉克拉維酸鉀注射劑，人群暴露量分別為1 219、589人次·天。

3 討論

雖然有研究認(rèn)為腸道微生態(tài)制劑與抗菌藥聯(lián)合應(yīng)用，可以預(yù)防抗生素相關(guān)性腹瀉及肺炎繼發(fā)性腹瀉［2-4］，但腸道微生態(tài)制劑在肺炎兒童中的治療效果需要進(jìn)一步驗(yàn)證［7］。本研究從臨床醫(yī)囑記錄入手，通過(guò)分析腸道微生態(tài)制劑開(kāi)始使用時(shí)機(jī)、使用時(shí)間、總體住院時(shí)間等指標(biāo)，以期反映其臨床治療目標(biāo)與效果。雖然住院時(shí)間難以直接反映抗菌藥合用腸道微生態(tài)制劑治療肺炎的臨床效果，但是，住院時(shí)間是臨床治療效果的最終反映，是大數(shù)據(jù)條件下容易獲得的療效指標(biāo)。

本研究中，因肺炎住院兒童首次使用抗菌藥時(shí)間的中位數(shù)、眾數(shù)均為住院的第1天，住院即接受抗菌治療符合肺炎治療指南推薦的方案。應(yīng)用抗菌藥與腸道微生態(tài)制劑治療的時(shí)機(jī)高度重合，首次使用腸道微生態(tài)制劑的時(shí)間中位數(shù)為住院的第2天、眾數(shù)為第1天?？梢哉J(rèn)為大多屬于預(yù)防性用藥。腸道微生態(tài)制劑起始治療時(shí)間的四分位內(nèi)距為4 d，說(shuō)明其臨床選擇有一定自由度，符合該類(lèi)藥物在治療指南或者臨床路徑中并沒(méi)有相應(yīng)規(guī)定的實(shí)際情況。然而筆者在臨床工作中發(fā)現(xiàn)，多數(shù)肺炎住院兒童在入院前已經(jīng)接受過(guò)多家醫(yī)療機(jī)構(gòu)的相關(guān)治療，并且絕大多數(shù)合并肺外并發(fā)癥，如消化道癥狀(腹瀉等)。按照目前專(zhuān)家共識(shí)對(duì)部分入院即已有腹瀉并發(fā)癥的患者使用腸道微生態(tài)制劑是有指征的。

合用腸道微生態(tài)制劑治療前，抗菌藥人群藥物暴露量顯示，頭孢噻肟鈉注射劑、阿莫西林鈉克拉維酸鉀注射劑占有優(yōu)勢(shì)，藥品品種的選擇符合治療指南［5，6，8］的推薦。合用、未合用腸道微生態(tài)制劑對(duì)接受抗菌治療時(shí)間沒(méi)有顯著性差異(P＞0.05)，提示合用微生態(tài)制劑對(duì)抗菌藥物治療療程沒(méi)有影響。

抗菌治療合用、未合用腸道微生態(tài)制劑的住院時(shí)間沒(méi)有顯著性差異(P＞0.05)，提示合用腸道微生態(tài)制劑對(duì)肺炎住院兒童的總體住院時(shí)間沒(méi)有影響，對(duì)肺炎的預(yù)后時(shí)間也無(wú)優(yōu)勢(shì)，作為預(yù)防用藥還需進(jìn)一步論證其理由。

止瀉藥對(duì)癥用于腹瀉。本研究使用止瀉藥主要集中在新生兒組和嬰兒組，不同年齡組之間止瀉藥使用率存在差異，但與該人群的胃腸道敏感性之間的關(guān)系尚待進(jìn)一步研究。目前數(shù)據(jù)提示，引起腹瀉癥狀的抗菌藥存在優(yōu)勢(shì)品種趨勢(shì)，但尚難以確定易引發(fā)腹瀉的抗菌藥物品種。

止瀉藥治療時(shí)機(jī)可以直接反映臨床腹瀉發(fā)生時(shí)間和持續(xù)時(shí)間，該指標(biāo)可以反映抗菌治療藥物引起腹瀉的發(fā)生率。雖然合用、未合用腸道微生態(tài)制劑接受止瀉治療的比例有顯著性差異，但是，由于難以區(qū)別住院兒童入院是否伴有腹瀉，合用腸道微生態(tài)制劑腹瀉發(fā)生率增高與微生態(tài)制劑本身的關(guān)系需待進(jìn)一步研究。合用腸道微生態(tài)制劑對(duì)接受止瀉治療時(shí)間無(wú)顯著影響，對(duì)預(yù)防抗生素相關(guān)腹瀉預(yù)防作用不明顯。而且，英國(guó)《5歲以下幼兒胃腸炎所致腹瀉嘔吐的診斷評(píng)估與管理》［9］中，并未將微生態(tài)制劑列入抗菌藥物相關(guān)腹瀉的治療。因此，腸道微生態(tài)制劑對(duì)肺炎兒童的臨床效果尚需更大規(guī)模的研究證實(shí)。

肺炎兒童在抗菌治療的同時(shí)接受腸道微生態(tài)制劑菌群調(diào)節(jié)治療，兩者之間的相互作用需要引起醫(yī)生關(guān)注。雖然《專(zhuān)家共識(shí)》推薦間隔2～3 h小時(shí)給藥，但是腸道微生態(tài)制劑受到抗感染藥物尤其是抗生素、抗真菌藥物影響的程度尚需進(jìn)一步臨床驗(yàn)證。

雖然合并分析過(guò)程中將諸如合并診斷予以忽略必然伴隨重要信息的消失，但是數(shù)據(jù)所承載的基本信息依然有效，這是大數(shù)據(jù)分析的基本前提。當(dāng)然，采集數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性對(duì)分析結(jié)果起決定性作用。不足之處在于，醫(yī)囑記錄中也存在一定的混雜因素，今后在數(shù)據(jù)規(guī)范化與大數(shù)據(jù)清洗方面尚待改進(jìn)。

［1］孫華君，顧之睿，高春輝，等.大數(shù)據(jù)環(huán)境中肺炎住院患兒用藥模式的描述性分析［J］.藥學(xué)服務(wù)與研究，2014，14(4): 264-267.

［2］朱宇麗.雙歧三聯(lián)活菌治療重癥肺炎繼發(fā)腹瀉的療效觀察及影響因素分析［J］.中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合消化雜志，2012，20(8): 365-367.

［3］吳斌，陳水利，張曉燕，等.微生態(tài)制劑防治嬰幼兒肺炎繼發(fā)腹瀉的衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)［J］.中國(guó)微生態(tài)學(xué)雜志，2012，24 (10):901-903.

［4］中華預(yù)防醫(yī)學(xué)會(huì)微生態(tài)學(xué)分會(huì)兒科學(xué)組.微生態(tài)制劑兒科應(yīng)用專(zhuān)家共識(shí)(2010年)［J］.中國(guó)實(shí)用兒科雜志，2011，26(1): 20-23.

［5］中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)呼吸學(xué)組，《中華兒科雜志》編輯委員會(huì).兒童社區(qū)獲得性肺炎管理指南(上，2013修訂)［J］.中華兒科雜志，2013，51(10):745-752.

［6］中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)呼吸學(xué)組，《中華兒科雜志》編輯委員會(huì).兒童社區(qū)獲得性肺炎管理指南(下，2013修訂)［J］.中華兒科雜志，2013，51(11):856-862.

［7］陳秀奇，王琳琳，單慶文，等.微生態(tài)制劑預(yù)防兒童抗生素相關(guān)性腹瀉的Meta分析［J］.中國(guó)實(shí)用兒科雜志，2010，25(4): 303-308.

［8］Bradley JS，Byington CL，Shah SS，et al.The management of community-acquired pneumonia in infants and children older than 3 months of age:clinical practice guidelines by the Pediatric Infectious Diseases Society and the Infectious Diseases Society of A-merica［EB/OL］［2014-01-15］.http//www.idsociety.org/uploadedFiles/IDSA/Guidelines-Patient_Care/PDF_Library/ 2011%2520CAP%2520in%2520Children.pdf.

［9］National Collaborating Centre forWomen＇s and Children＇s Health (UK).Diarrhoea and vomiting caused by gastroenteritis:diagnosis，assessmentandmanagement in children younger than 5 years［EB/OL］［2014-01-15］.http://www.guideline.gov/content.aspx?id=14445.

Evaluation of probiotics effectiveness in hospitalized pneumonia children by electronic medical records

SUN Huajun，GU Zhirui，CHE Datian，GAO Chunhui，YU Guangjun(Shanghai Children＇s Hospital Affiliated to Shanghai Jiao Tong University，Shanghai200040，China)

Objective Todescribe the profile of probiotics utilization in hospitalized pneumonia children and evaluate the effectiveness of probiotics in the treatmentof pneumonia in hospitalized children combined with antibiotics.MethodsDescriptive data analysis was obtained from themedical records in one children＇s hospital in one year period.The clinical data including patient characteristics，drug prescribed time，drug use duration，and length of stay was reviewed.Ridit analysiswas used to compare the data.ResultsData of 2 974 children hospitalized for pneumonia was accessed.Antibioticswere prescribed to 99.1%(n=2 948)of patients，probiotics were prescribed to 42.1%(n=1 252)of patients，and both antibiotics and probiotics were prescribed to 41.9%(n=1 246). Themedian of the time to startadministration of probioticswas the second day ofhospitalization and themodewas the firstday of hospitalization.For those patientswho were prescribed antibiotics combined with probiotics，themedian of the duration of administration of antibiotics before accepting probioticswas3 days and themodewas 1 day.After administrating probiotics，themedian of the duration of accepting of antibiotics was 5 days，themode was 4 days，and themedian and themode of the duration of administration of probiotics were 4 days.21%(n=626)of all hospitalized patients were administrated anti-diarrheals.Themost common age group of them were neonates and infants(82.3%，n=515).The patients with anti-diarrheal who was administrated antibiotics with or without probiotics were 585(47.0%)，34(2.0%)，respectively(P＜0.05).Themedian of duration of anti-diarrheals in those administrated antibiotics with probioticswas 4 days，themode was 3 days and the interquartile range was 2-6 days.For those administrated antibiotics without probiotics，themedian of duration of anti-diarrheals was 3 days，themode was 1 day and the interquartile range was 1-6 days(P＞0.05).Themedian of the length of stay in those administrated antibioticswith probioticswas 7 days，themode was 6 days and the interquartile range was 6-9 days.For those administrated antibioticswithout probiotics，themedian and themode of the length of stay were 7 days and the interquartile range was 6-9 days(P＞0.05).ConclusionThe time of starting to administrate probioticswasmainly within 2 days combined with antibiotics.The aim of prescribed probioticswas prevention of antibiotic-associated diarrhea.Therewas no significant difference in the duration of the following antibiotic therapy，the duration of anti-diarrhea therapy，the length of stay between those administrated antibiotics combination with or without probiotics.

probiotics;antibiotics;pneumonia;children;drug use evaluation

R915.1 ［文獻(xiàn)標(biāo)志碼］A ［文章編號(hào)］1006-0111(2014)06-0453-04

10.3969/j.issn.1006-0111.2014.06.013

2014-07-01

2014-09-04［本文編輯］顧文華

上海市科委科技創(chuàng)新行動(dòng)計(jì)劃項(xiàng)目(12511502405，13511504904).

孫華君，博士，主任藥師.Tel:62474880-83061，E-mail:shj2049@126.com.［通訊作者］于廣軍，博士，研究員.E-mail:yugj1688@shchildren.com.cn.