唐倩倩，郭小云，劉 迪，曹君利，3

（1.江蘇省麻醉學(xué)重點實驗室，2.江蘇省麻醉與鎮(zhèn)痛應(yīng)用技術(shù)重點實驗室，江蘇徐州 221004；3.徐州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院麻醉科，江蘇徐州 221002）

GSK-3β是一種絲氨酸/蘇氨酸激酶，因使糖原合成酶磷酸化失活而得名［1］。GSK-3β廣泛存在于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，主要分布在神經(jīng)元，膠質(zhì)細(xì)胞也有表達(dá)。GSK-3β是多種信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑中的一個關(guān)鍵酶，通過調(diào)節(jié)底物，如酶、結(jié)構(gòu)蛋白和轉(zhuǎn)錄因子等參與神經(jīng)元的分化與增殖、基因表達(dá)等多種神經(jīng)系統(tǒng)生理過程，因而，GSK-3β的活性或表達(dá)異常均可導(dǎo)致多種神經(jīng)精神疾病。如 GSK-3β的活化參與阿爾采末?。ˋlzheimer’s disease，AD）的病理生理過程［2］，GSK-3β的活化對tau樣蛋白的異常聚集是必須的，而后者導(dǎo)致腦內(nèi)神經(jīng)元的死亡是AD的病因之一。Emamian等［3］報道：精神分裂癥患者的腦部和外周淋巴細(xì)胞中AKT1及GSK-3β磷酸化水平都降低，首次發(fā)現(xiàn)GSK-3β與精神分裂癥相關(guān)。近來研究發(fā)現(xiàn)，PI3K/GSK-3β信號通路在調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)中占中心地位，而炎癥是多種神經(jīng)系統(tǒng)疾病的分子基礎(chǔ)［4］。此外，研究表明GSK-3β抑制劑可以減輕神經(jīng)病理性疼痛［5］?？傊?，GSK-3β已成為臨床和基礎(chǔ)研究的熱點，也逐漸成為眾多疾病的治療靶點。文章旨在論述GSK-3β活性異常參與神經(jīng)精神系統(tǒng)疾病的機(jī)制。

1 GSK-3β的結(jié)構(gòu)

X-衍射發(fā)現(xiàn)GSK-3β有3個區(qū)域：氨基端區(qū)域由一個閉合的β桶狀的結(jié)構(gòu)構(gòu)成；羧基端區(qū)域包含一個“激酶折疊”結(jié)構(gòu)；催化結(jié)構(gòu)域處于上述兩個結(jié)構(gòu)域之間。GSK-3β的活性中心為T-loop結(jié)構(gòu)，但GSK-3β的T-loop結(jié)構(gòu)缺少磷酸化的蘇氨酸，這恰好通過由Arg96、Arg180和Lys205三個帶正電的氨基酸組成的口袋結(jié)構(gòu)（底物結(jié)合位點）與蘇氨酸/絲氨酸相結(jié)合發(fā)揮作用。由于GSK-3β的Tyr216磷酸化修飾在GSK-3β打開底物結(jié)合位點時起到相當(dāng)重要的作用，但未磷酸化的GSK-3β本身并不形成阻礙底物進(jìn)入的構(gòu)象，因此，Tyr216是GSK-3β的 T-loop結(jié)構(gòu)的關(guān)鍵位點［6］。

2 GSK-3β參與的信號通路

2.1 PI3K-AKT-GSK 3β信號通路 PI3K-AKT-GSK3β途徑是細(xì)胞內(nèi)信號網(wǎng)絡(luò)的重要組成部分。PI3K-AKT-GSK3β途徑參與并影響包括胰島素誘導(dǎo)的糖原和蛋白質(zhì)合成調(diào)控、細(xì)胞生長分化、抗凋亡等下游事件。磷脂酰肌醇3激酶（phosphoinositide3-kinase，PI3K）家族成員屬于原癌基因。正常情況下，PI3K被激活后，在細(xì)胞膜上生成第二信使PIP3，PIP3與細(xì)胞內(nèi)含有PH結(jié)構(gòu)域的信號蛋白AKT/PKB和磷酸肌醇依賴性蛋白激酶（PDKl）結(jié)合，促使PDKl磷酸化AKT蛋白的Ser308，進(jìn)而活化AKT。GSK-3β是最早發(fā)現(xiàn)的AKT的直接底物之一，活化的AKT與GSK-3β結(jié)合后，誘導(dǎo)GSK-3β向細(xì)胞膜轉(zhuǎn)位，磷酸化其N端的Ser9活性位點而使GSK-3β失活，進(jìn)而影響核因子 κB（nuclear factorκB，NF-κB）、tau蛋白、c-Jun轉(zhuǎn)錄子和胰島素受體等GSK-3β下游底物。最終發(fā)揮其參與細(xì)胞增殖與分化及調(diào)節(jié)炎癥和免疫反應(yīng)的作用［7］。

2.2 W nt信號通路 Wnt信號通路是廣泛存在于真核生物中的一條高度保守的信號通路，其在胚胎的早期發(fā)育、器官形成、組織再生等生理過程中發(fā)揮重要的作用［8］。Wnt的受體是卷曲蛋白（Frizzled，F(xiàn)rz），為7次跨膜蛋白，結(jié)構(gòu)類似于G蛋白偶聯(lián)型受體，F(xiàn)rz胞外N端具有富含半胱氨酸的結(jié)構(gòu)域（cysteine rich domain，CRD），能與Wnt結(jié)合。經(jīng)典的Wnt通路可簡述為：當(dāng)Wnt蛋白與細(xì)胞表面Frizzled受體家族結(jié)合后產(chǎn)生一系列的反應(yīng)，包括蓬亂蛋白（dishevelled，DSH）的激活，以及最終細(xì)胞核內(nèi)β-catenin水平的變化。其中，DSH是細(xì)胞膜相關(guān)Wnt受體復(fù)合物的關(guān)鍵組成部分，它與Wnt結(jié)合后被激活，抑制下游蛋白質(zhì)如GSK-3β等的活化。而GSK-3β可促進(jìn)信號分子β-catenin的失活，因而，激活Wnt通路可通過抑制GSK-3β活性使β-catenin穩(wěn)定存在，后者進(jìn)入細(xì)胞核與TCF/LEF轉(zhuǎn)錄因子家族結(jié)合，進(jìn)而調(diào)節(jié)靶基因的表達(dá)。

3 GSK-3β參與疾病調(diào)控

3.1 GSK-3β與雙極紊亂 雙極紊亂是一種反復(fù)發(fā)作的心境障礙，其特點是反復(fù)發(fā)作的躁狂狀態(tài)或者躁狂與抑郁交替發(fā)作，因此也被稱為躁狂-抑郁癥［9］。研究表明，GSK-3β參與神經(jīng)元構(gòu)建與生成、基因表達(dá)及應(yīng)激反應(yīng)等多種神經(jīng)元活動，并與雙極紊亂等疾病有著密切的關(guān)聯(lián)［10］。GSK-3β過多表達(dá)的動物表現(xiàn)為多食及活動增多，這些都與雙極紊亂患者經(jīng)典的躁狂階段相似。Chubb等［11］證實，基因突變導(dǎo)致GSK-3β過度激活及其下游β-catenin表達(dá)減少可促進(jìn)抑郁癥及精神疾病的發(fā)生，而GSK-3β抑制劑鋰通過降低β-catenin的降解，從而增加CREB的表達(dá)量及活性，產(chǎn)生抗抑郁效果。

多巴胺和5-HT系統(tǒng)的功能障礙是雙極紊亂的重要病因。研究表明，多巴胺與5-HT通過調(diào)節(jié)AKT/GSK-3β信號通路參與情緒及行為的調(diào)控。激活多巴胺受體2通過引起下游AKT失活及GSK-3β活化參與雙極紊亂的形成［12］。此外，增加5-HT及激活5-HT受體可以通過PI3K-AKT-GSK 3β信號通路抑制GSK-3β的活性來治療由5-HT合成降低引起的行為缺失及抑郁癥狀［13］。改變GSK3β表達(dá)含量可以緩解5-HT缺乏導(dǎo)致的攻擊及焦慮行為［14］。GSK-3β的抑制劑鋰、丙基戊酸鈉對治療雙極紊亂有明顯的效果，基礎(chǔ)研究發(fā)現(xiàn)，新型GSK-3β抑制劑AR-A014418及L803-mts有明顯的抗抑郁作用［10］。綜上所述，AKT/GSK-3β信號通路的紊亂是雙極紊亂的重要病因，某些抗精神病藥通過改變此通路功能而發(fā)揮作用。

3.2 GSK-3β與精神分裂癥 精神分裂癥是一種嚴(yán)重的精神疾病，表現(xiàn)為思維、情感、行為等多方面障礙。AKT與GSK-3β都參與神經(jīng)元突觸可塑性，在認(rèn)知和記憶中發(fā)揮著重要的作用。AKT和GSK-3β調(diào)節(jié)多種與精神分裂癥有關(guān)的轉(zhuǎn)錄因子的表達(dá)，如：TCE4（影響精神分裂癥患者的學(xué)習(xí)及記憶功能）、RELA等等。精神分裂癥的患者AKT1的mRNA、蛋白表達(dá)量及其活化水平在前腦皮層、海馬及外周血中均降低。一些學(xué)者也報道，AKT1下游GSK-3β的活性及含量，在精神分裂癥患者的多個組織中發(fā)生明顯變化［15］。在動物實驗中，GSK-3β抑制劑可以逆轉(zhuǎn)服用安非他命小鼠的精神過度亢奮癥狀［16］，GSK-3β基因敲除小鼠也可明顯減少由安非他命引起的多動癥狀。此外，TPH2、DISC1和NRG1等基因突變誘發(fā)精神分裂癥癥狀可能與這些基因突變后干擾AKT-GSK3β信號通路，從而影響神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育有關(guān)［17］。

Wnt通路也參與GSK-3β功能障礙引起的精神分裂癥。如長期服用抗精神病的藥物如氟哌啶醇、氯氮平，不僅可以影響AKT-GSK3β信號通路（AKT1活化增多并且抑制GSK-3β），而且可以作用于Wnt通路中的Dv1，從而增加前腦皮層及紋狀體處的β-catenin的含量。由此可見，Wnt信號通路也參與精神分裂癥的形成。綜上所述，AKT-GSK3β-Wnt信號通路途徑參與精神分裂癥的發(fā)病機(jī)制，也為臨床治療精神分裂癥等精神疾病提供了一個新的突破口。

3.3 GSK-3β與阿爾采末病 AD是一種中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性變性疾病，是老年期癡呆最常見的一種類型。主要表現(xiàn)為漸進(jìn)性記憶障礙、認(rèn)知功能障礙等神經(jīng)精神癥狀，嚴(yán)重影響社交、職業(yè)與生活功能。特征性病理改變?yōu)棣?淀粉樣蛋白（amyloidβ-protein，Aβ）沉積形成的老年斑和tau蛋白過度磷酸化形成的神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)神經(jīng)原纖維纏結(jié)［18］。

Aβ被認(rèn)為是AD的發(fā)病機(jī)制，Aβ沉積引起神經(jīng)原纖維纏結(jié)和神經(jīng)元的死亡，導(dǎo)致老年癡呆。Aβ抑制PI3K后，激活GSK-3β，引起tau蛋白過度磷酸化，形成tau蛋白低聚體顆粒，并且激活其下游的kinesin。二者均可引起軸突的傳輸異常，導(dǎo)致Aβ的沉積，損害神經(jīng)元。Aβ激活GSK-3β后，磷酸化MEKK1導(dǎo)致JNK活化［19］?；罨蟮腏NK與過度磷酸化的tau蛋白均參與神經(jīng)原纖維纏結(jié)的形成，導(dǎo)致記憶的損害。GSK-3β是tau蛋白正?；虍惓Ａ姿峄^程中的關(guān)鍵激酶［20］。研究發(fā)現(xiàn)，GSK-3β過度表達(dá)的小鼠海馬內(nèi)LTP生成減少，tau蛋白過度磷酸化，并且大量神經(jīng)元凋亡。當(dāng)抑制tau蛋白過度磷酸化，可以改善記憶的損害［21］。

GSK-3β除了參與Aβ沉積和tau蛋白過度磷酸化引起的AD，還可能通過凋亡機(jī)制參與老年癡呆的發(fā)病過程。GSK-3β本身就是引起神經(jīng)元凋亡的關(guān)鍵，在老化的神經(jīng)細(xì)胞中GSK-3β的含量明顯增多。小鼠腦內(nèi)的齒狀回區(qū)是神經(jīng)元再生區(qū)域，GSK-3β過表達(dá)的轉(zhuǎn)基因小鼠中，齒狀回的體積變小，且神經(jīng)元再生受到抑制。

3.4 GSK-3β與疼痛 疼痛是組織損傷或潛在組織損傷所引起的不愉快感覺和情感體驗，是一種亟待解決的公眾健康問題，影響著全球15%-29%人口的身心健康。2010年，Martins等［22］研究發(fā)現(xiàn)，腹腔注射 GSK-3β抑制劑 ARA014418可以明顯減輕腹腔注射醋酸引起的傷害性感覺，鞘內(nèi)注射AR-A014418也可減輕福爾馬林引起的疼痛，局部注射同樣可以減輕谷氨酸、TNF-α以及IL-1β引起的痛覺過敏。由此可見，GSK-3β抑制劑對急性痛有明顯的鎮(zhèn)痛作用。

神經(jīng)病理性疼痛是一種由軀體感覺神經(jīng)系統(tǒng)的損傷或疾病引起的疼痛。Mazzardo-Martins等［5］研究發(fā)現(xiàn)，GSK-3β抑制劑AR-A014418可以減輕嚙齒類動物持續(xù)的神經(jīng)病理性疼痛，而停用AR-A014418后，由SNI引起的痛覺過敏恢復(fù)，再次鞘內(nèi)注射AR-A014418 1 d后，又可產(chǎn)生明顯的鎮(zhèn)痛作用。在神經(jīng)病理性疼痛中，下行抑制系統(tǒng)（5-HT及兒茶酚胺類為主要遞質(zhì)）在痛覺敏化過程中亦發(fā)揮重要作用。GSK-3β抑制劑鋰或者AR-A014418可以通過增加5-HT介導(dǎo)的下行抑制系統(tǒng)，產(chǎn)生抑制痛覺過敏的作用［23］。2012年Yuan等［24］證實，抑制脊髓神經(jīng)元GSK-3β的活性可以明顯減輕瑞芬太尼引起的痛覺過敏。2013年，繼續(xù)研究證實，GSK-3β活性增高參與瑞芬太尼引起的痛覺過敏是通過NMDA受體途徑實現(xiàn)的。

此外，GSK-3β還參與阿片類藥物耐受的機(jī)制，如GSK-3β抑制劑Valproate減輕嗎啡耐受性，產(chǎn)生良好的鎮(zhèn)痛作用［25］。Parkitna等［26］的研究證實，單次或多次鞘內(nèi)注射GSK-3β抑制劑SB216763均可以逆轉(zhuǎn)嗎啡耐受現(xiàn)象，增加大鼠在熱刺激下的甩尾潛伏期，并且對已經(jīng)產(chǎn)生嗎啡耐受的大鼠鞘內(nèi)注射SB216763可恢復(fù)嗎啡的鎮(zhèn)痛作用。

GSK-3β可能主要通過調(diào)節(jié)神經(jīng)元與膠質(zhì)細(xì)胞的活性及炎癥反應(yīng)程度，在痛覺的產(chǎn)生與發(fā)展過程中發(fā)揮作用。研究表明，無論是在外周還是在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，磷酸化的GSK-3β在調(diào)節(jié)促炎因子與抗炎因子平衡中是至關(guān)重要的。神經(jīng)損傷后，因膠質(zhì)細(xì)胞激活產(chǎn)生的大量細(xì)胞因子、炎性介質(zhì)［27］和神經(jīng)活性物質(zhì)，使神經(jīng)元和膠質(zhì)細(xì)胞出現(xiàn)痛覺敏化，使病理性疼痛進(jìn)一步發(fā)展和持續(xù)。GSK-3β活化對于活化Toll樣受體，產(chǎn)生促炎及抗炎因子是必需的，在人類單核細(xì)胞中LPS通過活化TLR，經(jīng)PIK-AKT通路抑制GSK-3β的活性以及降低NF-κB核內(nèi)轉(zhuǎn)錄活性來參與炎癥反應(yīng)［5］。NF-κB核內(nèi)轉(zhuǎn)錄活性減低，可以大大減少 IL-6、IL-1β、IFNγ、TNF-α等可引起疼痛的促炎因子的生成，從而緩解疼痛。此外，活化的TLR也可通過PIK-AKT-GSK-3β通路增加CREB，使得抗炎因子 IL-10表達(dá)增多［23］。

4 結(jié)語

作為細(xì)胞內(nèi)一種常見酶，GSK-3β調(diào)控多種底物，成為眾多信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的匯聚點，參與胚胎發(fā)育、細(xì)胞周期的調(diào)控、細(xì)胞分化與凋亡、細(xì)胞的運動與黏附及炎癥反應(yīng)等多種生理過程。見Fig 1。近年來，隨著基礎(chǔ)及臨床研究的不斷深入，關(guān)于GSK-3β參與各種神經(jīng)精神疾病機(jī)制的認(rèn)識不斷提高。更多隨機(jī)、對照、前瞻、多中心性的研究有助于進(jìn)一步揭示GSK-3β相關(guān)藥物的作用機(jī)制，此類藥物可能為多種神經(jīng)精神類疾病提供有效的治療。

Fig 1 M echanism s of PI3K-AKT-GSK-3βand W nt signaling pathways participating in neuropsychiatric disorders

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