楊麗珍，楊柳，余邦良

(1.海南省人民醫(yī)院藥學(xué)部，海南海口571102；2.海南醫(yī)學(xué)院藥學(xué)院，海南 ?？?571119)

夫西地酸鈉乳膏的處方篩選及穩(wěn)定性考察

楊麗珍1，楊柳2，余邦良2

(1.海南省人民醫(yī)院藥學(xué)部，海南?？?71102；2.海南醫(yī)學(xué)院藥學(xué)院，海南 ?？?571119)

目的篩選夫西地酸鈉乳膏的最佳處方。方法采用L9(34)正交試驗優(yōu)選處方，以白凡士林用量(A)、液狀石蠟用量(B)、羊毛脂用量(C)、十六醇用量(D)為考察因素，以外觀性狀、離心結(jié)果、耐寒、耐熱四狀態(tài)總評分和含量為質(zhì)量評價指標(biāo)。結(jié)果按評價指標(biāo)確定最優(yōu)處方組合為A1B3C1D3，用此處方制備3批夫西地酸鈉乳膏樣品，符合其質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和《中國藥典》(2010年版)乳膏劑項下的各項規(guī)定，其穩(wěn)定性考察的各項指標(biāo)均符合要求。結(jié)論該處方設(shè)計方案合理，結(jié)果可靠。

夫西地酸鈉；乳膏劑；正交試驗；穩(wěn)定性

夫西地酸鈉是新型梭鏈孢酸類抗生素，有著良好的臨床治療效果。其主要用于由敏感細(xì)菌尤其是葡萄球菌引起的各種感染、敗血癥、心內(nèi)膜炎、反復(fù)感染的囊性纖維化、肺炎、皮膚及軟組織感染、尿路感染、生殖器疾病、膿皰病、癤腫、毛囊炎、甲溝炎、須瘡、汗腺炎、紅癬、尋常痤瘡、創(chuàng)傷合并感染、濕疹合并感染、潰瘍合并感染等，是美國《熱病》手冊推薦為抗葡萄球菌感染的首選抗生素[1]。夫西地酸鈉具較高的安全性，無耳腎毒性和低耐藥率，抗感染活力持久穩(wěn)定，是一個非常理想的抗感染藥[2]。國內(nèi)外對于夫西地酸鈉乳膏處方及工藝的研究報道較少，本文對夫西地酸鈉乳膏處方進(jìn)行正交篩選研究，并對該制劑進(jìn)行質(zhì)量和穩(wěn)定性考察。

1 儀器與試劑

1.1 儀器BS-25型乳化均質(zhì)機(上海貝而特流體設(shè)備有限公司)；BW30實驗型乳化攪拌機(上海貝而特流體設(shè)備有限公司)；800型離心沉淀機(上海手術(shù)器械廠)；AE100電子天平(梅特勒-托利多儀器(上海)有限公司)；LC-15A高效液相色譜儀(日本島津公司)；SY21-Ni4型一列二孔電熱恒溫水浴鍋(北京精科華瑞儀器有限公司)。

1.2 藥品與試劑夫西地酸鈉(四川海思科制藥有限公司)；白凡士林(南京長江江宇石化有限公司)；十六醇(湖南爾康制藥股份有限公司)；液狀石蠟(吉林吉化江城油脂化工有限公司)；羊毛脂(上海大來化學(xué)試劑有限公司)；純化水(自制)。

2 方法與結(jié)果

2.1 處方組成及制備方法的初步確定處方組成：夫西地酸鈉在水中不穩(wěn)定，故考慮加入油溶性基質(zhì)。參考相關(guān)文獻(xiàn)[3-6]，經(jīng)采用多種輔料進(jìn)行篩選比對試驗，初步確定基質(zhì)種類為：白凡士林、液狀石蠟、羊毛脂和十六醇。制備方法：分別取十六醇、羊毛脂、白凡士林、液狀石蠟適量，加熱至80℃～85℃，再加入水相，采用高剪切乳化機進(jìn)行混合，待形成乳液后保溫滅菌30 min，濾過，在加熱攪拌下按100 ml乳液中含夫西地酸鈉2 g將夫西地酸鈉逐漸加入乳液中，并攪拌均勻，放冷分裝，即得。

2.2 正交設(shè)計法優(yōu)化處方依據(jù)各基質(zhì)的性質(zhì)及用法用量，采用正交設(shè)計法確定最佳處方。以A：白凡士林用量；B：液狀石蠟用量；C：羊毛脂用量；D：十六醇用量(A、B、C、D均用占處方總量的百分比表示)為考察因素，每個因素設(shè)定3個水平，采用L9(34)正交試驗。因素與水平見表1。

表1 正交實驗因素水平(%)

2.3 夫西地酸鈉乳膏劑基質(zhì)評價指標(biāo)的測定

2.3.1 外觀性狀觀察膏體的外觀，并在50℃水浴中將樣品重新加熱至液態(tài)，觀察乳液的性狀。若出現(xiàn)分層，膏體外觀粗糙不均勻，說明處方配比不合理；若乳液未分層，冷卻后膏體外觀符合要求，說明處方配比合理。通過評分的方法對正交試驗后的各個處方結(jié)果進(jìn)行評價。

2.3.2 離心試驗按正交試驗制分別備各處方乳膏(15 g/支)，裝入帶刻度的離心管中，置于離心半徑為8 cm，轉(zhuǎn)速為3 000 r/min的離心機中離心30 min，觀察有無油水分離現(xiàn)象。通過評分的方法對正交試驗后的各個處方結(jié)果進(jìn)行評價。

2.3.3 耐寒、耐熱試驗分別取正交試驗制備的各處方乳膏，每個處方各10支，分別放入冰箱(-10℃)和烘箱內(nèi)(50℃)進(jìn)行試驗。放置10 d后，將其還原到室溫，觀察樣品的性狀。通過評分的方法對正交試驗后的各個處方結(jié)果進(jìn)行評價。

2.3.4 含量測定參照夫西地酸乳膏劑的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)[7]中高效液相色譜法測定其含量。

2.3.4.1 色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；以0.05 mol/L磷酸-乙腈-甲醇(30:60:10)為流動相；檢測波長為235 nm，理論板數(shù)按夫西地酸鈉計算不低于2000，夫西地酸鈉峰與雜質(zhì)峰的分離度均應(yīng)符合規(guī)定。

2.3.4.2 測定法取本品適量(約相當(dāng)于夫西地酸鈉30 mg)，置50 ml分液漏斗中，加入10 ml正己烷和25 ml的流動相，劇烈振搖15 min，靜置，取下層溶液，用流動相稀釋至50 ml，過濾，即得。精密量取上述溶液10 μl注入液相色譜儀，記錄色譜圖；另取夫西地酸鈉對照品適量，精密稱定，加流動相溶解并稀釋成每1 ml中含夫西地酸鈉0.6 mg的溶液，同法測定。按外標(biāo)法以峰面積計算，即得。

2.4 正交試驗結(jié)果根據(jù)表1試驗處方的設(shè)計，對就試驗產(chǎn)品進(jìn)行外觀性狀、離心、耐寒、耐熱、含量等各個指標(biāo)的測定，并將外觀性狀、離心、耐寒、耐熱這幾項進(jìn)行評分，每一項最優(yōu)得分分別為30分、30分、40分。各組處方根據(jù)優(yōu)劣程度(外觀無油水分離且膏體細(xì)膩、無粗糙為最優(yōu)狀態(tài)，經(jīng)耐熱、耐寒、離心試驗后無明顯變化為最優(yōu)狀態(tài))依次降低減分。最后合計為狀態(tài)總分，正交試驗結(jié)果見表2，方差分析結(jié)果見表3。

表2 處方正交試驗結(jié)果(n=3)

表3 狀態(tài)總分方差分析表

由直觀極差分析可知：以狀態(tài)總評分R為評價指標(biāo)，各種因素的影響大小為A＞B＞D＞C；以制劑含量極差R'為評價指標(biāo)，各種因素的影響大小為A＞B= C＞D；綜合極差R+R'，各種因素的影響大小為A＞B＞C＞D。依據(jù)表3狀態(tài)總分方差分析結(jié)果表明，四因素均無顯著性影響，制劑的狀態(tài)總分最高以A1B2C1D3為宜。依據(jù)表4制劑的含量方差分析結(jié)果表明，A因素的影響差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)，A因素為1水平時，制劑的含量總分最高以A1B3C1D3為宜。綜合考慮制劑狀態(tài)總分和含量兩項指標(biāo)，確定最佳處方為A1B3C1D3，即白凡士林用量占總處方量的30%、液狀石蠟用量占總處方量的15%、羊毛脂用量占總處方量的2%、十六醇用量占總處方量的13%。

表4 含量方差分析表

2.5 驗證試驗按照優(yōu)選處方：白凡士林30%、液狀石蠟15%、羊毛脂2%、十六醇13%；原料藥夫西地酸鈉均占總藥量2%，加純化水至30 kg。依2.1項的制備方法，以15 g/支的裝樣量進(jìn)行分裝，分別制得3批(2000支/批)夫西地酸鈉乳膏，并按照夫西地酸鈉乳膏的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)[7]和中國藥典2010年乳膏劑的檢查項[8]進(jìn)行質(zhì)量考察。試驗結(jié)果表明各項檢測指標(biāo)均符合要求。

2.6 穩(wěn)定性考察按照《中國藥典》2010年版[8]中制劑穩(wěn)定性考察方法，按照最優(yōu)處方制得的3批夫西地酸鈉乳膏，分別在溫度(30±2)℃，相對濕度(65±5)%條件下進(jìn)行加速試驗，在溫度(25±2)℃，相對濕度(60± 10)%條件下進(jìn)行長期試驗，定時取樣，對其性狀、鑒別、粒度、含量和微生物限度等項目進(jìn)行考察。試驗結(jié)果表明，在加速試驗6個月和長期試驗12個月后，各項指標(biāo)均與新配乳膏數(shù)據(jù)差異無統(tǒng)計學(xué)意義，符合《中國藥典》規(guī)定的各項指標(biāo)，說明處方設(shè)計合理可行。

3 討論

3.1 基質(zhì)的調(diào)整筆者曾采用多種制備乳膏劑的輔料與夫西地酸鈉混合乳化制成乳膏劑，在相同的制備工藝下，最后對這些輔料制得的乳膏劑進(jìn)行質(zhì)量研究發(fā)現(xiàn)：有的制劑出現(xiàn)油水分離情況；有的搽在皮膚上有砂粒感；有的甚至有開裂現(xiàn)象；有的影響原料的析出。說明選擇的這些輔料制得夫西地酸鈉乳膏劑不符合質(zhì)量要求。筆者經(jīng)多次試驗篩選筆者選擇：白凡士林、液狀石蠟、羊毛脂、十六醇為夫西地酸鈉乳膏的基質(zhì)。

3.2 處方用量的篩選對于乳膏的配制有多種方法，但是由于夫西地酸鈉在水和常用有機溶媒中的溶解度均較小，本文對這幾種輔料的用量進(jìn)行正交篩選，根據(jù)直觀極差分析和方差分析結(jié)果，確定最佳的處方配比。處方正交篩選試驗表明，直觀極差分析和方差分析所得出的關(guān)鍵因素一致，說明該正交設(shè)計方案合理，結(jié)果可靠。經(jīng)質(zhì)量檢測和穩(wěn)定性考察結(jié)果表明，按照正交篩選處方制得的夫西地酸鈉乳膏劑均勻、細(xì)膩、穩(wěn)定且有適宜的粘稠度、粘著性、涂展性，涂布皮膚易軟化、不溶化、無刺激性，對皮膚正常生理功能影響小，有適當(dāng)?shù)耐钙ば?。該處方工藝可以用中試放大生產(chǎn)，為生產(chǎn)該制劑提供合理依據(jù)。

[1]陳衛(wèi)東,劉雪芳.夫西地酸鈉的藥理研究及臨床應(yīng)用進(jìn)展[J].中國當(dāng)代醫(yī)藥,2012,19(34):24-25.

[2]Bauer CC,Apfalter P,Daxboeck F,et al.Prevalence of Panton-Valentine leukocidin genes in methicillin-resistant staphylococcus aureus isolates phenotypically consistent with community-acquired MRSA,1999-2007,Vienna General Hospital[J].European Journal of Clinical Microbiology&Infectious Diseases,2009,8:909-912.

[3]蘇魯·蘇布拉馬尼·瓦南加穆迪.一種制備夫西地酸乳膏的方法.中國,102325524A[P].2012-01-18.

[4]蘇魯·蘇布拉馬尼·瓦南加穆迪.使用夫西地酸鈉制備的皮膚凝膠及其制備方法.中國,102325525A[P].2012-01-18.

[5]蘇魯·蘇布拉馬尼·瓦南加穆迪.使用夫西地酸鈉和類固醇制備的新型皮膚用乳膏:中國,102292087A[P].2011-12-21.

[6]董娜.正交試驗法優(yōu)選新康松乳膏的制備工藝研究分析[J].黑龍江科技信息,2011,35:54.

[7]國家食品藥品監(jiān)督管局頒布.夫西地酸乳膏的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)JX20040002[S].北京:人民衛(wèi)生出版社,2009.

[8]國家藥典委員會.中華人民共和國藥典:二部[S].北京:中國醫(yī)藥科技出版社,2010:附錄IF、附錄XIXC.

Study on stability and prescription screening of sodium fusidate cream.

YANG Li-zhen1,YANG Liu2,YU

Bang-liang2.
1.Department of Pharmacy,People's Hospital of Hainan Province,Haikou 571102,Hainan,CHINA; 2.Department of Pharmacy,Hainan Medical College,Haikou 571119,Hainan,CHINA

ObjectiveTo screen the best prescription of sodium fusidate cream.MethodsThe optimal prescription combination was determined by orthogonal experimental design L9(34)with the dosage of white Vaseline product(A),Liquid Paraffin(B),t lanolin(C)and hexadecanol(D)as consideration factors.The appearance and characteristics,centrifugation result,cold-resistant and thermotolreance were taken as quality evaluation indexes.ResultsThe optimal prescription combination was A1B3C3D3.Three batchs of sodium fusidate cream were prepared with A1B3C3D3 prescription.The indexes were all corresponded with the quality standard and examination of Ch.P 2010, and the stability was good.ConclusionThe prescription is reasonable and the result is reliable.

Sodium fusidate;Cream;Orthogonal experiment;Stability

R978.1

A

1003—6350（2014）17—2555—03

10.3969/j.issn.1003-6350.2014.17.0998

2014-02-28)

余邦良。E-mail:yubangliang@126.com