劉新葉 楊東偉 程 勇 劉 敏 池 豪

鄭州大學(xué)附屬鄭州中心醫(yī)院心內(nèi)科，鄭州 450007

兔頸總動(dòng)脈破裂粥樣硬化斑塊模型的建立

劉新葉 楊東偉▲程 勇 劉 敏 池 豪

鄭州大學(xué)附屬鄭州中心醫(yī)院心內(nèi)科，鄭州 450007

目的 建立負(fù)壓吸引激發(fā)兔頸總動(dòng)脈粥樣硬化斑塊破裂，建立破裂斑塊模型。 方法 將30只健康雄性新西蘭白兔隨機(jī)分為3組，分別為對(duì)照組（n=10）、高脂飼養(yǎng)組（n=10）和球囊損傷+高脂飼養(yǎng)組（n=10）。飼養(yǎng)8周后，彩色多普勒超聲測(cè)量頸總動(dòng)脈內(nèi)徑、內(nèi)-中膜厚度（IMT）及頸動(dòng)脈血流速度等，評(píng)估動(dòng)脈IMT與動(dòng)脈粥樣硬化程度的關(guān)系。采用“腔外負(fù)壓”法誘導(dǎo)斑塊破裂并處死動(dòng)物，觀察誘發(fā)斑塊破裂成功率，在肉眼及光鏡下觀察頸動(dòng)脈內(nèi)膜形態(tài)特征。 結(jié)果 球囊損傷+高脂飼養(yǎng)組、高脂飼養(yǎng)組的頸總動(dòng)脈血流速度顯著快于對(duì)照組，IMT顯著厚于對(duì)照組，頸總動(dòng)脈內(nèi)徑顯著短于對(duì)照組；球囊損傷+高脂飼養(yǎng)組的頸總動(dòng)脈內(nèi)徑顯著短于高脂飼養(yǎng)組，IMT顯著厚于高脂飼養(yǎng)組，頸總動(dòng)脈血流速度顯著快于高脂飼養(yǎng)組（P＜0.05）。球囊損傷+高脂飼養(yǎng)組可見(jiàn)平滑肌細(xì)胞增生，脂質(zhì)、炎癥細(xì)胞、泡沫細(xì)胞浸潤(rùn)，符合不穩(wěn)定性斑塊特征，有8例誘發(fā)斑塊破裂，1例死亡；高脂飼養(yǎng)組可見(jiàn)內(nèi)膜下脂質(zhì)沉積，炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)，但內(nèi)皮細(xì)胞完整，內(nèi)彈力板排列整齊，1例誘發(fā)斑塊破裂，無(wú)動(dòng)物死亡；對(duì)照組內(nèi)皮細(xì)胞完整，中層平滑肌細(xì)胞排列整齊，無(wú)一例誘發(fā)斑塊破裂，無(wú)動(dòng)物死亡。 結(jié)論 本實(shí)驗(yàn)建立動(dòng)脈粥樣硬化斑塊破裂模型成功率高，動(dòng)物死亡率低，實(shí)驗(yàn)操作簡(jiǎn)便易行，為冠心病的生理、病理及藥物學(xué)效應(yīng)方面研究提供了可靠的實(shí)驗(yàn)平臺(tái)。

兔；動(dòng)物模型；頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊；負(fù)壓吸引法；激發(fā)

隨著社會(huì)的進(jìn)步和人民生活水平的提高，冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟?。ü谛牟。┮殉蔀槿祟惖摹暗谝粴⑹帧?，其中導(dǎo)致患者致殘或致死的原因是急性冠脈綜合征 （ACS），ACS是由于冠狀動(dòng)脈斑塊表面糜爛、裂紋或破裂導(dǎo)致血小板黏附，聚集，活化；同時(shí)激活凝血系統(tǒng)導(dǎo)致冠狀動(dòng)脈內(nèi)的急性血栓形成，造成心肌細(xì)胞的損傷及壞死。研究破裂斑塊的特性及干預(yù)斑塊破裂導(dǎo)致的一系列病理生理過(guò)程成為當(dāng)前的研究熱點(diǎn)。與人體其他組織不同，動(dòng)脈是不可能取活檢的，因此，有關(guān)ACS的組織學(xué)研究基本依賴動(dòng)物模型，建立動(dòng)脈粥樣硬化破裂斑塊動(dòng)物模型對(duì)研究ACS的發(fā)病機(jī)制、病理變化、診斷、治療及預(yù)防均有重要意義。

1 材料與方法

1.1 實(shí)驗(yàn)材料

雄性新西蘭大白兔30只，體重2.0～2.5 kg，購(gòu)自鄭州大學(xué)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中心，隨機(jī)分為3組，分別為對(duì)照組（n=10），高脂飼養(yǎng)組（n=10），球囊損傷+高脂飼養(yǎng)組（n=10），均喂養(yǎng)8周。對(duì)照組飲食為普通顆粒基礎(chǔ)飼料，高脂飲食為基礎(chǔ)飼料+4%膽固醇+4%豬油，由鄭州大學(xué)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中心提供。

1.2 儀器與方法

1.2.1 彩色多普勒超聲檢查 應(yīng)用美國(guó)惠普 Sonos 5500彩色多普勒超聲診斷儀，探頭頻率為7.0～11.0 MHz。所有實(shí)驗(yàn)對(duì)象分別于術(shù)前1天和動(dòng)物處死前1天空腹?fàn)顟B(tài)下行彩色多普勒超聲檢查，測(cè)量兔左側(cè)頸總動(dòng)脈內(nèi)徑、內(nèi)-中膜厚度（IMT）及頸動(dòng)脈血流速度。將新西蘭大白兔放置于檢查臺(tái)，頭偏向檢查對(duì)側(cè)，充分暴露頸部，在胸鎖乳突肌前或后緣作橫切檢查，超聲探頭沿動(dòng)脈走行向頭側(cè)輕輕移動(dòng)，跨過(guò)頸動(dòng)脈分叉處，仔細(xì)觀察血管內(nèi)膜情況及有無(wú)斑塊和鈣化，所有操作均由同一位超聲科高年資醫(yī)師完成。

1.2.2 動(dòng)物模型的建立 頸總動(dòng)脈球囊損傷術(shù)：所有兔術(shù)前普通飼料適應(yīng)性喂養(yǎng)3 d，術(shù)前禁食水6 h，腹腔注射氯胺酮（35 mg/kg），固定于手術(shù)臺(tái)，常規(guī)消毒，靜脈給予肝素鈉100 U/kg體重，沿頸部正中切開(kāi)皮膚約5.0 cm，暴露并游離左側(cè)頸總動(dòng)脈，分離左側(cè)頸內(nèi)、外動(dòng)脈，臨時(shí)夾閉頸總動(dòng)脈近心端及頸內(nèi)動(dòng)脈，頸外動(dòng)脈遠(yuǎn)端結(jié)扎，球囊損傷組在距左頸總動(dòng)脈分叉處約0.5 cm剪開(kāi)一斜形切口，逆行插入直徑2.5 mm×10 mm球囊，連接壓力泵，膨至3個(gè)大氣壓，由近心端緩慢回拉并旋轉(zhuǎn)球囊，反復(fù)3次后撤出導(dǎo)管，結(jié)扎頸外動(dòng)脈起始部，恢復(fù)頸總及頸內(nèi)動(dòng)脈血流，縫合皮膚。所有動(dòng)物放置于同一動(dòng)物房進(jìn)行飼養(yǎng)。飼養(yǎng)8周后采用血栓抽吸裝置對(duì)頸動(dòng)脈斑塊進(jìn)行腔外負(fù)壓吸引，負(fù)壓容量置于30 ml處、持續(xù)時(shí)間10 s負(fù)壓吸引，激發(fā)斑塊破裂，所有操作由同一實(shí)驗(yàn)人員完成（圖1）。

圖1 兔頸動(dòng)脈粥樣硬化模型的建立

1.2.3 形態(tài)學(xué)分析 常規(guī)消毒，麻醉，活體狀態(tài)下切開(kāi)頸部皮膚及皮下組織，迅速取出左側(cè)頸總動(dòng)脈，用冰生理鹽水洗凈殘血，濾紙吸干血管，剪掉血管周圍殘余組織，放入10%中性甲醛（磷酸鹽緩沖液配制）固定＞24 h，流水沖洗，梯度酒精脫水，常規(guī)石蠟包埋，冠狀面連續(xù)切片，厚度4 μm，HE染色，中性樹(shù)脂封固，光學(xué)顯微鏡下觀察。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 16.0統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析和處理，計(jì)量資料以±s表示，采用方差分析，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 3組激發(fā)斑塊破裂情況的比較

對(duì)照組10例，0例（0%）激發(fā)粥樣斑塊破裂；高脂飼養(yǎng)組10例，1例 （10%）激發(fā)粥樣硬化斑塊破裂成功；球囊損傷+高脂飼養(yǎng)組10例，1例術(shù)后死于出血，存活9例中8例（80%）激發(fā)斑塊破裂成功，3組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

2.2 3組頸總動(dòng)脈內(nèi)徑、IMT和頸總動(dòng)脈血流速度的比較

球囊損傷+高脂飼養(yǎng)組、高脂飼養(yǎng)組的頸總動(dòng)脈內(nèi)徑顯著短于對(duì)照組，IMT顯著厚于對(duì)照組，頸總動(dòng)脈血流速度顯著快于對(duì)照組；球囊損傷+高脂飼養(yǎng)組的頸總動(dòng)脈內(nèi)徑顯著短于高脂飼養(yǎng)組，IMT顯著厚于高脂飼養(yǎng)組，頸總動(dòng)脈血流速度顯著快于高脂飼養(yǎng)組（P＜0.05）（表1）。

表1 3組頸總動(dòng)脈內(nèi)徑、IMT和頸總動(dòng)脈血流速度的比較（±s）

表1 3組頸總動(dòng)脈內(nèi)徑、IMT和頸總動(dòng)脈血流速度的比較（±s）

與對(duì)照組實(shí)驗(yàn)后比較，*P＜0.05；與高脂飼養(yǎng)組實(shí)驗(yàn)后比較，#P＜0.05

組別 總動(dòng)脈內(nèi)徑（mm）IMT （mm）頸總動(dòng)脈血流速度（m/s）對(duì)照組（n=10）實(shí)驗(yàn)前實(shí)驗(yàn)后高脂飼養(yǎng)組（n=10）實(shí)驗(yàn)前實(shí)驗(yàn)后球囊損傷+高脂飼養(yǎng)組（n=10）實(shí)驗(yàn)前實(shí)驗(yàn)后1.90±0.08 1.90±0.17 0.52±0.07 0.58±0.05 0.57±0.09 0.64±0.08 1.87±0.18 1.66±0.10*0.56±0.11 0.70±0.07*0.62±0.09 0.82±0.10*1.90±0.14 1.59±0.13*#0.57±0.09 0.81±0.05*#0.57±0.08 0.90±0.13*#

2.3 3組左側(cè)頸總動(dòng)脈超聲檢查結(jié)果

對(duì)照組頸動(dòng)脈管腔結(jié)構(gòu)清晰、壁光滑、血流穩(wěn)定；高脂飼養(yǎng)組與球囊損傷+高脂飼養(yǎng)組管腔結(jié)構(gòu)紊亂，血流速度增快（圖2）。

圖2 3組左側(cè)頸總動(dòng)脈超聲檢查結(jié)果

2.4 3組兔的形態(tài)學(xué)觀察

①肉眼觀察：對(duì)照組的左頸總動(dòng)脈柔軟而有彈性，取材后可見(jiàn)管腔內(nèi)膜光滑，未見(jiàn)粥樣斑塊；高脂飼養(yǎng)組的頸部皮下可見(jiàn)大量脂肪組織；球囊損傷+高脂飼養(yǎng)組的左頸總動(dòng)脈管壁粗細(xì)不均，內(nèi)膜可見(jiàn)多個(gè)黃白色斑塊隆起，大小不等，成點(diǎn)片狀。②光鏡下觀察：對(duì)照組的頸動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞完整，中層平滑肌細(xì)胞排列整齊，呈長(zhǎng)形或橢圓形，胞質(zhì)呈嗜酸性紅染；高脂飼養(yǎng)組可見(jiàn)內(nèi)膜下脂質(zhì)沉積，炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)，但內(nèi)皮細(xì)胞完整，內(nèi)彈力板排列整齊；球囊損傷+高脂飼養(yǎng)組可見(jiàn)頸動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞脫落，多數(shù)血管可見(jiàn)粥樣斑塊或纖維斑塊，部分斑塊中可見(jiàn)新生血管，并有大量的炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)，內(nèi)膜下脂質(zhì)泡沫細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞增生明顯，中層平滑肌細(xì)胞排列紊亂，胞質(zhì)嗜酸性平滑肌細(xì)胞減少，代之以大量胞質(zhì)淡染和充滿脂質(zhì)空泡的泡沫細(xì)胞，并經(jīng)內(nèi)彈力膜向斑塊部位游走，彈力纖維崩解、斷裂、溶解，均可見(jiàn)膠原增生，“腔外負(fù)壓”法激發(fā)斑塊破裂，血栓形成（圖3）。

圖3 3組兔光鏡下形態(tài)學(xué)變化

3 討論

動(dòng)脈粥樣硬化是一種慢性炎癥反應(yīng)性疾病，常累及大中動(dòng)脈，動(dòng)脈粥樣硬化斑塊破裂與急性血栓形成可導(dǎo)致急性心肌梗死、猝死等[1]。研究顯示，高膽固醇血癥能夠激活體內(nèi)炎癥免疫反應(yīng)，致使血管內(nèi)皮功能異常，是動(dòng)脈粥樣硬化的始動(dòng)因素[2-4]。建立合適的動(dòng)脈粥樣硬化及斑塊破裂動(dòng)物模型有助于更好地了解動(dòng)脈粥樣硬化斑塊破裂發(fā)生的確切機(jī)制。近些年，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究得到長(zhǎng)足發(fā)展，各種動(dòng)物模型如兔、小鼠、大鼠、豬及靈長(zhǎng)類動(dòng)物等均被用于動(dòng)脈粥樣硬化的實(shí)驗(yàn)研究[5]。由于兔對(duì)外源性膽固醇吸收率高，對(duì)高血脂清除力低，體內(nèi)低密度脂蛋白含量高，血漿中富含膽固醇酯轉(zhuǎn)移蛋白，肝臟只能合成ApoB-100，給高脂飼料經(jīng)8～12周即可形成明顯的動(dòng)脈粥樣硬化，目前仍是動(dòng)脈粥樣硬化研究中最常用的模型之一[6]。小動(dòng)物模型存在以下限制性：①動(dòng)脈粥樣硬化斑塊主要出現(xiàn)在主動(dòng)脈及其分支，冠狀動(dòng)脈和頸動(dòng)脈內(nèi)不出現(xiàn)斑塊；②兔子的動(dòng)脈粥樣硬化斑塊主要為纖維增生性病變，不同于人類的脂質(zhì)性斑塊；③兔子和小鼠的動(dòng)脈粥樣硬化斑塊均為穩(wěn)定性斑塊，幾乎不發(fā)生斑塊自發(fā)性易損和破裂[7]。動(dòng)脈粥樣硬化斑塊破裂與動(dòng)脈血栓形成模型的制備既往多采用球囊損傷、藥物及氧化劑激發(fā)等方式，但成功率低、不易控制[8-11]。早在1961年，Constantinides等[12]在高脂喂養(yǎng)的家兔中，經(jīng)腹腔注射蝰蛇毒（內(nèi)皮毒素和促凝劑）和組胺（血管加壓藥）以促使斑塊破裂，但發(fā)生率很低。1995年Abela等[13]對(duì)上述動(dòng)物模型進(jìn)行了改良，采用球囊拉傷腹主動(dòng)脈內(nèi)皮后給予高膽固醇飼料喂養(yǎng)的方法，在新西蘭家兔中建立穩(wěn)定斑塊模型，然后給予魯塞爾蝰蛇毒、組胺藥物觸發(fā)，成功地建立了藥物誘發(fā)斑塊破裂和血栓形成的動(dòng)物模型，但因?yàn)槿碛盟帉?dǎo)致動(dòng)物死亡率高，且不符合自然病理生理過(guò)程，影響觀察結(jié)果。1998年Rekhter等[14]在兔動(dòng)脈粥樣斑塊中埋置可控制性氣囊，以充盈氣囊的壓力代表誘發(fā)斑塊破裂的機(jī)械牽張力，可復(fù)制出斑塊破裂的動(dòng)物模型。2002年，von der Thüsen等[15]在ApoE-/-小鼠的斑塊部位注入攜帶野生型p53基因的重組型腺病毒載體的懸液，發(fā)現(xiàn)斑塊破裂數(shù)有所增加，但這一方法的缺點(diǎn)是操作復(fù)雜、動(dòng)物死亡率高、模型復(fù)制較為困難。遺傳性高脂血癥Watanabe兔和人ApoA轉(zhuǎn)基因兔等雖可形成動(dòng)脈粥樣硬化，但無(wú)斑塊破裂及血栓形成證據(jù)，且其成本高，制模耗費(fèi)時(shí)間長(zhǎng)，故在動(dòng)脈粥樣硬化的專項(xiàng)研究中應(yīng)用極少。Ni等[7，16-17]應(yīng)用高脂喂養(yǎng)、內(nèi)皮損傷、基因轉(zhuǎn)染、精神應(yīng)激、藥物觸發(fā)等方法，成功地在新西蘭兔和ApoE-/-小鼠中建立了斑塊易損、出血和破裂的動(dòng)物模型，獲得了國(guó)際學(xué)術(shù)界的認(rèn)可，為易損斑塊的基礎(chǔ)研究提供了適宜的研究對(duì)象，但也受到以上因素影響，存在一定的不足。在動(dòng)物模型中，豬、兔、大鼠的冠狀動(dòng)脈及腹主動(dòng)脈經(jīng)物理方法損傷后、高脂喂養(yǎng)后可形成動(dòng)脈粥樣斑塊，但是由于斑塊部位的特殊性，目前還沒(méi)有成熟可靠的激發(fā)斑塊破裂的方法。目前國(guó)內(nèi)外都在探索一種易操作的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物，可靠形成動(dòng)脈硬化斑塊、容易監(jiān)測(cè)的血管及高效安全的激發(fā)斑塊破裂的方法。由于兔頸動(dòng)脈位于體表，球囊損傷及負(fù)壓吸引操作方便，不易造成動(dòng)物死亡，且超聲便于觀察血管形態(tài)及斑塊特征。本實(shí)驗(yàn)通過(guò)球囊損傷加高脂飲食成功誘發(fā)兔頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成，且在光學(xué)顯微鏡下觀察發(fā)現(xiàn)頸動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞脫落，血管可見(jiàn)粥樣斑塊或纖維斑塊形成，炎癥細(xì)胞、潤(rùn)泡沫細(xì)胞浸潤(rùn)，平滑肌細(xì)胞增生明顯，彈力纖維崩解、斷裂、溶解，符合不穩(wěn)定性斑塊特征。采用的“腔外負(fù)壓吸引”法可誘發(fā)粥樣硬化斑塊破裂，血栓形成，經(jīng)彩色多普勒超聲及病理學(xué)檢查進(jìn)一步驗(yàn)證，為深入研究動(dòng)脈粥樣硬化斑塊破裂發(fā)生的內(nèi)在機(jī)制提供了可靠的動(dòng)物模型。

綜上所述，本實(shí)驗(yàn)成功建立了動(dòng)脈粥樣硬化及斑塊破裂模型，為動(dòng)脈粥樣硬化與冠心病的臨床研究提供了實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)，此模型簡(jiǎn)便、快速、成本低、可重復(fù)性強(qiáng)及成功率高，在生理、病理及藥物學(xué)效應(yīng)方面為冠心病的研究提供了可靠的實(shí)驗(yàn)平臺(tái)。

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Establishment of model of carotid atherosclerosis plaque rupture in rabbits

LIU Xin-ye YANG Dong-wei▲CHENG Yong LIU Min CHI Hao
Department of Cardiology,Zhengzhou Central Hospital of Zhengzhou University,Zhengzhou 450007,China

ObjectiveTo establish an animal model of plaque rupture by negative barometric pressure triggering carotid atherosclerosis plaque.Methods30 healthy New Zealand white male rabbits were randomly divided into 3 groups,including control group(n=10),high fat-diet group(n=10)and carotid lesion with balloon dilation and high fat-diet group(n=10).After 8 weeks,carotid artery diameterthe,intima-media thickness(IMT)and blood flow rate of carotids was measured respectively by color Doppler ultrasound,the relationship between IMT and the severity of atherosclerosis was evaluated.Plaque ruptures were triggered by negative pressures of extra-cavity,all rabbits were sacrificed.The success rate of plaque rupturethe was observed and carotid intima morphology was observed in the naked eye and the light microscope.ResultsCarotid artery blood flow velocity in high fat-diet group and carotid lesion with balloon dilation and high fat-diet group was significantly faster than that in control group respectively,IMT in high fat-diet group and carotid lesion with balloon dilation and high fat-diet group was significantly thicker than that in control group respectively,carotid artery diameterthe in high fat-diet group and carotid lesion with balloon dilation and high fat-diet group was significantly shorter than that in control group respectively(P＜0.05).Carotid artery blood flow velocity in carotid lesion with balloon dilation and high fat-diet group was significantly faster than that in high fat-diet group,IMT in carotid lesion with balloon dilation and high fat-diet group was significantly thicker than that in high fat-diet group,carotid artery diameterthe in carotid lesion with balloon dilation and high fat-diet group was significantly shorter than that in high fat-diet group(P＜0.05).The typical pathological changes of atherosclerosis,such as thickening of the carotid endomembrane,transmigration and proliferation of smooth muscle cells,lipidosis,inflammatory cell and foam cells infiltration,carotid arteries inner elastic force layer fracture,formations of atherosclerosis plaque were found in rabbits of carotid lesion with balloon dilation and high fat-diet group,and 8 rabbits were triggered by negativebarometric pressure,only one rabbit dead.Deposition of lipid membrane,inflammatory cell infiltration,but the endothelial cells,internal elastic plate arranged in neat rows were seen in the high fat-diet group,1 case of induced plaque rupture, no animal death.Endothelial cell integrity,smooth muscle cells arranged in neat rows in control group,1 case without inducing plaque rupture,no animal death.ConclusionThis study has been established a new method of atherosclerosis and plaque rupture of carotid atherosclerotic in rabbit of which would be setting a reliable research platform of coronary heart disease such as physiology,pathology and effects of drug.

Rabbits;Animal model;Carotid atherosclerosis plaque;Negative barometric pressure;Trigger

R743

A

1674-4721（2014）03（c）-0019-05

2014-02-19本文編輯：李亞聰）

河南省鄭州市科技攻關(guān)計(jì)劃；鄭州市博士基金項(xiàng)目資助（2010-010021）

劉新葉（1971-），女，碩士，主要研究方向?yàn)楣谛牟〉脑\斷及治療

▲通訊作者：楊東偉（1971-），男，博士，副主任醫(yī)師，主要研究方向?yàn)楣谛牟〉慕槿胫委?/p>