黃濤

【摘要】CGRP通過作用其受體可使得成骨細胞內環(huán)磷酸腺苷（3'-5'-cyclic adenosine monophosphate，cAMP）和鈣離子升高，鉀離子迅速流出伴隨超極化，從而使細胞形態(tài)和功能發(fā)生變化。CGRP可刺激成骨細胞增殖、膠原生成和骨形成。CGRP還可調節(jié)生長因子和細胞因子的分泌，包括促進胰島素樣生長因子Ⅰ（insulin-like growth factor，IGF-Ⅰ）及抑制腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor，TNF）的表達[[]]。前者可促進成骨細胞增殖，后者促進骨吸收。CGRP還可使體外骨髓干細胞培養(yǎng)的骨克隆數(shù)量明顯增加，并誘導bmp2單純表達于細胞內。CGRP是較強的血管舒張劑，在調節(jié)心律和血壓過程中發(fā)揮重要作用，還可影響中樞神經系統(tǒng)促激素的調節(jié)，與消化、呼吸和運動系統(tǒng)疾病也有一定關聯(lián)。

【關鍵詞】CGRP；骨科治療

1 CGRP對成骨細胞的作用

成骨細胞起源于骨髓基質的間充質細胞，在整個骨形成過程中，要先后經歷成骨細胞增殖、成骨細胞外基質成熟、成骨細胞外基質礦化和成骨細胞凋亡四個階段。首先，CGRP可以明顯刺激體外培養(yǎng)的人成骨細胞樣細胞和鼠成骨細胞的環(huán)磷酸腺苷（cAMP）水平，CGRP可以通過cAMP/PKA（蛋白激酶A）信號途徑影響成骨細胞的代謝[[]]，導致了成骨細胞的增殖率的明顯提升。其次，Imai等[[]]用基因重組方法培育出成骨細胞能夠分泌大量CGRP的轉基因大鼠，結果發(fā)現(xiàn)成骨細胞活性大為增強，骨合成明顯超過骨吸收，骨量較對照組明顯增加，并且進一步說明成骨細胞可通過自分泌或旁分泌CGRP的方式增強自身及周圍細胞的活性。第三，CGRP能夠調節(jié)成骨細胞內的Ca2+濃度，進而改變成骨細胞的活性；第四，Villa等[[]]發(fā)現(xiàn)CGRP還可增強成骨細胞內蛋白激酶C的活性，蛋白激酶C是細胞內合成代謝反應中不可缺少的物質。

2 CGRP 對破骨細胞的作用

破骨細胞的前體是單核造血干細胞，這些前體在巨噬細胞集落刺激因子（M -CSF）的作用下可分化為巨噬細胞，但核因子κB（NF -κB）受體活化因子配體（receptor activator of nuclear factor-κB（NF-κB） ligand ，RANKL）受體激活是他們的進一步分化的關鍵，可使前體破骨細胞融合成多核[[]]，在體外條件下，用M-CSF和RANKL誘導巨噬細胞，就會形成完全的破骨細胞[[]]，并且這兩種分子的濃度越高形成的破骨細胞的數(shù)量越多。

降鈣素可以通過抑制骨吸收可以迅速降低血中鈣離子的濃度[[]]，CGRP與降鈣素有相似的作用，通過注射CGRP也可降低血漿中鈣離子濃度[[]]，CGRP與CTR有較高的親和力，與之結合后可以直接對破骨細胞的活性產生影響，從而抑制骨吸收。Valentijn 等[[]]將大鼠卵巢切除后每天給予注射CGRP，發(fā)現(xiàn)大鼠骨量的丟失受到了明顯抑制。Cornish 等[[]]經過體外培養(yǎng)破骨細胞進一步證明了CGRP可直接與破骨細胞上的CTR結合，發(fā)揮抑制作用。通過異丙腎上腺素誘導培養(yǎng)骨髓間充質干細胞（Bone Mesenchymal Stem Cells， BMSCs），使其向破骨細胞轉化的過程中，CGRP被證實可以對破骨細胞的分化產生抑制[[]]。有學者還發(fā)現(xiàn)CGRP可以減少體外培養(yǎng)的破骨細胞前體細胞的數(shù)量，并呈現(xiàn)劑量依賴性，成熟的破骨細胞數(shù)量也相應減少[[]]，說明CGRP不僅能控制破骨前體細胞數(shù)量，還能對成熟破骨細胞的活性產生影響，從而抑制了骨吸收。骨保護素（osteoprotegerin，OPG）及破骨細胞活化因子（receptor activator of nuclear factor-κB ligand，RANKL）是近年來受關注較多的作用于破骨細胞的調節(jié)因子。OPG具有抑制破骨細胞活性，誘導其凋亡的功能。徐琳等[[]]通過建立動物骨折模型發(fā)現(xiàn)在骨折愈合過程中CGRP可增加OPG而抑制RANKL的表達，從而減少破骨細胞活動，抑制骨分解代謝。以上眾多實驗均表明CGRP對成熟和前體破骨細胞均具有影響作用。

3 CGRP對骨血流的調節(jié)作用

CGRP是迄今為止發(fā)現(xiàn)最強的內源性擴血管肽[[]]，其強烈的擴血管作用要是通過直接作用于血管平滑肌而實現(xiàn)的，部分通過內皮途徑起作用。CGRP還具有刺激血管內皮細胞增生的作用。從而可促進血管的長入，增加局部血流。由于骨折創(chuàng)傷對神經末梢的刺激及軸突反射，導致具有血管活性的神經肽如：VIP、SP和CGRP等被釋放，而CGRP作為目前發(fā)現(xiàn)的最強內源性擴血管肽，作用于毛細血管后，將會引起血管擴張、通透性增加、血漿外滲和水腫等炎性反應[[]]，加速骨折愈合。

4 CGRP與骨折愈合的關系

骨的發(fā)育、生長及修復均受到神經系統(tǒng)的影響，目前研究表明CGRP在骨代謝過程中發(fā)揮著非常重要的作用。在大鼠股骨的發(fā)生階段，CGRP陽性神經纖維迅速長入干骺端，直至出生后第10天，骨干的CGRP陽性神經纖維開始迅速增長并且超過干骺端。骨折后7天，Coderre等[發(fā)現(xiàn)骨膜可見密集的CGRP陽性纖維分支和新生纖維，而在骨痂中部觀察到散在CGRP陽性纖維，且與炎性細胞相伴。骨折后14天和21天，這些陽性纖維只可在骨膜處找到，且與肥大細胞相伴。肥大細胞是功能強大的炎性細胞，和神經纖維有較好的協(xié)同作用。上述結果說明：CGRP在骨組織修復、骨折愈合中具有重要的病理生理意義。Jones [[]]測定了血循環(huán)中的CGRP在骨折合并肌肉損傷患者中的表達變化，骨折患者CGRP水平顯著高于對照組。這些證據(jù)均表明CGRP及其陽性神經纖維參與了骨折的修復過程。

參考文獻

[1]Elefteriou F. Regulation of bone remodeling by the central and peripheral nervous system. Arch Biochem Biophys. 2008 May 15；473（2）：231-6.

[2] Rosen CJ. Bone remodeling， energy metabolism， and the molecular clock. Cell Metab. 2008 Jan；7（1）：7-10.