李桂鋒 王春梅

瘢痕是創(chuàng)傷愈合過程的必然產(chǎn)物，但過度修復(fù)導(dǎo)致病理性瘢痕的形成，則會引起外形的毀損和程度不等的功能障礙。病理性瘢痕主要包括增生性瘢痕和瘢痕疙瘩，組織學(xué)特點為大量成纖維細胞增生，細胞外基質(zhì)中膠原、蛋白多糖、糖蛋白等過量沉積、膠原纖維排列紊亂。其臨床表現(xiàn)為感覺異常、瘤樣增生并伴有不同程度的功能障礙,患者需面對一系列生理、心理、美容及社會問題。至今為止，病理性瘢痕的治療仍很復(fù)雜和困難。其中,藥物治療的實驗研究較多,發(fā)展較快,現(xiàn)就近幾年有關(guān)藥物對瘢痕防治的研究進展作簡要的綜述。

1激素治療

皮質(zhì)類固醇激素是目前藥物治療的首選。瘢痕內(nèi)局部注射,可使瘢痕組織變軟變平,顏色從紅逐漸接近周圍皮色，患者癢、痛等癥狀減輕或消失。激素治療病理性瘢痕的作用機制是：通過減少病理性瘢痕中成纖維細胞的增殖和膠原蛋白合成，抑制炎癥產(chǎn)生[1]。文獻報道治療有效率為5O%～100%，復(fù)發(fā)率為9%～50%[2]。臨床可單純局部注射（注射在瘢痕皮損內(nèi)）應(yīng)用，但更多學(xué)者建議與其他方法聯(lián)合應(yīng)用可提高療效，減少副作用。Davison等[3]應(yīng)用5-氟尿嘧啶和類固醇激素聯(lián)合與單獨類固醇激素注射治療瘢痕疙瘩做對比研究,聯(lián)合用藥組治療有效率為81%,單獨類固醇組為73%,聯(lián)合用藥加切除術(shù)組達92%,聯(lián)合用藥治療優(yōu)于單獨類固醇治療。姚泉[4]通過檢索有關(guān)曲安奈德單獨應(yīng)用與5-氟尿嘧啶聯(lián)合應(yīng)用治療瘢痕疙瘩的前瞻性隨機對照試驗的文章進行Meta分析，結(jié)果證明曲安奈德與5-氟尿嘧啶聯(lián)合應(yīng)用治療瘢痕疙瘩不僅療效更顯著，而且能減少復(fù)發(fā)及糖皮質(zhì)激素的不良反應(yīng)。曲安奈德聯(lián)合玻璃酸酶注射，可提高毛細血管和組織的通透性，加速細胞內(nèi)容物擴散，效果較單純激素注射明顯。皮質(zhì)類固醇治療的缺點是注射時疼痛劇烈，主要副作用有皮膚萎縮、色素脫失、毛細血管擴張、婦女月經(jīng)失調(diào)、注射部位破潰或鈣化等?？偟膩碚f，這是一個相對安全、有效的治療方法，而且常常是作為一線療法。

25-氟尿嘧啶

5-氟尿嘧啶（5-FU）是具有抗代謝作用的嘧啶類似物，可通過抑制DNA合成而使細胞凋亡，常用于癌癥化療中。5-Fu不可逆地抑制胸苷酸合酶，耗竭DTMP，抑制DNA合成，從而抑制成纖維細胞的生長增殖及其合成膠原的能力，并降解膠原總量，同時也能抑制瘢痕局部血管的增生，達到治療瘢痕疙瘩的目的[5]。Fitzpatrick于1999年首次報道了應(yīng)用5-FU成功地治療病理性瘢痕的臨床研究，大量的隨機對照實驗證明了其療效是確切的[6]。Kontochristopoulos等[7]單獨用5-FU治療瘢痕疙瘩的有效率為85%，治療后1年內(nèi)復(fù)發(fā)率為47%。Sadeghinia[8]在一個雙盲、隨機對照試驗中發(fā)現(xiàn)，分別在4、8、12、20、28、36、44周觀察瘢痕疙瘩的搔癢感、高度、硬度等指標，結(jié)果表明5-FU組效果優(yōu)于類固醇激素組。國外文獻中，5-Fu的濃度均較高，單獨用藥的濃度通常在40～50 mg/ml[6]。劉偉等[9]采用低濃度5-Fu（2～4 mg/ml），減少了不必要的損傷。近年來，臨床上常用5-FU聯(lián)合手術(shù)切除、激光、皮質(zhì)類固醇激素、放療，效果更加確切。5-FU相關(guān)副作用，如：骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)及肝腎功損害還需在今后的研究中納入盡可能的大樣本、多中心、高質(zhì)量的隨機對照實驗，并盡可能建立長期的隨訪，以便獲得更高質(zhì)量、更充分的臨床證據(jù)以此來更全面地對其療效及不良反應(yīng)做出更客觀的分析。

3咪喹莫特

5%咪喹莫特，外用免疫反應(yīng)調(diào)節(jié)劑，其通過Toll樣受體-7誘導(dǎo)機體產(chǎn)生IFN-A、TNF-A、IL-12等細胞因子，刺激機體免疫系統(tǒng)識別病毒感染和腫瘤存在，最終消除相關(guān)病損[10]。已被批準用于治療光化性角化病、淺表基底細胞癌和生殖器疣。隨著其研究的深入，近年來發(fā)現(xiàn)在病理性瘢痕的治療方面也有著顯著的療效。它能直接刺激機體免疫系統(tǒng)，活化天然殺傷細胞、巨噬細胞、朗格漢斯細胞等并調(diào)節(jié)局部細胞因子的合成和釋放，增強瘢痕膠原酶活性，減少成纖維細胞的合成及引起細胞凋亡，從而起到抗纖維化、抗瘢痕作用。其常常與手術(shù)或激素封閉治療相結(jié)合，Kaufman等[11]應(yīng)用5%咪喹莫特治療瘢痕疙瘩切除術(shù)后13例,外用持續(xù)8周,半年后隨訪11例無1例復(fù)發(fā),遠遠低于單一手術(shù)復(fù)發(fā)率。Patel等[12]成功應(yīng)用5%咪喹莫特預(yù)防耳垂瘢痕疙瘩切除術(shù)后復(fù)發(fā)。楊頂權(quán)等[13]采用復(fù)方倍他米松注射液聯(lián)合5%咪喹莫特乳膏治療瘢痕疙瘩,3個月有效率為97.06%。但目前對咪喹莫特軟膏在預(yù)防瘢痕切除手術(shù)后復(fù)發(fā)中的臨床療效仍存在爭議，在最近的一項前瞻性、雙盲、安慰劑對照試驗中，20例瘢痕疙瘩切除術(shù)后以5%咪喹莫特乳膏治療，在6個月的隨訪中，瘢痕疙瘩復(fù)發(fā)率與空白對照組缺乏統(tǒng)計學(xué)差異[14]。在Cacao[15]的研究中，9例瘢痕疙瘩患者中有8例復(fù)發(fā)。而且，有時還會出現(xiàn)副作用，如：炎癥，糜爛，色素脫失等。目前，咪喹莫特與病理性瘢痕關(guān)系的研究多集中在動物實驗，迫切需要前瞻性、大樣本的臨床實驗。

4 洋蔥提取物

洋蔥提取物通過抗炎、抗菌、膠原的再調(diào)整，加快膠原的降解，從而對增生性瘢痕起到治療作用[16]。目前認為，洋蔥提取物中的黃酮（槲皮素和山柰酚）發(fā)揮主體作用，通過抑制成纖維細胞增殖和膠原蛋白的產(chǎn)生來減少瘢痕形成。Phan等[17]認為槲皮素能有效阻止瘢痕疙瘩中成纖維細胞的TGF-β1/Smad信號傳導(dǎo)通路。在德國最近出版的瘢痕指南中，含有洋蔥提取物的瘢痕膏可以用來治療活動期的增生性瘢痕和預(yù)防瘢痕切除術(shù)后的復(fù)發(fā)[18]。然而在有限的臨床試驗中，除了在瘢痕的顏色方面有所改善外，在瘢痕的高度和搔癢現(xiàn)象方面并沒有明顯的效果[19]。Zurada 等[20]研究認為，洋蔥提取物與凡士林相比在瘢痕美觀方面并沒有明顯優(yōu)勢。

5A型肉毒毒素

由于傷口周圍的皮膚張力是瘢痕增生形成的重要原因，近年來有人嘗試應(yīng)用A型肉毒毒素對傷口周圍注射，麻痹傷口周圍肌肉，減少張力來促進傷口愈合，減少瘢痕增生[21]。研究證實，A型肉毒毒素對瘢痕的增生攣縮有抑制作用，能抑制兔耳增生性瘢痕的形成，抑制成纖維細胞的增殖活性，減少瘢痕組織中I、Ⅲ型膠原的合成，降低膠原I、Ⅲ比值[22-23]。臨床上，應(yīng)用其治療增生性瘢痕可以使癢痛癥狀減輕，而且可以使瘢痕萎縮變平[24-25]。肖志波等[26-27]研究發(fā)現(xiàn),TGF-β1通過刺激成纖維細胞產(chǎn)生的膠原及其他基質(zhì)成分的沉積，抑制膠原酶，阻斷血纖維蛋白溶酶原抑制物，刺激成纖維細胞纖維化，從而促進瘢痕形成。A型肉毒毒素能夠改變成纖維細胞的基因表達水平，能夠上調(diào)S100A4基因，降低TGF-β1,VEGF,MMP-1,PDGFA，從而抑制瘢痕增生[28]。Robinson等[29]研究發(fā)現(xiàn)，12例瘢痕疙瘩患者經(jīng)過1.5年、20～100IU不等的局部A型肉毒毒素注射后，有3例患者出現(xiàn)了瘢痕疙瘩周邊組織的復(fù)發(fā)和皮膚萎縮，9例患者在瘢痕疙瘩大小、顏色、搔癢感等方面有明顯的改善。雖然目前關(guān)于A型肉毒毒素治療瘢痕的研究已取得很大成就，但是深入研究A型肉毒毒素對病理性瘢痕的影響仍然很重要，一個隨機、雙盲、前瞻性的研究迫在眉睫。

6中藥

近年來，國內(nèi)外學(xué)者開始意識到中醫(yī)中藥在防治增生性瘢痕方面有著巨大的前景，并做了大量的實驗研究。防治增生性瘢痕的中藥及其制劑主要有單味中藥、中藥提取物、中藥制劑等。中藥對瘢痕的防治有著久遠的歷史,對其機制也有獨特的認識,認為它主要由氣血壅滯、經(jīng)絡(luò)痹阻、痰濕搏結(jié)或三者相輔相成所致,治療上主要以活血化瘀、軟堅散結(jié)為主。其中丹參酮、積雪草苷是目前研究比較深入的。陳剛等[30]研究發(fā)現(xiàn)以不同濃度丹參酮ⅡA的培養(yǎng)液（分別為0μg/mL、50μg/mL、100μg/mL和200μg/mL）對體外培養(yǎng)的瘢痕疙瘩成纖維細胞進行干預(yù)，在不同時間點觀察成纖維細胞的增殖活性、早期凋亡率及細胞周期的變化，結(jié)果發(fā)現(xiàn)200μg/mL組干預(yù)72h時,增殖抑制率最高，由此認為丹參酮IIA具有抑制瘢痕疙瘩成纖維細胞增殖，誘導(dǎo)凋亡并阻滯細胞周期的作用，且干預(yù)效果存在濃度依耐性及時間依耐性。轉(zhuǎn)化生長因子-1（TGF-β1）被認為是瘢痕疙瘩中最關(guān)鍵的促纖維化細胞因子，TGF-β1主要通過下游的Smads家族傳遞信號，它將TGF-β1受體激活后的信號從胞漿傳遞到細胞核內(nèi),作用于相應(yīng)的靶基因發(fā)揮作用?？梢酝茰y,阻斷成纖維細胞內(nèi)Smad信號轉(zhuǎn)導(dǎo)能防止TGF-β1的病理性作用,達到抑制瘢痕增生的目的。潘氏等[31]研究發(fā)現(xiàn)積雪草苷抑制瘢痕增生主要通過增加I-Smad轉(zhuǎn)導(dǎo)信號Smad7的表達,抑制TGF-β的病理性作用,使成纖維細胞增殖受阻而發(fā)揮作用。張濤等[32]發(fā)現(xiàn)積雪草苷通過降低TGF-β1mRNA表達和增加TGF-β3mRNA的表達,引起TIMP1表達明顯減少,從而MMP1/TIMP1相對比例增加,達到促進Ⅰ型膠原降解,減輕瘢痕增生的作用。近年來，對中藥提取物的研究越來越深入，為了研究中藥醇提物與瘢痕疙瘩成纖維細胞Ⅰ型膠原蛋白、MMP1及VEGF表達的關(guān)系，趙慶利等[33]通過自制中藥醇提物（全蝎、蚤休、丹參、生乳香、浙貝母、生甘草）來干預(yù)瘢痕疙瘩成纖維細胞，結(jié)果發(fā)現(xiàn)在自制中藥醇提物的作用下，成纖維細胞中Ⅰ型膠原蛋白表達減弱，MMP1表達增強，VEGF表達呈雙向性改變；在2000μg/ml中藥醇提物作用120h時，成纖維細胞增殖顯現(xiàn)出持續(xù)地被明顯抑制狀態(tài)，成纖維細胞培養(yǎng)液中LDH活性顯著增加，這表明存在有細胞膜受損、LDH外釋的現(xiàn)象，這提示我們自制中藥醇提物可能通過抑制成纖維細胞增殖、細胞毒性作用等而發(fā)揮治療瘢痕疙瘩的作用[34]。何淑芳等[35]通過一系列的研究發(fā)現(xiàn)：復(fù)方芪參提取物（CASE）抗瘢痕疙瘩的作用機制，可能主要是干擾TGF-β/Smad信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，并可能通過調(diào)控MAPK通路間接影響TGF-β/Smad信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，經(jīng)由不同途徑、作用于多個靶點，共同發(fā)揮抗瘢痕疙瘩的作用。目前防治病理性瘢痕的中藥較多，均有其利弊。單味中藥優(yōu)點在于其使用方法簡單、易于操作，缺點是中藥成分復(fù)雜，無法具體研究每個成分的作用；中藥提取物優(yōu)點在于可以明確其具體成分的作用機制，缺點在于其提取過程復(fù)雜，難于臨床實際應(yīng)用；中藥制劑的優(yōu)點在于作用效果確切，但其由于中藥種類較多，無法進行各中藥間的對照研究。因此，在以后的工作中，結(jié)合各自的優(yōu)點，提高制作工藝，病理性瘢痕的防治必將取得更大的進步。

7血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑

2004年，Steckelings[36]首先提出了在皮膚中存在腎素-血管緊張素系統(tǒng)(Renin-angioten sionsystem,RAS),皮膚是血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)的靶器官之一。近年來發(fā)現(xiàn)AngⅡ在機體組織纖維化疾病中也扮演著重要角色，它不僅對多種組織的間質(zhì)細胞有促增殖作用，也能引起細胞外基質(zhì)的積聚，從而導(dǎo)致纖維化的發(fā)生。劉宏偉等[37]發(fā)現(xiàn)在增生活躍的瘢痕組織中ACE在角質(zhì)細胞中的表達明顯增加,ELISA法檢測結(jié)果也顯示AngII產(chǎn)生也明顯增加；隨著瘢痕組織逐漸成熟，ACE表達強度下降,AngII產(chǎn)生也明顯減少。ACE表達和AngII產(chǎn)生的這種變化規(guī)律提示AngII可能在皮膚組織瘢痕形成和成熟過程中起作用。最近的研究表明，AngII能夠刺激I型膠原在皮膚成纖維細胞中的表達，這一結(jié)果提示AngII參與了皮膚傷口的愈合[38]。用兔耳外傷性皮膚早期增生性瘢痕模型進行維拉帕米治療的實驗研究,證實局部注射維拉帕米可降低瘢痕內(nèi)膠原含量,導(dǎo)致增生性瘢痕萎縮[39]。鈣拮抗劑通過多種途徑對瘢痕發(fā)揮作用,其應(yīng)用于病理性瘢痕的治療,為臨床應(yīng)用提供了一種新思路、新途徑。但是關(guān)于鈣拮抗劑作用瘢痕的機制以及其是否具有預(yù)防瘢痕增生等新用途有待進一步的研究證實。

雖然目前治療病理性瘢痕的藥物較多，但是如何合理選擇和應(yīng)用是目前臨床上最大的問題，這需要根據(jù)患者的自身條件和需求,結(jié)合多種治療方法從而制訂最佳的治療方案,達到對病理性瘢痕的最佳治療效果。

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[收稿日期]2014-04-12[修回日期]2014-05-08

編輯/李陽利