趙文龍等
【摘 要】 對奧美拉唑合成的新工藝進行研究和討論,2,3,5-三甲基吡啶在磷鎢酸的催化下,并利用30%質量分數(shù)的雙氧水進行氧化,其中間體的粗品無需進行再次分離,直接對其進行硝化反應;將甲氧基化的中間產物用甲磺酸酐進行重排,得到的酯化物甲磺酸酯直接與2-巰基-5-甲氧基苯并咪唑進行縮合,得到硫醚,之后再將其過酸氧化,得到奧美拉唑。此種合成新工藝的方法簡便,縮短了藥物合成的反應步驟,節(jié)省了氯化水解兩步,收率較高,其最佳的反應溫度、摩爾收率和反應時間依據(jù)條件不同分N-氧化的條件:90℃、97.8%、16h;硝化的條件:90℃、94.1%、6.5h;甲氧基化的條件:66℃、71.8%、3h;縮合的條件:66℃、78%、2h;重排的條件:75℃、71.8%、5h;氧化的條件:-20℃、83.2%、1h。
【關鍵詞】 奧美拉唑 工藝研究 藥物合成
【中圖分類號】 R917 【文獻標識碼】 A 【文章編號】 1671-8801(2014)03-0319-01
奧美拉唑是胃酸質子泵的抑制劑,臨床上主要用于治療反食性胃炎和消化性胃潰瘍。其主要是以氯甲基物(2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶)和苯并咪唑物(5-甲氧基-2巰基-1H-苯并咪唑)為原料合成硫醚,硫醚再氧化值得的奧美拉唑。
1 合成路線
1.1 主要的試劑和規(guī)格
磷鎢酸、甲醇鈉、,3,5-三甲基吡啶、2-巰基-5甲氧基苯并咪唑、雙氧水、甲磺酸酐、間氯過氧苯甲酸、溶劑乙酸乙酯、丙酮、二氧甲烷、氯仿等[1]。
2 典型實驗
通過縮合反應來制備硫醚
圓底燒瓶(500ml規(guī)格)1個,并安裝攪拌輪,將溫度計和加液管置于恒溫的水槽中。在燒瓶內加入0.15ml的苯并咪唑物、0.15ml氫氧化鈉、0.15ml乙醇和30ml去離子水,攪拌加速其溶解,待溶解后再加入0.15ml的氯甲基物,并攪拌。加熱、回流維持3h。待反應結束且冷卻后,對其進行過濾,用36%的乙酸將濾液的PH調至7,再加入適量的去離子水,并用乙酸乙酯進行萃取4次;將有機層合并后進行水洗,再用無水NaSO4進行干燥。再將其進行過濾,將溶重吸收后,將固體提煉出,即為硫醚的粗制品。最后用乙酸乙酯進行重結晶處理,得到米黃色的固體。
制備奧美拉唑
取三個燒瓶(500ml規(guī)格),并安裝攪拌輪,將溫度計和加液管置于冰鹽的水浴槽中,再另取一個200ml的燒杯,向里面加入12ml的乙醇、0.1mol的間氯過氧苯甲酸及45ml的二氯甲烷備用。在三個圓底燒瓶內加入170ml的二氯甲烷、0.1mol已制備好的硫醚,待其溶解再加入0.1mol的碳酸氫鈉和115ml的去離子水,待其冷卻至-5℃.沿加液管將間氯過氧苯甲酸添加到硫醚溶液中,并不斷攪拌。
待反應結束后將50%質量分數(shù)的氫氧化鈉和115ml15℃的去離子水添加到15ml的反應物中。將溶液溫度維持在0~5℃30min,待其進行分離后將二氯甲烷層去除,并進行縮水除去殘留的二氯甲烷溶液,后加入乙醇溶液,將質量分數(shù)調至15%。
奧美拉唑的結晶及回收
待半小時后,為調節(jié)PH,添加甲酸甲酯40%的溶液,并升高內部溫度至20℃,維持20min。向溶液內投放0.5g的晶種,并將液面下的溶液的PH通過添加甲酸甲酯調至9.0,將粗產品進行過濾,并用50ml0.1%的氨水進行清洗,后用40ml甲醇再次清洗[2]。
在溫度為20℃時使用乙酸對奧美拉唑進行重結晶。5℃溫度下維持30min,將濾過的固體用50%的甲醇進行洗滌,再進行真空干燥,最后所得白色固體即為奧美拉唑。
2 結果
縮合反應受堿類型的影響
由于堿的類型不同,故對縮合反應的影響也不同。甲、乙醇鈉是縮合反應中最適宜的堿,其對合成產量和摩爾收率的影響如下表1。
在反應物的原料中加入催化劑H2O2都會加快反應的速率。見表2
本研究主要應用的硝化劑是98%的濃硫酸和65%的濃硝酸,研究結果顯示,硝化劑的濃度和溫度都會影響產物量和摩爾收率,反應時溫度越高,其反應速率越快,但有雜質生成,使摩爾收率降低;溫度過低,影響反應的速率,還會使底物反應不完全,其反應最適溫度為90~100℃,且此時收率達最高。
3 結論
3.1 消化反應的最適條件:質量分數(shù)為98%的濃硫酸和65%的濃硝酸作為硝化劑,其硝化的溫度在90℃~95℃,且2,3,5-三甲基吡啶-N-氧化物與硝酸的摩爾數(shù)之比為1:3,可得到大于94%的收率。
3.2 合成中所使用的堿:較易獲得的堿有乙醇鈉、叔丁醇鉀及甲醇鈉[3],從奧美拉唑合成的工業(yè)化方面考慮,甲醇鈉是最適宜用于本反應的堿。
3.3 在2,3,5-三甲基吡啶的氧化反應中,不使用溶劑醋酸,直接用質量分數(shù)為30%的雙氧水在磷鎢酸的催化下進行氧化,故而節(jié)省了合成的成本。
3.4 經縮合和氧化制成奧美拉唑:此反應不經氯化和水解,直接以原料2,3,5-三甲基吡啶進行氧化,再硝化和甲氧基化,經甲磺酸肝的重排,最后與原料2-巰基-5-甲氧基苯并咪唑進行縮合反應得到前成分硫醚;再經最后一步氧化反應,即生成奧美拉唑,該藥物合成的總收率達42.9%。
綜上所述,合成奧美拉唑的新工藝具有操作簡單、作用條件溫和和反應的路徑短等一系列優(yōu)點,且該種新工藝方法在工業(yè)化生產中有較好的應用前景。
參考文獻
[1]劉宇宏,王世鑫.近年來質子泵抑制劑的研究進展[J].中國新藥雜志,2001,10(3):161—164
[2]劉田春,呂秀陽,吳平東.42甲氧基22,3,52三甲基吡啶的合成新方法[J].有機化學,2002,22(2):135-137
[3]肖國民,吳平東.2,3,5一三甲基吡啶合成路線的述評[J].浙江化工,1996,27(2):10—12
作者簡介:趙文龍(1981-)男,漢,黑龍江雙城人,江蘇正大天晴藥業(yè)股份有限公司,助理工程師,本科學歷,制藥工程專業(yè)。