徐 婷，鐘 玲，杜憬生

(廣東省中醫(yī)院，廣東 廣州 510370)

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欖香烯注射液致藥物不良反應(yīng)37例文獻(xiàn)分析

徐 婷，鐘 玲，杜憬生

(廣東省中醫(yī)院，廣東 廣州 510370)

目的：探討欖香烯注射液不良反應(yīng)的一般規(guī)律和特點(diǎn)。方法：檢索《中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫》1995-2013年中欖香烯注射液所致不良反應(yīng)(ADR)的文獻(xiàn)并對(duì)其進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。結(jié)果：37例ADR中，男、女患者分別占64.9%和35.1%，老年患者發(fā)生ADR的比例較高，ADR大多發(fā)生在首次用藥及用藥30min內(nèi)，主要以皮膚及其附件損害(34.8%)為主，其次是呼吸(21.7%)、心血管系統(tǒng)(18.8%)。發(fā)生ADR患者的原患疾病主要為癌癥，不良反應(yīng)的治療和預(yù)后良好。結(jié)論：臨床應(yīng)高度重視欖香烯注射液所致不良反應(yīng),加強(qiáng)用藥監(jiān)測(cè)，確保用藥安全。

欖香烯注射液;不良反應(yīng);文獻(xiàn)分析

欖香烯(Elemene injection)是從姜科植物溫郁金中提取的抗癌有效成分。其主要生物學(xué)活性為降低腫瘤細(xì)胞有絲分裂能力，誘發(fā)腫瘤細(xì)胞凋亡，抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)[1]。欖香烯對(duì)多種腫瘤所致惡性胸腔積液、原發(fā)性肝癌、肺癌、顱內(nèi)原發(fā)及轉(zhuǎn)移性惡性腫瘤顯示出療效[2]。在欖香烯乳注射液臨床應(yīng)用日益廣泛的同時(shí)，其不良反應(yīng)(ADR)也不時(shí)見諸于各類報(bào)道，日益引起人們的重視。為研究欖香烯注射液ADR發(fā)生的規(guī)律和特點(diǎn)，本文通過查閱國(guó)內(nèi)相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道，對(duì)其ADR進(jìn)行匯總與分析，為臨床合理用藥提供參考。

1 資料與方法

以“欖香烯”“不良反應(yīng)”“致”“副作用”“誘發(fā)”為檢索詞，對(duì)《中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫》CNKI在1997 -2013年期間國(guó)內(nèi)公開發(fā)表的關(guān)于欖香烯的ADR進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，經(jīng)剔除綜述及同一病例不同期刊重復(fù)報(bào)道的文獻(xiàn)后，查到文獻(xiàn)21篇，共計(jì)37例。按患者性別、年齡、原患疾病、藥物過敏史、給藥途徑、用藥劑量、ADR發(fā)生時(shí)間、累及器官或系統(tǒng)及臨床表現(xiàn)、有無過敏史、治療與轉(zhuǎn)歸等進(jìn)行分類統(tǒng)計(jì)和分析。

2 結(jié)果

2.1 年齡與性別分布

37例ADR病例中，男性 24例，占64.9 %，女性13例，占35.1%；年齡最小者36歲，最大者78歲，具體分布見表1。

2.2 原患疾病與ADR史

應(yīng)用欖香烯注射液發(fā)生ADR的37例患者大部分患者為腫瘤患者，原患疾病包括各種腫瘤，其中以肺癌最多(14例)，其次是肝癌(8例)，此外還包括食道癌、胃癌、甲狀腺癌等，具體分布見表2。37例中，有2例有明確的既往藥品不良反應(yīng)史，22例既往無不良反應(yīng)，13例既往藥品不良反應(yīng)史不詳。

表1 發(fā)生ADR患者的性別與年齡 (n)

表2 使用欖香烯注射液患者的原患疾病

2.3 ADR發(fā)生時(shí)間分布

在37例ADR中，32例發(fā)生時(shí)間明確，最快者為用藥后2min，即出現(xiàn)腹部急劇脹痛，面色蒼白出汗，神志不清，腹痛難忍等不良反應(yīng)[3]，最慢者為連續(xù)用藥9天后[4]。用藥30min內(nèi)出現(xiàn)ADR者22例，具體見表3。

表3 出現(xiàn)不良反應(yīng)的時(shí)間分布

2.4 發(fā)生ADR給藥情況分析

說明書中欖香烯乳注射液的用法和用量為:① 靜注：一次0.4～0.6g，每日1次，2～3周為1個(gè)療程；②用于惡性胸腹水治療：一般200～400mg/m2，抽胸腹水后，胸腔內(nèi)或腹腔內(nèi)注射，每周1～2次或遵醫(yī)囑。37例ADR報(bào)道中，其中4例為胸腔注射，3例為腹腔注射，介入治療1例，其余均為靜脈滴注。所用的溶媒，以5%葡萄糖注射液為溶媒的9例，以10%葡萄糖注射液為溶媒的1例，其余均采用生理鹽水作為溶媒稀釋。用量方面，37例ADR中，所有ADR用量均在正常范圍，未發(fā)現(xiàn)超劑量用藥。

2.5 欖香烯乳注射液ADR累計(jì)器官/系統(tǒng)及臨床表現(xiàn)

根據(jù)ADR報(bào)告，欖香烯注射液所致的系統(tǒng)損害主要涉及皮膚及附件、呼吸系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、出血及凝血障礙、肝膽系統(tǒng)等。具體分布見表4。

2.6 ADR的治療與預(yù)后

37例欖香烯注射液ADR報(bào)告中，最常用的處理方法是停藥，采取停藥后對(duì)癥進(jìn)行治療的34例，停藥后不治療的3例。其中轉(zhuǎn)歸最快的是停藥給予對(duì)癥治療后3～5min，最長(zhǎng)的為2天后。治療及預(yù)后較好，無死亡病例報(bào)道。一般輕微的不良反應(yīng)，經(jīng)停藥后即可自愈，出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)如胸悶、呼吸困難等，經(jīng)停藥、吸氧，并給予糖皮質(zhì)激素(地塞米松、甲潑尼松龍)、抗組胺藥(異丙嗪、撲爾敏等)及其他對(duì)癥治療后，均治愈或好轉(zhuǎn)。

表4 欖香烯注射液ADR累及器官/系統(tǒng)、臨床表現(xiàn)及構(gòu)成比

注：因同一ADR病例會(huì)同時(shí)涉及多個(gè)系統(tǒng)的損害，故統(tǒng)計(jì)ADR的例次大于實(shí)際ADR的例數(shù)。

3 討論

3.1 ADR與患者年齡、性別的關(guān)系

由表1可見，欖香烯注射液引起的不良反應(yīng)在各個(gè)年齡組段均有分布，其中50～59歲及≥60歲兩個(gè)年齡段發(fā)生ADR的比例較高，可能與上述年齡段患者使用頻率較高有關(guān)，也可能與老年人的組織器官老化，特別是肝腎功能減退，導(dǎo)致藥物吸收、分布、代謝、排泄發(fā)生改變，藥物容易發(fā)生蓄積有關(guān)。同時(shí)，老年人多伴有多臟器功能障礙，對(duì)藥物的敏感性和耐受性均有別于青壯年，因而更容易發(fā)生不良反應(yīng)。 發(fā)生ADR男性24例，占64.9 %，女性13例，占35.1%。本研究的病例大部分為個(gè)案報(bào)道，因此欖香烯注射液致ADR的發(fā)生與性別的關(guān)系還需要對(duì)更大的樣本量做進(jìn)一步調(diào)查。

3.2 ADR與原患疾病的關(guān)系

應(yīng)用欖香烯乳注射液發(fā)生ADR的患者原患疾病大部分為腫瘤患者，其中以肺癌和肝癌患者最多，分別占37.8%和24.3%，可能與欖香烯乳注射液的主要使用人群為肺癌、肝癌及癌性胸腹水患者，從而導(dǎo)致這類患者的ADR發(fā)生率較高。

3.3 ADR與用藥時(shí)間的關(guān)系

從表3分析可知，欖香烯乳注射液ADR的發(fā)生時(shí)間有兩種類型：一是表現(xiàn)為速發(fā)型反應(yīng)，大部分為首次用藥，通常在用藥2h內(nèi)出現(xiàn)，表現(xiàn)為局部皮膚紅腫熱痛或腹部疼痛等局部刺激反應(yīng)，或是胸悶氣急、面色發(fā)紺、全身大汗淋漓等過敏性反應(yīng)，其中給藥30min內(nèi)發(fā)生ADR的病例最多，占總病例的59.5%，提示對(duì)首次用藥者應(yīng)密切監(jiān)測(cè)，尤其是用藥最初的2h內(nèi)的反應(yīng)，便于發(fā)現(xiàn)問題，及時(shí)處理。二是表現(xiàn)為遲發(fā)型反應(yīng)，通常為連續(xù)用藥幾天后出現(xiàn)。例如有2例患者首日或前幾日輸液無ADR，連續(xù)用藥數(shù)天后出現(xiàn)上消化道出血[5]，另有一例患者于用藥第二療程中發(fā)生寒戰(zhàn)、發(fā)熱、紫紺、呼吸急促等癥狀[4]，提示欖香烯乳注射液引起的過敏反應(yīng)可發(fā)生在多次用藥之后，需加以警惕。

3.4 ADR主要臨床表現(xiàn)及原因分析

從表4分析可知，欖香烯所致ADR涉及人體多個(gè)器官、系統(tǒng)，臨床反應(yīng)復(fù)雜多樣。以對(duì)皮膚系統(tǒng)及附件的損傷最為多見，主要表現(xiàn)為皮膚發(fā)紅、瘙癢，其次為呼吸與心血管系統(tǒng)：胸悶氣急、胸部疼痛、呼吸困難、心慌、血壓下降、發(fā)熱等，再次為消化系統(tǒng):惡心、腹痛等。

不良反應(yīng)概括起來主要有以下幾種：①靜脈炎：靜脈炎是欖香烯注射液最常見的不良反應(yīng)[6]，主要表現(xiàn)為靜脈灼熱痛甚至沿靜脈走向出現(xiàn)條索狀紅線，局部皮膚紅腫、熱、痛。發(fā)生的原因主要與該藥的刺激性、濃度、乳化處理和所選擇的靜脈有關(guān)；②發(fā)熱：欖香烯乳劑在使用過程中引起的發(fā)熱是僅次于靜脈炎的第二大不良反應(yīng)。在發(fā)熱病例中除部分與并發(fā)較為嚴(yán)重的靜脈炎有關(guān)以外，其它均主要為藥源性。發(fā)熱多數(shù)均在38℃以下，個(gè)別病例亦可達(dá)39℃；③疼痛：由于本藥可以應(yīng)用于癌性胸腹水的輔助治療，因此常進(jìn)行胸、腹腔注射。但由于欖香烯乳對(duì)胸、腹膜具有較強(qiáng)的刺激性，部分患者在胸腹腔內(nèi)給藥后容易產(chǎn)生不同程度的急性胸腹痛；④過敏性反應(yīng)。主要表現(xiàn)為胸悶、氣短、呼吸困難、頸面部潮紅、大汗淋漓等休克或哮喘的過敏性癥狀。產(chǎn)生過敏的原因，一方面與患者本身的特異性過敏體質(zhì)有關(guān)，另一方面可能與β-欖香烯對(duì)血管具有一定的刺激性，容易引起血管擴(kuò)張有關(guān)[7]。近年來臨床上關(guān)于這類的報(bào)道有上升的趨勢(shì)，有必要引起臨床注意；⑤其他少見的不良反應(yīng)：例如肝功能異常[8]、上消化道出血[4]、呼吸衰竭[9]等。

3.5 合理使用欖香烯注射液的建議

欖香烯注射液是從溫莪術(shù)中提取的抗癌有效成分，其成分復(fù)雜，其主要有效成分為 β- 欖香烯，還含有少量的 α、γ 欖香烯及其他萜烯類化合物[10]，不良反應(yīng)的發(fā)生可能與原料本身的性質(zhì)、生產(chǎn)工藝、雜質(zhì)含量多少等有關(guān)，也可能和腫瘤患者的特殊機(jī)能狀態(tài)有關(guān)。因此提示生產(chǎn)廠家，須嚴(yán)格控制藥品質(zhì)量，盡可能去除易致敏成分，提高注射液純度，以減少不良反應(yīng)的發(fā)生。

通過對(duì)欖香烯注射液相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)因素分析，為減少欖香烯注射液的藥品不良反應(yīng)，提出以下對(duì)策：

(1)加強(qiáng)常見的不良反應(yīng)的預(yù)防與處理。選擇深靜脈(鎖骨下靜脈或頸內(nèi)靜脈)，采用中心靜脈導(dǎo)管(Peripherally Inserted Central Catheter；PICC)，使用中給予地塞米松5 mg靜脈滴注，使用后用生理鹽水100mL快速滴注沖洗，均可以降低藥物對(duì)血管刺激的敏感性，減輕疼痛癥狀并防止靜脈炎。對(duì)于已經(jīng)發(fā)生靜脈炎的患者可以應(yīng)用10%硫酸鎂局部濕熱敷，可以減輕局部紅腫，使炎癥消退[11]。為預(yù)防或減輕發(fā)熱，可于給藥之前30min口服強(qiáng)的松或解熱鎮(zhèn)痛藥。為預(yù)防過敏性哮喘或休克的出現(xiàn)，建議臨床使用該藥應(yīng)預(yù)防性使用抗過敏藥物。一旦發(fā)生過敏性反應(yīng)，立刻靜脈注射地塞米松5～10mg，肌注異丙嗪，配合氧療、擴(kuò)張支氣管藥物等。對(duì)于首次輸注欖香烯患者，速度不宜過快；該藥現(xiàn)用現(xiàn)配，使用該藥過程中需要加強(qiáng)巡視、密切觀察患者生命體征的變化，發(fā)現(xiàn)不適，立即停藥，及時(shí)對(duì)癥處理，以保障患者的用藥安全，防止嚴(yán)重并發(fā)癥的發(fā)生。

(2)重視用藥人群的選擇。莪術(shù)屬活血化瘀類中藥，欖香烯乳劑亦具有相同的活血化瘀、抗腫瘤的功效。因此本品對(duì)血小板減少癥，或有進(jìn)行性出血傾向者應(yīng)慎用。由于欖香烯乳注射的過敏反應(yīng)易發(fā)生于過敏體質(zhì)和伴有發(fā)熱、失水、低血糖傾向的患者中，對(duì)這類患者在應(yīng)用前也應(yīng)特別謹(jǐn)慎。用藥前應(yīng)詳細(xì)詢問患者的既往過敏史；事先準(zhǔn)備急救藥品,以便發(fā)生休克時(shí)能及時(shí)搶救。

(3)注意用藥監(jiān)測(cè)。由于該藥不良反應(yīng)發(fā)生的時(shí)間無一定規(guī)律性，可發(fā)生在藥物使用的過程中，也可發(fā)生在藥物使用之后及多次給藥后，所以使用該藥過程中應(yīng)加強(qiáng)監(jiān)護(hù)。一旦出現(xiàn)不良反應(yīng)，應(yīng)立即停用，以免發(fā)生更加嚴(yán)重的后果。臨床應(yīng)用中加強(qiáng)監(jiān)測(cè)說明書以及文獻(xiàn)報(bào)道中從未提及的新的、嚴(yán)重的ADR應(yīng)積極上報(bào),并加以分析以供生產(chǎn)廠家和廣大醫(yī)務(wù)工作者借鑒。

4 結(jié)語

欖香烯注射液是一個(gè)有效、安全的癌癥輔助治療用藥，其主要不良反應(yīng)為靜脈炎和發(fā)熱、局部疼痛、過敏性反應(yīng)，嚴(yán)重的不良反應(yīng)少見。只要嚴(yán)格按照說明書規(guī)定的用法用量、療程規(guī)范使用，重視預(yù)防措施，科學(xué)、積極地應(yīng)對(duì)出現(xiàn)的不良反應(yīng)，一般來講欖香烯注射液是一個(gè)臨床安全、有效、經(jīng)濟(jì)的輔助治療藥品。

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(責(zé)任編輯：宋勇剛)

Adverse Drug Reaction Induced by Elemene Injection：Literature Analysis of 37 Cases

Xu Ting，Zhong Ling，Du Jingsheng

(Guangdong Provincial Hospital of Chinese Medicine, Guangzhou 510370，China)

Objective:To discuss the general characteristics of the ADRs induced by Elemene injection and to provide reference for rational drug use in clinic．Methods:Literature related to the ADR by induced Elemene injection reported during 1995-2013 retrieved from CNKI was analyzed statistically. Results:Among the 37 ADR cases, the proportions of the male and female patients were 64.9% and 35.1%. ADRs of Elemene injection often occurred in aged group. Most of the ADRs induced by Elemene injection occurred within 30 minutes after medication. The skin and addenda damage (34.8%) occupied the major part in ADR cases and followed by respiratory (21.7%) and cardiovascular system (18.8%).The original diseases of the patients who had ADR are mainly cancer. The treatment and prognosis of adverse drug reactions is good.Conclusion:Attention should be paid to the characteristics of adverse drug reactions induced by Elemene injection in clinical use, and the monitoring of medication should also be strengthened to ensure the safe medication.

Elemene Injectiong；Adverse Drug reaction；Literature Analysis

2014-01-13

徐婷(1987-)，女，廣東省中醫(yī)院藥師，研究方向?yàn)樗幬锊涣挤磻?yīng)。

R28

A

1673-2197(2014)09-0126-03