胡陽 崔彬 李平

腹腔內種植轉移在胃癌術后較為常見，是導致胃癌患者治療失敗的主要原因[1-2]。如何有效殺滅腹腔游離癌細胞，提高胃癌術后患者的生存率是臨床工作者需要攻克的難題。20世紀80年代，Spratt等人(Cancer Res,1980,40:256-260.)首次提出溫熱化療后，腹腔熱灌注化療療法迅速發(fā)展，對于防治腹腔內腫瘤轉移取得了肯定的療效。順鉑(DDP)為細胞周期非特異性細胞毒藥物，具有抑制腫瘤細胞復制，導致腫瘤細胞死亡的作用[3]。本研究采用DDP聯(lián)合持續(xù)熱灌注對42例胃癌腹腔種植轉移患者進行治療，取得了較好的療效，現(xiàn)報告如下。

資料與方法

一、一般資料

選取2009年2月至2012年2月至我院治療的胃癌腹腔種植患者作為研究對象。入選標準：①胃癌腹腔種植轉移，經(jīng)腔鏡探查或手術證實；②治療前肝、腎功能無明顯異常，不含化療禁忌證。排除標準：①存在嚴重出血傾向者；②合并有嚴重心功能不全；③有消化道大出血史者；④麻醉藥物過敏者；⑤穿刺部位存在感染灶者。符合以上標準共84例，采用隨機數(shù)表法將患者分為觀察組和對照組，每組各42例。觀察組男性24例，女性18例；年齡38～76歲，平均(56.2±12.1)歲；腺癌36例(乳頭狀腺癌13例，管狀腺癌10例，黏液腺癌10例，印戒細胞癌3例)，未分化癌5例，腺鱗癌1例；卡氏評分(74.4±8.2)分；胃癌分期Ⅲa期13例，Ⅲb期22例，Ⅳ期7例。對照組男性26例，女性16例；年齡42～78歲，平均(55.5±11.6)歲；腺癌37例(乳頭狀腺癌12例，管狀腺癌11例，黏液腺癌9例，印戒細胞癌5例)，未分化癌4例，腺鱗癌1例；卡氏評分(76.3±8.0)分；胃癌分期Ⅲa期15例，Ⅲb期23例，Ⅳ期4例。兩組患者在性別、年齡、卡氏評分、胃癌病理類型及分期方面差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有良好的可比性。

二、方法

本研究經(jīng)我院醫(yī)學倫理委員會批準，所有患者均簽署知情同意書，表示理解并支持。兩組患者治療前行常規(guī)檢查，排除化療禁忌證后行腹部B超對腹水進行定位、定量。

1．DDP聯(lián)合腹腔持續(xù)熱灌注 觀察組采用DDP聯(lián)合腹腔持續(xù)熱灌注治療。囑咐患者排空膀胱后取平臥位，暴露腹部。根據(jù)之前超聲定位情況選取置管點，第一置管點在盆腔，第二置管點在第一置管點頭側體中線對側腹腔15～20 cm處。常規(guī)消毒、鋪巾后，采用2%利多卡因逐層麻醉腹壁直至腹膜，于上述兩點處分別植入硅膠灌注管(內徑8 mm，外徑10 mm)，植入深度約為10 cm。注入過程中注意避開膀胱、腸管以及大網(wǎng)膜。確認管腔通暢后用調節(jié)夾夾閉留置導管，隨后用無菌創(chuàng)口貼固定導管于腹壁上。治療采用BR-TRG-1型體腔熱灌注治療儀，將體外循環(huán)管路與儀器連接后用生理鹽水排盡空氣。隨后進行熱灌注治療，設定水溫為44℃，流速為180～200 ml/min，保持流出腹腔的化療液溫度在41℃。熱循環(huán)5 min后，從注藥口注入DDP注射液90 mg，隨后繼續(xù)熱循環(huán)1 h。最后，向留置管注入20 mg 654-2，地塞米松10 mg，速尿40 mg，操作完成后拔出腹腔置管，無菌敷貼覆蓋。每周1次，3次為一個療程?；熯^程中輔以常規(guī)靜脈水化、止吐治療。

2.單獨DDP腹腔灌注治療 根據(jù)B超定位結果選取腹水最深點為穿刺點，患者體位，局部麻醉方式同上，置入中心靜脈導管后放盡腹水，隨后向腹腔內注入化療藥物，成分為0.9%氯化鈉注射液+DDP 90 mg+20 mg 654-2+地塞米松10 mg+速尿40 mg。水化、止吐等輔助治療同觀察組。

三、觀察指標

于化療前、化療結束后4周后行腹部B超檢查，記錄腹水量變化情況。統(tǒng)計化療期間不良反應發(fā)生情況，包括惡心嘔吐、發(fā)熱出汗、骨髓抑制、腹痛、白細胞減少等。所有患者均隨訪2年以上，統(tǒng)計生存率。

四、療效評價指標

采用WHO標準對患者近期臨床療效進行評價。完全緩解(CR)：腹腔積液完全消失持續(xù)4周以上。部分緩解(PR)：腹腔積液減少1/2以上持續(xù)4周以上。無變化(NC)：腹腔積液減少少于1/2或無變化。進展(PD)：腹腔積液增加。有效(RR)=CR+PR。

五、統(tǒng)計學方法

采用SPSS(19.0版)軟件對所有數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析，計數(shù)資料采用卡方檢驗，設定檢驗標準為0.05，當P<0.05時示組間差異有統(tǒng)計學意義。

結 果

化療結束4周后，觀察組CR 13例，PR 17例，NC 9例，PD 3例，RR 30例，化療總有效率為71.4%；對照組CR 8例，PR 13例，NC 15例，PD 6例，RR21例，化療總有效率為50.0%。兩組總有效率比較，觀察組顯著優(yōu)于對照組(P<0.05)。觀察組有效的30例患者中，中位生存期為10.3個月；對照組有效的21例患者中，中位生存期為6.0個月。

觀察組化療期間出現(xiàn)惡心嘔吐6例，發(fā)熱出汗3例，骨髓抑制4例，一過性腹痛4例，Ⅱ、Ⅲ度白細胞減少4例，不良反應發(fā)生率為50.0%；對照組化療期間出現(xiàn)惡心嘔吐7例，發(fā)熱出汗2例，骨髓抑制2例，一過性腹痛5例，Ⅱ、Ⅲ度白細胞減少3例，不良反應發(fā)生率為45.2%。兩組間不良反應發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。兩組均未出現(xiàn)嚴重肝、腎功能損害等并發(fā)癥。

討 論

胃癌腹腔內種植轉移是胃癌患者術后常見致死原因之一。針對這一情況，臨床上常采用腹腔灌注療法進行化療，使化療藥物直接與轉移灶接觸，提高化療效果。20世紀80年代，Spratt等文獻指出溫熱可提高腹腔內化療藥物通透性，提高藥物的細胞毒作用，增強對腹腔腫瘤細胞的殺滅作用[4-5]。Fujimoto等[6]有相關研究報道指出腹腔持續(xù)熱灌注化療可有效降低胃癌術后腹膜轉移率，提高化療效果。

本組研究中，化療結束4周后42例觀察組患者化療總有效率為71.4%，42例對照組患者化療總有效率為50.0%。兩組總有效率比較，觀察組顯著優(yōu)于對照組(P<0.05)。觀察組有效的30例患者中，中位生存期為10.3個月；對照組有效的21例患者中，中位生存期為6.0個月。DDP聯(lián)合持續(xù)熱灌注治療胃癌腹腔種植轉移臨床療效較好，可延長患者的生存期。相關研究指出，將化療灌注液加熱到44℃時，熱效應可破壞癌細胞的染色體，同時可增加細胞膜的通透性，促進化療藥物的吸收與滲透[7]。此外，由于腫瘤組織調節(jié)散熱能力較正常組織差，熱效應可使某些微小腫瘤轉移灶血管痙攣，破壞腫瘤組織的血液循環(huán)，起到直接殺傷的作用。而我們采用的持續(xù)灌注療法，可使腫瘤組織與藥物充分接觸，同時達到?jīng)_洗的效果，持續(xù)熱灌注療法是熱療、化療、腹腔灌注三者的有機結合[8]，較單獨的腹腔灌注療法具有顯著的優(yōu)勢，我們的研究結果也證實了這一點。馮強等[9]在進展期胃癌術中應用奧沙利鉑腹腔灌注進行治療，相對于單純手術治療，其1、2年的生存率差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，應用奧沙利鉑腹腔灌注進行治療的患者其1、2年生存率分別為90.0%和80.0%，而單純手術治療1、2年生存率僅為80.0%和60.0%。根據(jù)國內相關報道[10-14]，持續(xù)熱灌注化療的主要并發(fā)癥為惡心嘔吐、發(fā)熱出汗、一過性腹痛等并發(fā)癥，通過對癥處理即可緩解，不影響繼續(xù)治療，腸壞死、腹腔出血等嚴重并發(fā)癥較為少見。本組研究中，兩組不良反應發(fā)生情況差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，持續(xù)熱灌注治療并不增加患者不良反應的發(fā)生率。

本院通過40余例DDP聯(lián)合持續(xù)熱灌注治療胃癌腹腔種植轉移患者，總結出以下幾點經(jīng)驗教訓：①置管穿刺前應囑咐患者排空膀胱，以避免傷及腸管、膀胱等臟器[15-17]；②行持續(xù)灌注前，應放出部分腹水進行檢查，若腹水含蛋白成分較高或為血性腹水，需用生理鹽水置換后才能進行循環(huán)[18]；③操作中需嚴格無菌操作，行持續(xù)灌注時需密切監(jiān)測患者的體溫，若出現(xiàn)體溫升高過快的情況應注意調整循環(huán)速度[19-20]。

綜上所述，DDP聯(lián)合持續(xù)熱灌注治療胃癌腹腔種植轉移臨床療效好，不良反應少，值得臨床上進一步推廣。

1 徐聞博,熊斌.胃癌術后腹腔種植轉移危險因素的多因素回歸分析.武漢大學學報(醫(yī)學版),2010,31:103-106.

2 劉建平,汪洋,曾韻潔,等.化療結合手術切除治療腹腔內促結締組織硬化性小圓細胞腫瘤.實用醫(yī)學雜志,2009,25:3838-3840.

3 崔書中,王佳泓,張相良,等.腫瘤細胞減滅術聯(lián)合腹腔熱灌注化療治療結直腸癌腹膜轉移癌.中國腫瘤臨床,2012,22:1691-1695.

4 劉文超,李春寶,王宇,等.體腔循環(huán)熱灌注化療的安全性實驗研究.中國腫瘤臨床,2012,22:1706-1709.

5 陸維祺,萬柳華,鎖濤,等.我國進展期胃癌圍手術期行預防性腹腔熱灌注化療的研究進展.中國腫瘤臨床,2012,22:1750-1753.

6 Fujimoto S,Takahashi M,Mutou T,et al. Successful in traperitoneal hyperthermic chemoperfusion for the prevention of postoperative peritoneal recurrence in patient with advanced gastric carcinoma. Cancer,1999,85:529-534.

7 張明淑,趙德新,金洪永,等.老年胃癌術后腹腔熱灌注化療的臨床療效.中國老年學雜志,2010,30:2281-2282.

8 呂雅蕾,劉會芝,劉巍,等.熱療在消化系統(tǒng)腫瘤中的應用進展.腫瘤,2010,30:81-84.

9 馮強,袁興華,鄭朝旭,等. 進展期胃癌術中腹腔熱灌注化療臨床研究.中國腫瘤臨床與康復,2011,18 :238-241.

10白建平,瞿燕春,吳萬垠,等.腹腔循環(huán)熱灌注配合中藥辨證治療惡性腹腔積液.廣東醫(yī)學,2011,32:1767-1769.

11陳佩芳,鄭雪娟,鄭玲菲,等.紫杉醇聯(lián)合順鉑腹腔內熱灌注化療加熱療在晚期卵巢癌中應用及療效評價.實用腫瘤雜志,2010,25:355-357.

12Cui S,Ba M,Tang Y,et al.B ultrasound-guided hyperthermic intraperitoneal perfusion chemotherapy for the treatment of malignant ascites.Oncology Reports,2012,28:1325-1331.

13Glehen O,Cotte E,Kusamura S ,et al.Hyperthermic intraperitoneal chemotherapy: nomenclature and modalities of perfusion.J Surg Oncol,2008,98:242-246.

14Ba MC,Cui SZ,Lin SQ,et al.Chemotherapy with laparoscope-assisted continuous circulatory hyperthermic intraperitoneal perfusion for malignant ascites.World J Gastroenterol,2010,16:1901-1907.

15黃超群,周云峰,謝叢華,等.細胞減滅術加腹腔熱灌注化療治療結直腸癌腹膜轉移癌病例對照研究.中國腫瘤臨床,2013,40:979-983.

16文藝,王瀟苓,王建明,等.持續(xù)熱灌注腹腔化療結合體外高頻熱療治療惡性腹腔積液36例.腫瘤研究與臨床,2013,25:772-773.

17陳紅娜,王海增.胸腔持續(xù)灌注熱化療治療晚期肺癌胸水的臨床觀察.中外醫(yī)療,2009,28:39.

18金將,陳保富,葉敏華,等.胸腔鏡下胸腔內氬氣刀燒灼聯(lián)合持續(xù)熱灌注治療惡性胸腔積液療效觀察.現(xiàn)代實用醫(yī)學,2012,24:782-783.

19張立新,孫芳初,孫國貴,等.順鉑聯(lián)合腹腔持續(xù)熱灌注治療胃癌腹腔轉移癌性腹水的臨床研究.中國腫瘤,2013,22:413-416.

20林峰,陳玲陽,王明倉,等.胸腔鏡下胸腔內持續(xù)熱灌注治療惡性胸腔積液的麻醉管理.現(xiàn)代實用醫(yī)學,2011,23:941-942.