吳亞猛，陳思瑤，張琳娜，韓景春，那文婷綜述，張 巍審閱 (吉林醫(yī)藥學(xué)院：.臨床醫(yī)學(xué)院,2.生化教研室，吉林 吉林 3203)

宮頸癌是女性罹患的各種腫瘤中危害最嚴(yán)重的生殖系統(tǒng)惡性腫瘤。在我國，宮頸癌每年的新發(fā)病例平均在13萬例以上，在世界的年發(fā)病總數(shù)中，中國占到1/4～1/3之間，而且現(xiàn)在中國宮頸癌患者的年輕化趨勢越來越明顯[1-2]。近50年來,國內(nèi)外廣泛開展了巴氏涂片和宮頸癌普查、普治工作,使宮頸癌發(fā)病率及死亡率均明顯下降,但近年來隨著在一些地區(qū)人乳頭瘤病毒(HPV)感染率的上升和社會生活的變化,宮頸癌的發(fā)病率有明顯上升趨勢[3]。

1 宮頸癌發(fā)生的病因?qū)W

1.1 HPV與宮頸癌

HPV是一種雙股環(huán)形 DNA 病毒,屬于乳多空病毒科的乳頭瘤病毒屬，能引起人類皮膚和黏膜組織的多種良性乳頭狀瘤或疣，可導(dǎo)致組織的異常增生，某些亞型感染還具有潛在的致癌性[4]。HPV基因組有9個開放讀碼框，包含早期轉(zhuǎn)錄區(qū)(E區(qū))、晚期轉(zhuǎn)錄區(qū)(L區(qū))和上游調(diào)控區(qū)(URR)3個功能區(qū)。早期轉(zhuǎn)錄區(qū)長度約4 500 bp，包含了8個開放閱讀框，根據(jù)其功能的活動時段，可分為6個早期蛋白(El、E2和E4～E7)和 2個晚期蛋白(L1和L2)，其中E1可以參與病毒的復(fù)制，E1/E2可以參與病毒的轉(zhuǎn)錄調(diào)控，E5/E6參與細(xì)胞的轉(zhuǎn)化等，即早期基因可參與病毒的復(fù)制、轉(zhuǎn)錄的調(diào)控、翻譯和細(xì)胞的轉(zhuǎn)化等；晚期基因編碼病毒主要和次要的衣殼蛋白并促進(jìn)病毒 DNA進(jìn)入細(xì)胞，控制早、晚轉(zhuǎn)錄區(qū)的轉(zhuǎn)錄，在病毒感染晚期表達(dá)的蛋白主要參與病毒衣殼的形成。

分子流行病學(xué)已經(jīng)證實:感染HPV與宮頸癌有著密切的關(guān)系。宮頸癌的篩查可以降低宮頸癌發(fā)生的危險,卻不能阻止HPV的感染。目前對HPV的感染尚無確切治療方法,但是已有研究采用HPV的疫苗來預(yù)防和治療該病毒的感染,以此來預(yù)防宮頸癌的發(fā)生。有大規(guī)模研究證實,應(yīng)用HPV疫苗的獲益大于風(fēng)險。因此,研究HPV和宮頸癌的關(guān)系對于宮頸癌的預(yù)防及治療都有重要意義。已知的HPV型別有130多種,其中約40種涉及生殖道感染,約20種與腫瘤相關(guān)。其中，最常見的致癌亞型是HPV16型，而E6和E7基因是致癌基因[5-6]，根據(jù)HPV型別與子宮頸癌發(fā)生危險性高低分為低危型HPV、高危型HPV和潛在高危型HPV。低危型HPV可以引起肛周皮膚等外生殖道濕疣、宮頸上皮內(nèi)低度病變等，高危型HPV和潛在高危型HPV可以導(dǎo)致浸潤性鱗狀上皮細(xì)胞癌，與宮頸上皮內(nèi)高度病變的發(fā)生和宮頸癌的發(fā)生相關(guān)，其中高危型 HPV16 和 HPV18 可導(dǎo)致惡性腫瘤。低危型HPV包括HPV16、11、42、43等,高危型HPV包括HPV16、18、31、33、35、39、45、51、52、56、58、59、68等,95%以上的宮頸癌是由高危型HPV 引起的，其自然病程是由一個從宮頸上皮不典型增生到原位癌、再到浸潤癌的一個連續(xù)發(fā)生、發(fā)展的過程[7-8]。研究表明HPV感染存在地域差異，不同地區(qū)的人們感染的亞型有所不同，但HPV16/18 型的綜合感染率大于70%。

1.2 行為因素

宮頸癌的發(fā)生除與HPV感染密切相關(guān)外，還與諸多因素有關(guān)。其中行為危險因素是目前被公認(rèn)的宮頸癌發(fā)生的主要危險因素，包括性生活過早、多個性伴侶、早婚、多胎、衛(wèi)生條件差、配偶性生活紊亂、吸煙、口服避孕藥等[9]。據(jù)相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)在行為危險因素中性生活過早及多個伴侶最易導(dǎo)致宮頸癌的發(fā)生，原因是性生活過早，下生殖道發(fā)育尚未成熟對致癌因素的刺激較為敏感，又在多個伴侶刺激下極易發(fā)生癌變[10-11]。

1.3 宮頸糜爛

部分專家學(xué)者認(rèn)為宮頸糜爛與HPV病毒感染有關(guān)，因此極易誘發(fā)宮頸癌，應(yīng)把宮頸糜爛患者作為宮頸癌防治的重點(diǎn)對象[12-13]。但也有人經(jīng)過研究發(fā)現(xiàn)，與光滑的宮頸相比，糜爛的宮頸發(fā)生CTN和宮頸癌的可能性并未增加[14]，宮頸糜爛可能是宮頸癌的前期表現(xiàn)，但其糜爛面積、深度與宮頸發(fā)生CIN不成正比[15]。

目前對于宮頸糜爛和宮頸癌的關(guān)系說法不一的現(xiàn)象提示我們：對于患有宮頸糜爛和未患有宮頸糜爛的易感人群都應(yīng)積極做好宮頸癌的篩查與預(yù)防。

1.4 其他致病因素

除上述主要因素外，宮頸癌的發(fā)生還與月經(jīng)、家族史、飲食和社會經(jīng)濟(jì)地位等因素有關(guān)。

2 宮頸癌早期癥狀

宮頸癌早期大多沒有明顯癥狀[18]，隨著病情進(jìn)展，患者可能出現(xiàn)以下癥狀：

接觸性出血:接觸性出血是宮頸癌最突出的癥狀，特別是性生活后出現(xiàn)的陰道出血。

陰道不規(guī)則出血:老年婦女已絕經(jīng)多年，突然無任何原因又“來潮了”。出血量常不多，而且不伴有腹痛、腰痛等癥狀，極易被忽視[19]。

陰道分泌物增多:臨床上大約75%～85%的宮頸癌患者有不同程度的陰道分泌物增多。大多表現(xiàn)為白帶增多，后來多伴有氣味和顏色的變化。

疼痛:下腹或腰骸部經(jīng)常出現(xiàn)疼痛，有時疼痛可出現(xiàn)在上腹部、大腿部及髓關(guān)節(jié)，每到月經(jīng)期、排便或性生活時加重[20]。

3 宮頸癌的預(yù)防及進(jìn)展

臨床上對腫瘤的治療一般采用手術(shù)和放療為主，化療為輔的治療方式。手術(shù)主要用于早期宮頸癌患者。放療適用于中晚期患者、身體不適宜手術(shù)的早期患者，而化療適用于晚期及復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移患者。因此宮頸癌的預(yù)防變得尤為重要。

3.1 宮頸癌一級預(yù)防措施及進(jìn)展

一級預(yù)防可以從源頭上預(yù)防宮頸癌的發(fā)生，一級預(yù)防的措施包括接種HPV疫苗和采取合理的生活方式以避免 HPV的性傳播。目前國際上有兩種HPV疫苗，美國默克公司的Gardasil疫苗和美國葛蘭素史克公司的Cervarix 疫苗。這兩種疫苗的作用機(jī)制都是防止 HPV 吸附和感染細(xì)胞，可以將子宮頸癌變和癌前病變發(fā)生率的危險性降低約93%。這兩種疫苗接種后至少在4～6年內(nèi)有保護(hù)作用，并經(jīng)事實驗證其有效期比預(yù)期更長。在生活方式方面，由于HPV主要經(jīng)過性傳播，所以可以通過控制生活方式而預(yù)防宮頸癌。生活方式預(yù)防的主要措施有開展健康教育使人們認(rèn)識到HPV的傳播方式及其危害、堅持單一性伴侶、堅持使用陰莖套、避免同性性伴侶等。

3.2 宮頸癌二級預(yù)防措施及進(jìn)展

雖然有預(yù)防疫苗的產(chǎn)生,但是對已經(jīng)感染了HPV的患者而言,上述兩種預(yù)防性疫苗的接種不再起作用，而二級預(yù)防措施就顯得尤為重要。二級預(yù)防的措施主要包括定期篩查、早期發(fā)現(xiàn)、早期診斷、早期治療。因為從HPV的感染到宮頸癌的發(fā)生是一段漫長的過程,所以二級預(yù)防是我國宮頸癌預(yù)防的主要途徑。在國外的宮頸癌篩查很早就開始進(jìn)行了，我國從20世紀(jì)50年代末就開始實施宮頸癌防治工作，全國宮頸癌的死亡率由20世紀(jì)70年代的10.7/10萬下降到20世紀(jì)90年代的 3.89/10萬，下降幅度為63.64%，這對宮頸癌的發(fā)病率和死亡率都有了一定的控制[21]。

4 宮頸癌的治療及進(jìn)展

目前重要的治療方法有五種,包括手術(shù)治療、藥物治療、放射治療、熱療和基因治療[22]。

4.1 手術(shù)治療

隨著宮頸癌普查技術(shù)的發(fā)展和普及，早期宮頸癌的發(fā)病率越來越高且趨向年輕化，手術(shù)治療早期宮頸癌仍是不錯的方法。手術(shù)治療包括廣泛全子宮切除術(shù)，保留功能的廣泛手術(shù)，腹腔鏡手術(shù)，機(jī)器人手術(shù)，前哨淋巴結(jié)與盆腔淋巴結(jié)切除術(shù)，復(fù)發(fā)宮頸癌的盆腔廓清手術(shù)。隨著各種先進(jìn)技術(shù)的應(yīng)用,宮頸癌臨床療效有了提高,但手術(shù)并發(fā)癥以及保留功能等手術(shù)遠(yuǎn)期效果等問題仍有待于大規(guī)模臨床試驗的觀察[23]。

4.2 藥物治療

臨床用于治療宮頸癌的藥物有4類，包括傳統(tǒng)化療藥物，抗病毒藥物，免疫增強(qiáng)劑，生物藥。這4類藥物中研究熱點(diǎn)是疫苗，隨著樹突狀細(xì)胞(DC)在免疫反應(yīng)中得以應(yīng)用，采用DC疫苗治療宮頸癌成為一種新的生物治療技術(shù)并已經(jīng)開展研究。

4.3 放射治療

大約80%的患者把放射治療作為單獨(dú)治療或綜合治療手段之一，宮頸癌的放射治療包括腔內(nèi)照射、體外照射以及放療與其他治療手段相結(jié)合的綜合手段。根據(jù)患者臨床分期、年齡、一般狀況、腫瘤相關(guān)因素等決定治療方案。通過放射治療中晚期宮頸癌,因其較高的遠(yuǎn)期療效以及能夠為大多數(shù)病人接受的較小放療損傷,而成為目前治療宮頸癌的主要方法，同時同步放化療大大的提高了療效[24]。

4.4 熱 療

熱療就是采用人工方式利用各種物理能量在人體組織中所產(chǎn)生的熱效應(yīng)使腫瘤細(xì)胞升溫到一定程度，并維持一定時間，達(dá)到殺滅癌細(xì)胞避免正常細(xì)胞遭受損傷為目的。現(xiàn)在臨床應(yīng)用的熱療有淺表熱療、腔內(nèi)加熱和插植熱療技術(shù)歸為局部熱療，深部腫瘤加熱及各種灌注技術(shù)歸為區(qū)域熱療，還有全身熱療。大量的臨床資料證實熱療對晚期復(fù)發(fā)的宮頸癌治療有一定的療效[25]。

4.5 基因治療

基因治療是指將外源正?；?qū)氚屑?xì)胞，以糾正或補(bǔ)償因基因缺陷和異常引起的疾病，以達(dá)到治療的目的。主要方法有抑制或阻斷癌基因、插入抑癌基因，自殺基因和免疫基因治療。但由于技術(shù)和道德倫理及安全性方面仍面臨眾多困擾，因此在沒有完全解釋人類基因組的運(yùn)轉(zhuǎn)機(jī)制和基因調(diào)控的疾病的分子機(jī)制之前，基因治療的受限性很大[26]。

5 結(jié) 語

目前，我國已有城市建立宮頸癌篩查系統(tǒng)，大批的宮頸癌及癌前病變的高危人群被篩出,應(yīng)加強(qiáng)對高危人群的隨訪管理[27]。同時也要做好普及防癌知識，開展性衛(wèi)生教育，重視高危因素及高危人群，盡量做到早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療。HPV疫苗研制成功給了我們很大的信心，相信隨著科學(xué)的發(fā)展，總有一天人類會徹底攻克宮頸癌。

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