蘇斌斌，萬 軍

解放軍總醫(yī)院 南樓消化科，北京 100853

結(jié)直腸癌化學(xué)預(yù)防的研究進(jìn)展

蘇斌斌，萬 軍

解放軍總醫(yī)院 南樓消化科，北京 100853

結(jié)直腸癌是最常見的消化道惡性腫瘤，利用天然或人工合成的化合物來預(yù)防結(jié)直腸腫瘤逐步成為研究熱點(diǎn)。本文將著重論述具有臨床潛力的結(jié)直腸癌化學(xué)預(yù)防制劑。

結(jié)直腸癌；化學(xué)預(yù)防；腫瘤

結(jié)直腸癌是最常見的消化道惡性腫瘤之一[1]。內(nèi)鏡篩檢和腺瘤切除是預(yù)防結(jié)直腸癌的有效措施，但醫(yī)療資源的相對匱乏及人群依從性差等問題，限制其廣泛應(yīng)用。因此，利用天然或人工合成的化合物來預(yù)防、抑制或逆轉(zhuǎn)結(jié)直腸腫瘤的發(fā)生、發(fā)展，一直是結(jié)直腸癌預(yù)防的重要目標(biāo)，并逐步成為研究熱點(diǎn)。近年來，大量來自流行病學(xué)、隨機(jī)對照及實(shí)驗(yàn)室的數(shù)據(jù)提示阿司匹林具有良好的腫瘤化學(xué)預(yù)防前景，同時也為研究其他藥物的腫瘤化學(xué)預(yù)防作用打開一扇窗戶。本文綜述了近年來結(jié)直腸癌化學(xué)預(yù)防領(lǐng)域的重要臨床試驗(yàn)結(jié)果及最新進(jìn)展。

1 阿司匹林

近年來，大量的隊(duì)列研究及病例對照研究提示阿司匹林與結(jié)直腸癌風(fēng)險(xiǎn)呈負(fù)相關(guān)。Baron等[2]納入1 084例近期有結(jié)腸腺瘤病史的患者，隨機(jī)分為3組：安慰劑組、81 mg阿司匹林治療組和325 mg阿司匹林治療組，經(jīng)過1年隨訪發(fā)現(xiàn)，與安慰劑治療組相比，使用小劑量阿司匹林治療后，結(jié)腸腺瘤復(fù)發(fā)的相對危險(xiǎn)性為0.81，同時還能夠使晚期結(jié)腸腫瘤發(fā)生的相對危險(xiǎn)性降低至0.59。阿司匹林不僅可以降低結(jié)直腸癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，同時在輔助治療方面也顯示出良好的潛力。Bastiaannet等[3]評估阿司匹林作為輔助藥物用于結(jié)直腸癌治療的研究中發(fā)現(xiàn)，與不使用阿司匹林者相比，使用阿司匹林者生存率提高(校正RR=0.77)。結(jié)果表明，在結(jié)直腸癌診斷后開始或繼續(xù)服用阿司匹林可降低結(jié)直腸癌總死亡率。2010年Rothwell等[4]納入5項(xiàng)評估日常服用阿司匹林預(yù)防心血管事件的隨機(jī)對照研究的Meta分析顯示，阿司匹林可減少24%結(jié)直腸癌風(fēng)險(xiǎn)及35%的結(jié)直腸癌相關(guān)死亡率。

盡管阿司匹林的腫瘤預(yù)防機(jī)制仍不清楚，既往的多數(shù)研究認(rèn)為其是通過抑制前列腺素環(huán)加氧酶(cyclooxygenase，COX)的活性預(yù)防癌變[5]。近年來有研究提示，阿司匹林還可能通過非COX途徑起作用[6]。目前的研究結(jié)果肯定了阿司匹林減少腺瘤和結(jié)直腸癌發(fā)生率的作用，但由于不良反應(yīng)特別是消化道出血，目前并不被推薦作為一級預(yù)防，但其二級預(yù)防的作用是被肯定的，對患侵襲性腺瘤、有結(jié)直腸癌個人史或家族史的患者，可考慮應(yīng)用阿司匹林。總之，阿司匹林作為結(jié)直腸癌的化學(xué)預(yù)防用藥時需權(quán)衡其風(fēng)險(xiǎn)與收益，且需更多臨床研究來確定獲益人群、初始年齡、使用時間及最佳劑量。

2 COX-2抑制劑

1994年，Eberhart[7]首次報(bào)道了COX-2 mRNA在結(jié)腸癌組織中的過表達(dá)。此后研究表明，COX-2過表達(dá)可能為結(jié)直腸腫瘤發(fā)生中的早期事件，40% ～ 50%結(jié)直腸腺瘤COX-2受體呈過表達(dá)，受體激活后導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)及細(xì)胞間一系列功能改變?nèi)缪苌?、?xì)胞增殖和凋亡抑制等，COX-2被認(rèn)為是一個潛在有效的結(jié)直腸癌預(yù)防靶點(diǎn)[8]。一系列臨床研究顯示，COX-2抑制劑能顯著減少結(jié)直腸腺瘤復(fù)發(fā)，一項(xiàng)納入1 561例患者的臨床隨機(jī)對照研究顯示，塞來昔布組(400 mg/d)3年腺瘤復(fù)發(fā)率為33.6%，而安慰劑組49.6%，RR為0.64；3年侵襲性腺瘤發(fā)病率塞來昔布組為5.3%，安慰劑組10.4%，RR為0.49。然而COX-2抑制劑同時也增加了心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)，塞來昔布組心血管風(fēng)險(xiǎn)的RR為2.5，對照組為1.9[9]。盡管塞來昔布增加了心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)，但其對于高危人群的結(jié)直腸癌預(yù)防的臨床獲益仍大于心血管事件風(fēng)險(xiǎn)，是目前FDA唯一批準(zhǔn)的用于家族性腺瘤性息肉病(familal adenomatous polyposis，F(xiàn)AP)的高風(fēng)險(xiǎn)患者的化學(xué)預(yù)防劑[10]。

3 鈣劑及維生素D

隊(duì)列研究和病例對照研究提示，鈣劑和維生素D可作為潛在的結(jié)直腸癌化學(xué)預(yù)防劑。Wu等[11]對47 344例男性和57 998例女性進(jìn)行長達(dá)10 ～ 16年的隨訪，分析研究對象的鈣攝入量，結(jié)果發(fā)現(xiàn)每天攝取鈣超過700 mg者患結(jié)直腸癌的風(fēng)險(xiǎn)比每天鈣攝取量不足500 mg者降低42%。息肉預(yù)防試驗(yàn)是一個多中心隨機(jī)對照干預(yù)試驗(yàn)，共收集1 905名合格受試者，經(jīng)過4年隨訪，結(jié)果顯示服用鈣補(bǔ)充劑和維生素D補(bǔ)充劑與腺瘤復(fù)發(fā)危險(xiǎn)呈負(fù)相關(guān)(鈣：OR=0.82；維生素D：OR=0.82)[12]。Newark等[13]首先提出攝入鈣通過結(jié)合游離膽酸，抑制了其對腸道黏膜的增生及致癌作用，進(jìn)而預(yù)防結(jié)腸癌的發(fā)生的假說。后續(xù)的動物實(shí)驗(yàn)表明，食物中的鈣對膽酸引起的腸黏膜損傷及致癌效應(yīng)有一定保護(hù)作用，從而支持了前述的假設(shè)[14]。同時，鈣還可通過干預(yù)細(xì)胞增殖分化、凋亡、血管形成來影響結(jié)直腸癌的發(fā)展進(jìn)程[15]。

最初關(guān)于結(jié)直腸癌與維生素D關(guān)系的研究來自日光照射率對結(jié)直腸癌死亡率影響的流行病學(xué)研究。研究發(fā)現(xiàn)，日光照射率較高的結(jié)直腸癌患者的死亡率要明顯低于陽光照射頻率較低者[16]。人體維生素D主要來自于陽光照射和飲食。維生素D3經(jīng)過多次轉(zhuǎn)化形成1，25(OH)D3。1，25(OH)D3通過與維生素D受體(vitamin D receptor，VDR)結(jié)合發(fā)揮作用。很多研究表明癌細(xì)胞也能表達(dá)VDR，1，25(OH)D3與細(xì)胞內(nèi)VDR激素信號分子結(jié)合成激素-受體復(fù)合物，該復(fù)合物與靶基因特定DNA序列上的激素反應(yīng)元件結(jié)合后，能調(diào)控多種基因表達(dá)，從而發(fā)揮促進(jìn)分化、抑制增殖、調(diào)控細(xì)胞周期及抗突變的作用[17]。Pálmer[18]等發(fā)現(xiàn)1，25(OH)D3可通過誘導(dǎo)E-鈣黏蛋白和調(diào)節(jié)β-連環(huán)蛋白TCF-4靶基因來抑制β-連環(huán)蛋白信號途徑，從而促進(jìn)結(jié)直腸癌細(xì)胞的分化。此外維生素D還可以調(diào)節(jié)某些與細(xì)胞增殖和分化相關(guān)的癌基因或抑癌基因的表達(dá)[19]。

4 抗氧化劑

大量證據(jù)支持氧化應(yīng)激及活性氧的遺傳毒性，其在腫瘤發(fā)生、發(fā)展過程中的重要作用已被證實(shí)[20]。其中活性氧被認(rèn)為是內(nèi)源性DNA損傷的主要來源，其在機(jī)體或細(xì)胞內(nèi)的聚集易造成堿基互換、DNA斷裂、DNA加合物形成、姐妹染色體交換、染色體基因突變等一系列生物學(xué)后果，進(jìn)而誘導(dǎo)細(xì)胞癌變[21]。因此，抗氧化劑被認(rèn)為可通過減少活性氧所引起的基因損傷，從而減少癌癥的發(fā)病率。然而目前的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)并未顯示抗氧化劑(包括維生素A、C和E，β-胡蘿卜素和硒等)有助于減少結(jié)腸腺瘤的復(fù)發(fā)和結(jié)直腸癌死亡率的風(fēng)險(xiǎn)[22]。其中，β-胡蘿卜素甚至被認(rèn)為可能增加某些腫瘤的死亡率[23]。

5 ω-3多不飽和脂肪酸

高脂飲食被認(rèn)為可增加結(jié)直腸癌的風(fēng)險(xiǎn)。然而，不同類型的脂肪對于腫瘤的效應(yīng)是不同的。動物實(shí)驗(yàn)表明，富含ω-6脂肪酸的玉米油能加速AOM誘導(dǎo)的小鼠結(jié)直腸癌的發(fā)生，而富含ω-3脂肪酸的魚油可抑制AOM誘導(dǎo)的結(jié)直腸癌[24]。ω-3多不飽和脂肪酸屬亞麻酸類必需脂肪酸，主要包括a-亞麻酸(alpha-linolenic acid，ALA)、二十碳五烯酸(eicosapentaenoic acid，EPA)和二十二碳六烯酸(docosahexaenoic acid，DHA)。一項(xiàng)來自美國的研究顯示，增加ω-3多不飽和脂肪酸攝入可以降低遠(yuǎn)端結(jié)直腸癌在白種人中發(fā)生的危險(xiǎn)性[25]。實(shí)驗(yàn)觀察中發(fā)現(xiàn)，EPA可以降低家族性腺瘤性息肉病中息肉的數(shù)量和減小體積，實(shí)驗(yàn)中病人連續(xù)服用6個月EPA制劑后發(fā)現(xiàn)EPA對FAP有效，并且EPA作用效果在一定程度上與選擇性COX-2抑制劑相似[26]。隨著人們對ω-3多不飽和脂肪酸的研究的深入，發(fā)現(xiàn)其抑制腫瘤的作用是涉及多因素、多層面相互關(guān)聯(lián)的復(fù)雜過程。例如ω-3多不飽和脂肪酸可通過改變免疫細(xì)胞的膜磷脂構(gòu)成，進(jìn)而提高免疫細(xì)胞的活性和功能，增強(qiáng)宿主對腫瘤細(xì)胞免疫監(jiān)視和殺傷作用[27]。另有研究表明，ω-3多不飽和脂肪酸可上調(diào)Caspase表達(dá)，能有效誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，抑制腫瘤細(xì)胞的增殖[28]。

6 益生菌

人體消化道內(nèi)的微生物細(xì)胞數(shù)量大約為1014個，構(gòu)成復(fù)雜，至少有1 000個不同種類[29]。在對腸道菌群的比較研究中發(fā)現(xiàn)，結(jié)直腸癌患者存在顯著的菌群失調(diào)，運(yùn)用高通量測序技術(shù)發(fā)現(xiàn)結(jié)直腸癌患者的腫瘤組織腸黏膜和周圍正常組織腸黏膜的菌群存在很大差異[30-31]。流行病學(xué)研究亦提示，較高的含有雙歧桿菌和乳酸桿菌的發(fā)酵奶制品攝入量與較低的結(jié)直腸癌發(fā)病率相關(guān)[32]。有研究顯示，對于結(jié)直腸腫瘤切除術(shù)后的患者，干酪乳桿菌能降低伴中重度異型增生的結(jié)直腸腫瘤發(fā)生率[33]。目前對于其機(jī)制的研究主要集中在減輕腸道炎性反應(yīng)、增強(qiáng)免疫應(yīng)答及降低腸內(nèi)致癌物質(zhì)含量等幾方面[34]。

7 噻唑烷二酮

噻唑烷二酮(thiazolidinedione，TZD)類化合物是一類具有2，4-噻唑烷二酮構(gòu)的化合物，如環(huán)格列酮、吡格列酮、曲格列酮、羅格列酮等。噻唑烷二酮作為一類胰島素增敏劑，廣泛應(yīng)用于調(diào)節(jié)脂代謝和胰島素抵抗。目前認(rèn)為噻唑烷二酮類藥物是過氧化物酶體增殖激活受體(peroxisome proliferator-activated receptors，PPARγ)高親和力的人工合成配體。近年來，大量研究表明，PPARγmRNA及其編碼蛋白在各種腫瘤細(xì)胞或組織中呈高表達(dá)，PPARγ配體可通過相關(guān)機(jī)制抑制腫瘤細(xì)胞生長[35]。Sunami等[36]的研究顯示了曲格列酮對結(jié)腸癌細(xì)胞系HT-29的增殖具有抑制作用，并可強(qiáng)烈抑制金屬蛋白酶-7的產(chǎn)生，顯著降低了HT-29細(xì)胞克隆株與細(xì)胞外層黏連蛋白、基質(zhì)蛋白及Ⅳ型膠原酶的粘連，顯示了TZD類藥物對結(jié)腸癌細(xì)胞浸潤轉(zhuǎn)移的抑制作用。此外，其他潛在的抗腫瘤的機(jī)制還包括誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，阻滯細(xì)胞周期，促進(jìn)細(xì)胞分化，抑制細(xì)胞間黏附等[37]。

8 結(jié)語

腫瘤化學(xué)預(yù)防的概念于1976年首次提出，即采用安全有效的化學(xué)藥物來預(yù)防癌癥高危人群發(fā)生腫瘤。隨著研究的深入，目前已證明多種化學(xué)藥物能有效抑制癌前病變進(jìn)展和或降低腫瘤侵襲性。但是作為腫瘤化學(xué)預(yù)防需長期服用，不僅要求藥物專一有效，更重要的是安全無毒，因此需要更多臨床試驗(yàn)來進(jìn)行化學(xué)預(yù)防劑的風(fēng)險(xiǎn)-收益評估。

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Chemoprevention for colorectal cancer

SU Bin-bin, WAN Jun
Department of Gastroenterology in South Building, Chinese PLA General Hospital, Beijing 100853, China

WAN Jun. Email: wanjun301@126.com

Colorectal cancer (CRC) is the most common gastrointestinal cancer. Recent research has focused on protective effects of chemopreventive agents that prevent the development of invasive CRC using pharmacological or nutritional agents. The promising preventive agents of CRC are summarized in this review.

colorectal cancer; chemoprevention; neoplasms

R 735.3

A

2095-5227(2014)12-1275-03

10.3969/j.issn.2095-5227.2014.12.028

時間：2014-10-11 17:11

http://www.cnki.net/kcms/detail/11.3275.R.20141011.1711.006.html

2014-06-18

國家自然科學(xué)基金項(xiàng)目(81370503)

Supported by the National Natural Science Foundation of China(81370503)

蘇斌斌，男，在讀博士，主治醫(yī)師。研究方向：結(jié)直腸癌的預(yù)防及治療。Email: bbsu1980@126.com

萬軍，男，博士生導(dǎo)師，主任醫(yī)師。Email: wanjun301@126.com