張美芝 高 杰

中國人群抑郁癥5－羥色胺系統(tǒng)易感基因關(guān)聯(lián)研究進(jìn)展*

張美芝 高 杰

抑郁癥具有高發(fā)病、高復(fù)發(fā)、高致殘和高自殺率等特點(diǎn)，其病因、病機(jī)和防治研究是國內(nèi)外熱點(diǎn)。易感基因關(guān)聯(lián)研究是當(dāng)今整體性探索疾病病因、病機(jī)及預(yù)后與遺傳因素關(guān)系的有效方法。目前，中樞神經(jīng)系統(tǒng)5－羥色胺功能降低是抑郁癥公認(rèn)的病機(jī)，易感基因關(guān)聯(lián)研究也集中于5－羥色胺系統(tǒng)基因。本文就近年來中國人群的抑郁癥5－羥色胺系統(tǒng)易感基因關(guān)聯(lián)研究進(jìn)行了綜述。

中國人群 抑郁癥 5－羥色胺 易感基因

抑郁癥是精神情感障礙性疾病的主要類型，以顯著而持久的心境低落為基本特征，其主要臨床表現(xiàn)有情緒低落、語言減少、精神遲緩、常自責(zé)自罪，甚至企圖自殺，并伴有軀體癥狀。抑郁癥具有高發(fā)病、高復(fù)發(fā)、高致殘和高自殺率等特點(diǎn)，目前全球患者約3億人［1］。因此，抑郁癥的病因、病機(jī)和防治研究意義重大，已成為國內(nèi)外熱點(diǎn)。

隨著全基因組分析技術(shù)的發(fā)展應(yīng)用，易感基因關(guān)聯(lián)研究是當(dāng)今整體性探索疾病病因、病機(jī)及預(yù)后與遺傳因素關(guān)系的有效方法。早期研究證實(shí)，抑郁癥的病機(jī)復(fù)雜，主要病理改變在中樞神經(jīng)系統(tǒng)，突出表現(xiàn)為中樞單胺類神經(jīng)遞質(zhì)5－羥色胺(5－h(huán)ydroxytryptamine，5－HT)和去甲腎上腺素的功能減低。研究發(fā)現(xiàn)，某些基因位點(diǎn)多態(tài)性可影響抑郁癥生物學(xué)行為，并與抗抑郁藥物療效相關(guān)［2］。目前，針對抑郁癥關(guān)聯(lián)基因的研究主要集中于5－HT生成、代謝、再攝取、受體等相關(guān)蛋白編碼基因。近10年來，中國人群的抑郁癥5－羥色胺系統(tǒng)易感基因關(guān)聯(lián)實(shí)驗(yàn)研究進(jìn)展迅速，本文就這一領(lǐng)域作一綜述。

1 色氨酸羥化酶(tryptophan hydroxylase，TPH)多態(tài)性與中國人群抑郁癥的關(guān)聯(lián)

色氨酸羥化酶是5－HT生物合成的限速酶，中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)主要位于松果體和腦干，其水平改變可使腦內(nèi)5－HT代謝紊亂。目前，已發(fā)現(xiàn)TPH有TPH1和TPH2兩種亞型。人類TPH1基因內(nèi)含子7存在2個緊密連鎖不平衡的A218C和A779C多態(tài)性位點(diǎn)，啟動子區(qū)存在TPH1基因－G1066A多態(tài)性位點(diǎn)，影響抗抑郁藥物療效;TPH2外顯子區(qū)含有多個位點(diǎn)的單核苷酸多態(tài)性，其中rs7305115和rs4570625與抗抑郁藥物療效有關(guān)報(bào)道較多［3］。

1.1 TPH1基因多態(tài)性 王從輝等［4］選取抑郁癥患者212例，發(fā)現(xiàn)TPH1基因A218C多態(tài)性與抑郁癥患者的自殺行為存在關(guān)聯(lián)。也有報(bào)道［5］稱該基因位點(diǎn)的多態(tài)性與抑郁癥發(fā)病相關(guān)，其相關(guān)性受性別影響，但與癥狀表型間無明顯的關(guān)聯(lián)。132例中國漢族單相抑郁癥患者TPH1基因A218C多態(tài)性的關(guān)聯(lián)分析顯示，未發(fā)現(xiàn)病例組該位點(diǎn)多態(tài)性與單相抑郁癥及其癥狀表型之間存在關(guān)聯(lián)性［6］。王春紅等［7］調(diào)查了 TPH1基因－G1066A位點(diǎn)的多態(tài)性在73例中國北方抑郁癥群體中的分布，結(jié)果顯示該位點(diǎn)等位基因A在中國北方抑郁癥群體中有較高頻率的分布，提示等位基因A可能是抑郁癥的易感基因。

1.2 TPH2基因多態(tài)性 張玉琦等［8］以106例抑郁癥自殺未遂者為研究對象，發(fā)現(xiàn)抑郁癥自殺未遂組與無自殺行為組之間的TPH2基因rs7305115位點(diǎn)基因型和等位基因頻率均有顯著性差異，提示該位點(diǎn)多態(tài)性可能與抑郁癥患者的自殺易感性相關(guān)。而張玉琦等［9］的另一個研究表明該基因位點(diǎn)單核苷酸多態(tài)性與單相抑郁無明顯關(guān)聯(lián)，與認(rèn)知障礙和絕望感可能相關(guān)。中國北方地區(qū)300例單相抑郁患者的TPH2基因rs4570625單核苷酸多態(tài)性與單相抑郁癥無明顯關(guān)聯(lián)，與抑郁癥自殺行為易感性有關(guān)［10］。有研究［11］顯示，rs4570625位點(diǎn)多態(tài)性可能與抑郁癥的發(fā)病有關(guān)，男性患者rs4570625和rs7305115位點(diǎn)的多態(tài)可能可用于預(yù)測對治療的反應(yīng)。

2 5－HT轉(zhuǎn)運(yùn)體(5－h(huán)ydroxytryptamine transporter，5－HTT)多態(tài)性與中國人群抑郁癥的關(guān)聯(lián)

5－HTT位于突觸前膜，負(fù)責(zé)突觸間隙內(nèi)5－HT再攝取，通過調(diào)節(jié)5－HT能神經(jīng)反應(yīng)的強(qiáng)度和持久性來改變5－HT能神經(jīng)傳遞，在5－HT神經(jīng)遞質(zhì)傳遞中起著重要作用。人類5－HTT由染色體17G12上的單基因編碼，其啟動因子存在連鎖多態(tài)性區(qū)域(5－h(huán)ydroxytryptamine transporter gene－linked polymorphism region，5－HTTLPR)，由44個堿基對插入或缺失組成，導(dǎo)致長等位基因純合體(LL)、短等位基因純合體(SS)和長短等位基因雜合體(LS)三種基因型;此外，5－HTT基因存在第2內(nèi)含子數(shù)目可變的順向重復(fù)(VNTR)和3’端非編碼區(qū)(3’UTRG/T)多態(tài)性［12］。2.1 5－HTTLPR 早期，王孝祥等［13］通過檢測5－HTTLPR在51例抑郁癥患者和60名健康對照者的分布頻率和文拉法辛療效，發(fā)現(xiàn)S/S基因型可能是抑郁癥的易感基因之一，L/L基因型可能和更好的選擇性5－羥色胺再攝取抑制劑(selective serotonin reuptake inhibitors，SSRIs)療效有關(guān)。后來，報(bào)道證實(shí)該基因L/L純合子可能是抑郁癥特別是女性發(fā)病的保護(hù)因子;等位基因L及其純合子可能是抑郁癥患者抑郁癥狀的保護(hù)因子［14］。多項(xiàng)研究顯示，中國漢族人群的5－HTTLPR不僅與抑郁癥睡眠障礙有關(guān)，其SS型可能是抑郁癥易感基因型，S等位基因可能和自殺相關(guān)，而且5－HTTLPR和GNβ3 C825T基因可能均是抑郁癥的易感基因，這兩個基因在抑郁癥的發(fā)病中存在微效協(xié)同作用［15～18］。南京地區(qū)人群的一項(xiàng)研究表明，5－HTTLPR與抑郁癥的發(fā)病不存在相關(guān)性，但與抑郁癥疾病嚴(yán)重程度和SSRIs治療效應(yīng)存在顯著的相關(guān)性，這一區(qū)域的基因型可能成為抑郁癥患者實(shí)現(xiàn)個體化治療的一個參考指標(biāo)［19］。研究未發(fā)現(xiàn)5－HTTLPR與西酞普蘭抗抑郁療效存在關(guān)聯(lián)［20］。

對于青少年抑郁癥患者的研究顯示，中國漢族青少年抑郁癥患者群中，攜帶S/S基因型的患者自殺風(fēng)險(xiǎn)相對比L/L型、L/S型患者高，而且5－HTTLPR、5－HTT3’UTR多態(tài)可能與SSRIs抗抑郁療效之間無明顯關(guān)聯(lián);但5－HTTLPR與青少年抑郁癥患者的人格特質(zhì)存在關(guān)聯(lián)［21～23］。近期研究表明，尚不能認(rèn)為三等位基因5－HTTLPR與青少年重性抑郁障礙有關(guān)［24］。

研究顯示，5－HTTLPR與繼發(fā)性抑郁癥同樣密切相關(guān)。中國漢族人群5－HTTLPR的S/S基因型可能是腦卒中后抑郁和皮質(zhì)下缺血性抑郁的易感基因型，S等位基因與腦卒中后抑郁自殺行為有關(guān)［25～27］。5－HTTLPR、家庭成員關(guān)系和社會支持總分是乳腺癌患者產(chǎn)生抑郁癥狀及抑郁嚴(yán)重程度的影響因素［28］。

2.2 5－HTT基因其他多態(tài)性 研究發(fā)現(xiàn)，中國漢族人群5－HTT基因的3’UTRG/T位點(diǎn)多態(tài)性在心境障礙的發(fā)病中可能不起重要作用，而該位點(diǎn)與VNTR的2個位點(diǎn)組合單體型與情感性精神障礙存在關(guān)聯(lián)，單個的VNTR位點(diǎn)多態(tài)性在情感性精神障礙疾病的發(fā)病中可能不起重要作用［29～31］。

3 5－HT受體基因(5－h(huán)ydroxytryptamine receptor，5－HTR)與中國人群抑郁癥的關(guān)聯(lián)

目前，已知的5－HT受體有7個類別，14個亞型。抑郁癥易感基因的5－HTR研究主要集中在5－HTR2A。該受體基因位于染色體13q14－q21，被認(rèn)為是影響抗抑郁效果的候選基因，較常見的基因多態(tài)是T102C和A－1438G位點(diǎn)。

3.1 T102C 通過比較檢測281例單相抑郁患者組和219名對照組5－HT2A的T102C基因型及等位基因頻率，許國勤等［32］發(fā)現(xiàn)，該位點(diǎn)多態(tài)性與中國漢族人群單相抑郁癥的自殺行為有關(guān)，C等位基因可能是單相抑郁癥患者中有自殺行為的風(fēng)險(xiǎn)因子之一。也有研究者發(fā)現(xiàn)，中國北方漢族人群該基因位點(diǎn)多態(tài)性與重性抑郁癥和難治性抑郁癥之間無顯著關(guān)聯(lián)［33～34］。唐勇等［35］比較了58例抑郁癥患者及40例性別、年齡、受教育年限匹配的健康對照者基因型、額葉亞區(qū)灰質(zhì)密度及激活強(qiáng)度，發(fā)現(xiàn)5－HTR2A的C等位基因可能與抑郁癥右側(cè)額葉亞區(qū)的損害性改變密切相關(guān)。他們還發(fā)現(xiàn)，TPH1(A218C)與5－HTR2A(T102C)多態(tài)性顯著影響抑郁癥患者額葉情緒識別功能，且有疊加作用，說明抑郁癥患者額葉異常具有一定的5－HT遺傳學(xué)基礎(chǔ)，5－HT系統(tǒng)中的不同基因能夠通過共同的5－HT能作用引起情緒識別功能異常［36］。

3.2 A－1438G 中國西北地區(qū)漢族人群5－HTR2A基因的A－1438G多態(tài)性與心境障礙的發(fā)病相關(guān)，主要是與單相抑郁癥相關(guān)，A/G、G/G基因型可能是心境障礙的易感基因型，G等位基因可能是心境障礙的易感基因［37］。此外，研究顯示，該基因位點(diǎn)多態(tài)性與抑郁癥特別是具有自殺企圖或行為的患者關(guān)聯(lián)，提示該基因多態(tài)性可能是抑郁癥的易感因子［38］。相反，也有報(bào)道，對254例抑郁癥患者和231例正常對照者的研究未發(fā)現(xiàn)5－HTR2A基因－1438A/G多態(tài)性與抑郁癥存在關(guān)聯(lián)［39］。近期發(fā)現(xiàn)了A－1438G多態(tài)性與帕羅西汀對抑郁癥患者睡眠癥狀改善有關(guān)［40］。

4 小結(jié)

綜上，中國人群的抑郁癥5－HT系統(tǒng)易感基因關(guān)聯(lián)實(shí)驗(yàn)研究顯示:對同一種基因多態(tài)性與抑郁癥發(fā)病的關(guān)聯(lián)研究存在結(jié)論不同甚至矛盾的現(xiàn)象，很難得出一個定論，可能與研究樣本量較小有關(guān)。目前，國內(nèi)相關(guān)研究的樣本量絕大多數(shù)小于300例。國外相關(guān)研究可多達(dá)近2000例樣本。開展多中心、大樣本、設(shè)計(jì)嚴(yán)謹(jǐn)?shù)难芯渴翘剿髦袊巳阂钟舭Y發(fā)病易感基因的必要途徑。目前，我國相關(guān)研究多局限于某一個基因的某個位點(diǎn)多態(tài)性檢測，未見多基因多位點(diǎn)多態(tài)性的綜合研究，檢測方法依然為傳統(tǒng)的聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)擴(kuò)增及限制性片段長度多態(tài)性技術(shù)。如今，基因多態(tài)性芯片已經(jīng)商業(yè)化，可作為今后易感基因研究的有效技術(shù)手段。抑郁癥為多個基因與環(huán)境、心理、社會因素共同作用的異質(zhì)性疾病。未來的研究應(yīng)該在全基因組關(guān)聯(lián)分析的基礎(chǔ)上，對敏感位點(diǎn)進(jìn)行多位點(diǎn)的合并分析，并結(jié)合生物學(xué)特征、影像學(xué)特征和臨床特征，進(jìn)一步明確易感基因與疾病的關(guān)系，從而指導(dǎo)臨床藥物應(yīng)用。

總之，隨著遺傳學(xué)技術(shù)的發(fā)展和社會環(huán)境學(xué)的結(jié)合，中國人群的抑郁癥易感基因關(guān)聯(lián)研究可能得到更具臨床意義的成果。這將有助于為患者提供遺傳背景的個體化治療，并未研發(fā)新藥物提供線索和依據(jù)。

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R749.4

A

1009－7201(2014)－03－0238－03

10.3969/j.issn.1009－7201.2014.03.027

2013－12－10)

(

2014－04－11)

國家自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目(編號:81072721)

250355山東濟(jì)南，山東中醫(yī)藥大學(xué)

高杰，E－mail:jiegaosdutcm@163.com.