潘 海，張 巖

(上海理工大學(xué) 系統(tǒng)生物醫(yī)學(xué)研究中心， 上海 200093)

短篇綜述

RAS抑制劑對(duì)心血管、胰島及骨骼的保護(hù)作用

潘 海，張 巖*

(上海理工大學(xué) 系統(tǒng)生物醫(yī)學(xué)研究中心， 上海 200093)

腎素-血管緊張素系統(tǒng)(RAS)抑制劑通過抑制腎素、血管緊張素Ⅱ 1型受體(AT1R)和血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(ACE)的活性來阻止心血管、胰島和骨組織的損傷。Ang-(1-7)、AT1R連接蛋白(ATRAP)和緩激肽及其衍生物等生物活性物質(zhì)在體內(nèi)扮演類似RAS抑制劑的功能。內(nèi)源性和外源性RAS抑制劑的有效應(yīng)用將在改善組織病變中發(fā)揮重要作用。

腎素-血管緊張素系統(tǒng)；腎素-血管緊張素系統(tǒng)抑制劑；血管舒緩素-激肽系統(tǒng)

腎素-血管緊張素系統(tǒng)(renin-angiotensin system, RAS)組分在很多組織和器官中被發(fā)現(xiàn)，其活性成分血管緊張素Ⅱ(angiotensin Ⅱ, Ang Ⅱ)的生物學(xué)功能由1型受體(angiotensin Ⅱ type 1 recepter, AT1R)和2型受體(angiotensin Ⅱ type 2 recepter, AT2R)介導(dǎo)。在病理?xiàng)l件下，局部組織的RAS被激活，Ang Ⅱ表達(dá)上調(diào)，其大部分功能通過AT1R介導(dǎo)，包括促進(jìn)血管收縮、促炎性反應(yīng)、提升高氧壓、增生肥厚效應(yīng)[1]、胰島功能紊亂[2]和加速骨流失[3]等。本文綜述了局部RAS誘導(dǎo)靶器官損傷的主要機(jī)制、RAS抑制劑和RAS的其他活性成分包括Ang-(1-7)、AT1R連接蛋白[4- 5]在器官損傷中的保護(hù)作用。

1 RAS抑制劑抗心肌肥厚和抑制血管增生

RAS抑制劑對(duì)糖尿病并發(fā)癥和心血管疾病的作用可能超越對(duì)血壓的控制作用。左心室肥大(left ventricular hypertrophy, LVH)是發(fā)生心臟疾病的潛在風(fēng)險(xiǎn)因素。Ang Ⅱ在左心室重建、纖維化及由轉(zhuǎn)化生長因子-β(transforming growth factor, TGF-β)介導(dǎo)的心臟重建中扮演重要作用[6]。新一代的腎素抑制劑阿利吉侖在心肌梗死小鼠中表現(xiàn)高度的抗高血壓活性和阻止心室重建、過度肥厚和誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡[7]。對(duì)梗死后心臟衰竭(heart failure, HF)的糖尿病大鼠研究發(fā)現(xiàn)[8]，與HF組相比，阿利吉侖治療組的心肌肥厚標(biāo)記基因ANP的mRNA表達(dá)量明顯下調(diào)。阿利吉侖至少通過兩種途徑阻止心肌梗死導(dǎo)致的心臟肥厚效應(yīng)：一是Ang Ⅱ依賴型，與HF組相比，阿利吉侖治療組AT1R蛋白表達(dá)下調(diào)；二是Ang Ⅱ非依賴型，阿利吉侖阻止腎素和腎素受體的結(jié)合，抑制ERK1/2和P38 MAPKs信號(hào)通路，下調(diào)促纖維化基因的表達(dá)。纈沙坦和依那普利都能增加自發(fā)性高血壓大鼠(spontaneously hypertensive rats, SHR)心室DNA片段、促進(jìn)心外膜間皮細(xì)胞凋亡和減少DNA合成。當(dāng)纈沙坦和依那普利分別聯(lián)合AT2R抑制劑PD123319給藥，發(fā)現(xiàn)后者能減弱纈沙坦的作用，對(duì)依那普利的效應(yīng)則無影響[9]。PD123319能阻止細(xì)胞凋亡，提示 AT2R通路能夠抑制細(xì)胞生長。因此，AT2R在保護(hù)心臟和抑制心臟增生肥厚方面具有潛在的保護(hù)作用。

AT1R的激活在血管重建中發(fā)揮重要作用。血管緊張素Ⅱ 1型受體連接蛋白(angiotensin Ⅱ type 1 receptor-associated protein, ATRAP)類似一個(gè)內(nèi)源性的抑制劑能抑制局部RAS的活性。對(duì)主動(dòng)脈ATRAP過表達(dá)轉(zhuǎn)基因小鼠的研究[5]，發(fā)現(xiàn)ATRAP能部分的抑制Nox4/p22phox-ROS-p38-MAPK/JNK信號(hào)通路，阻止由Ang Ⅱ介導(dǎo)的主動(dòng)脈肥大。RAS抑制劑還能阻止血管在腫瘤組織中的形成，因此，RAS抑制劑有望成為抑制腫瘤生長的新藥?？ㄍ衅绽麑?duì)人源轉(zhuǎn)移性的乳腺癌MDA-MB-231細(xì)胞系呈劑量依賴性地抑制腫瘤因子(tumor factor, TF)和抗原活性，并且，卡托普利和氯沙坦都能下調(diào)TF和血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)的mRNA表達(dá)，該研究為RAS抑制劑對(duì)腫瘤的調(diào)控作用提供了理論依據(jù)[10]。

2 RAS抑制劑對(duì)胰島的保護(hù)作用

RAS的激活與胰島抵抗和β細(xì)胞功能紊亂密切相關(guān)。對(duì)來源于人胰島細(xì)胞的研究發(fā)現(xiàn)，RAS在高血糖(16.7 mmol/L)條件下被激活，AT1R和血管緊張素原(angiotensinogen,AGT)mRNA水平過量表達(dá)。AT1R的激活同時(shí)誘發(fā)磷脂酶鈣-三磷酸肌醇(phospholipase calcium-inositol triphosphate, PLC-IP3)信號(hào)通路，氯沙坦的治療能明顯阻止由高血糖誘導(dǎo)的PLC β1和γ1蛋白表達(dá)升高。PLC抑制劑U73122能重現(xiàn)氯沙坦所有的保護(hù)作用，說明AT1R 拮抗劑能通過抑制PLC-IP3鈣信號(hào)通路保護(hù)由高血糖誘導(dǎo)的人胰島細(xì)胞損傷[11]。

對(duì)3種RAS抑制劑在飲食誘導(dǎo)的肥胖和胰島抵抗小鼠中的比較研究發(fā)現(xiàn)，高脂飲食(high fat, HF)組胰島AT1R和血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(angiotensin-converting enzyme, ACE)蛋白表達(dá)上調(diào)，ACE2/Mas受體軸蛋白表達(dá)明顯減少。與HF組相比，依那普利不僅能降低血壓、減少能量攝取和降低體質(zhì)量，提高葡萄糖耐受性和胰島敏感性，還在加強(qiáng)胰島重建、維持胰島α和β細(xì)胞重量正常化、β細(xì)胞功能(Pdx1和GLUT2的表達(dá))發(fā)揮重要作用。然而，腎素抑制劑阿利吉侖和血管緊張素受體拮抗劑(angiotensin recepter blocker, ARB)藥物氯沙坦都沒有表現(xiàn)出很好的胰島保護(hù)功能[2]。因此，血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(angiotensin-converting enzyme inhibitor, ACEI)有可能成為治療肥胖及其并發(fā)癥的有效藥物。在對(duì)大鼠胰島素作用的靶組織(肝臟、脂肪組織和骨骼肌)胰島信號(hào)通路的研究發(fā)現(xiàn)[12]，Ang-(1-7)促進(jìn)Akt、GSK-3β和AS160在胰島素信號(hào)通路中的磷酸化作用，對(duì)胰島素的生理功能起到正調(diào)節(jié)作用。以上研究表明，胰島素和AngⅡ之間存在信號(hào)級(jí)聯(lián)，AngⅡ可能是損傷胰島敏感性的潛在調(diào)控因子。同時(shí)也為ACE2/Ang-(1-7)/AT2R軸的胰島保護(hù)作用提供了證據(jù)。

對(duì)db/db小鼠的研究發(fā)現(xiàn)[13]，奧美沙坦和替米沙坦這兩種ARB對(duì)胰島耐受性無明顯效果。這與文獻(xiàn)[2]的報(bào)道一致，但是，奧美沙坦和替米沙坦都能明顯阻止胰島β細(xì)胞質(zhì)量減少。對(duì)肥胖合并高血壓成年人的短期臨床研究表明，奧美沙坦對(duì)胰島敏感性無明顯改善[14]。因此，對(duì)高血壓聯(lián)合2型糖尿病患者的進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)和臨床研究需要更加明確的RAS抑制劑的保護(hù)機(jī)制，單獨(dú)給藥或者聯(lián)合用藥，以及短期治療和長期治療的差別。

3 RAS抑制劑對(duì)骨骼系統(tǒng)的保護(hù)作用

老齡誘導(dǎo)小鼠骨質(zhì)疏松癥的病理變化進(jìn)程中，脛骨和股骨中Renin和AGT的基因表達(dá)量升高，在脛骨中發(fā)現(xiàn)Ang Ⅱ蛋白表達(dá)量升高[3]。Ang Ⅱ促進(jìn)成骨細(xì)胞分泌核因子κB受體活化因子配體(receptor activator for nuclear factor-κB ligand, RANKL)，間接作用于破骨細(xì)胞，加速骨丟失和骨退化[15]。

尤其是在老年女性中骨流失加速與高血壓相關(guān)[16]。RAS抑制劑在控制血壓的同時(shí)是否對(duì)骨骼系統(tǒng)發(fā)揮作用呢？對(duì)SHR的研究發(fā)現(xiàn)，咪達(dá)普利能改善去卵巢誘導(dǎo)的骨密度下降、抑制抗酒石酸酸性磷酸酶(tartrate resistant acid phosphatase, TRAP)活性、減少尿脫氧吡啶啉水平[16]。對(duì)牙周炎發(fā)病機(jī)制的研究發(fā)現(xiàn)，緩激肽B1受體(bradykinin B1 receptor, Bdkrb1)基因敲除小鼠骨丟失增加、骨髓細(xì)胞分化為破骨細(xì)胞的數(shù)量增加,與野生型相比，結(jié)扎誘導(dǎo)實(shí)驗(yàn)性牙周炎(ligation induced experimental periodontitis, LIEP)基因敲除小鼠頜下淋巴結(jié)細(xì)胞白細(xì)胞介素-17(interleukin, IL)的分泌增加，并發(fā)現(xiàn)由IL-17介導(dǎo)骨流失[17]。依那普利能阻止Bdkrb1基因敲除和LIEP誘導(dǎo)的骨損傷。因此，在牙周炎的發(fā)病機(jī)制中Bdkrb1對(duì)T細(xì)胞具有重要的調(diào)節(jié)作用，T細(xì)胞產(chǎn)生的IL-17能誘導(dǎo)RANKL的生成[18]。

然而，臨床研究數(shù)據(jù)與以上報(bào)道相反。2 116例中國老年人服用ACEI對(duì)骨流失影響的長期跟蹤調(diào)查顯示[19]，中國老年女性總髖骨和股骨頸骨流失加速，而老年男性總髖骨和股骨頸骨流失與對(duì)照組相比無顯著差異。對(duì)SHR和WKY大鼠的研究發(fā)現(xiàn)[20]，不管在SHR還是正常大鼠，對(duì)去睪丸誘導(dǎo)的骨退化，包括骨密度、骨面積、骨的微觀機(jī)構(gòu)和生化指標(biāo)氯沙坦均無明顯抑制作用。兩組動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果也表明[21- 22]，在1型糖尿病(type 1 diabetes mellitus, DM1)誘導(dǎo)的骨損傷中，氯沙坦和卡托普利無明顯的骨保護(hù)作用，甚至加速骨流失?？傊?， RAS抑制劑對(duì)骨量的影響尚需更多的臨床和實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)加以證明。目前的研究結(jié)果足以提示臨床選擇抗高血壓藥物時(shí)，需要重視RAS抑制劑對(duì)骨代謝的影響。

AT1R和AT2R介導(dǎo)的生理功能通常相互制約。AT2R基因敲除和喂服AT2R抑制劑(PD123319)都能抑制高Ang Ⅱ水平的骨損傷活性[15,23]。對(duì)C57BL/6J雄性小鼠喂服AT2R抑制劑(PD123319)2周后，能顯著提高骨小梁數(shù)目，減少骨小梁間隙。自發(fā)性高血壓小鼠經(jīng)依那普利治療后高血壓和骨質(zhì)疏松癥都得到了明顯的改善，而喂服氯沙坦后骨質(zhì)疏松癥的程度明顯加重，說明直接抑制Ang Ⅱ的合成可能是治療高血壓和骨質(zhì)疏松的有效途徑。上述實(shí)驗(yàn)也說明AT1R和AT2R之間存在明顯的功能性交互作用，因此，在研究Ang Ⅱ?qū)谴x的調(diào)控作用時(shí)要充分考慮AT1R和AT2R之間的相互影響。

4 展望

臨床上，RAS抑制劑主要應(yīng)用在心、腎相關(guān)的疾病。腎素抑制劑、ARB和ACEI由于作用機(jī)制不同其對(duì)組織損傷的療效也不盡相同。特別是對(duì)骨骼系統(tǒng)的保護(hù)作用受到年齡、性別和用藥時(shí)間等因素的影響療效差異很大[19,21- 22]。因此，RAS抑制劑對(duì)骨及其他組織的保護(hù)作用尚需更多的流行病學(xué)調(diào)查數(shù)據(jù)。生物體內(nèi)血管舒緩素-激肽系統(tǒng)(kallikrein-kinin system, KSS)作為RAS的負(fù)向調(diào)節(jié)系統(tǒng)，對(duì)器官的保護(hù)具有重要意義。KSS的主要活性物質(zhì)緩激肽及衍生物的應(yīng)用將減少RAS抑制劑的用量和對(duì)人體造成的副作用。內(nèi)源性RAS抑制劑將成為保護(hù)組織損傷的重要生物活性物質(zhì)。

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Protective role of RAS inhibitors in cardiovascular, pancreas islet and bone tissue

PAN Hai, ZHANG Yan*

(Center of System Biomedical Sciences, University of Shanghai for Science and Technology, Shanghai 200093, China)

Renin-angiotensin system (RAS) inhibitors prevent the injury of cardiovascular, pancreas islet and bone tissue by inhibiting the activity of renin, angiotensin Ⅱ type 1 receptor (AT1R) and angiotensin-converting enzyme(ACE). The bioactivators, such as Ang-(1-7),ATRAP,bradykinin and its derivatives, act as RAS inhibitorinvivo. The effective application of the edogenous and exogenous RAS inhibitors may play an important role in improving tissue lesions.

renin-angiotensin system; renin-angiotensin system inhibitors; kallikrein-kinin system

2013- 12- 19

2014- 03- 24

上海市科學(xué)技術(shù)委員會(huì)資助項(xiàng)目(10PJ1407700)

*通信作者(correspondingauthor)：medicineyan@usst.edu.cn

1001-6325(2014)09-1277-04

R 966

A