吳一龍

從最新研究看EGFR突變基因型指導(dǎo)的靶向治療價值匯總分析示阿法替尼—線治療改善總生存

吳一龍

第50屆美國臨床腫瘤學(xué)會（ASCO）年會雖已落幕，但在期間公布的數(shù)項研究引起的熱議尚未平息。數(shù)據(jù)源于2項阿法替尼治療進展期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者的大型Ⅲ期臨床研究（LUX-Lung 3和LUX-Lung 6）匯總分析首次證實，表皮生長因子受體（EGFR）突變基因型指導(dǎo)的EGFR-酪氨酸激酶抑制劑（TKI）阿法替尼靶向治療給肺癌患者帶來總體生存獲益，此結(jié)果可能改變特定肺癌患者靶向治療的臨床實踐。

1 阿法替尼一線治療改善EGFR突變肺癌患者總生存

此項匯總分析共納入631例伴有EGFR常見突變[19外顯子缺失（Del 19）/L858R]的ⅢB/Ⅳ期NSCLC患者（355例伴Del 19突變，276例伴L858R突變），其中419例接受阿法替尼作為一線治療，212例接受標(biāo)準(zhǔn)化療方案治療。

中位36.5個月隨訪結(jié)果提示，阿法替尼組患者總生存期（OS）較標(biāo)準(zhǔn)化療組顯著改善，中位OS為阿法替尼組27.3個月對標(biāo)準(zhǔn)化療組24.3個月 [風(fēng)險比（HR）：0.81，95%可信區(qū)間（CI）=0.66～0.99，P=0.037，圖1]。亞組分析進一步顯示，伴有EGFR Del 19突變的阿法替尼組（n=236）患者死亡風(fēng)險較標(biāo)準(zhǔn)化療組（n=119）顯著降低達41%（中位OS為31.7個月對20.7個月，HR=0.59，95% CI=0.45～0.77，P=0.0001，圖2），提示特定肺癌患者可從阿法替尼一線治療中獲得更顯著的生存獲益。

2 LUX-Lung 3和LUX—Lung 6研究數(shù)據(jù)再分析

此項公布于ASCO的匯總分析數(shù)據(jù)源于 LUXLung 3和LUX-Lung 6研究，研究對象均伴EGFR突變（Del 19/L858R/其他），LUX-Lung 3研究對象大部分來自亞太地區(qū)，LUX-Lung 6研究對象則以中國地區(qū)為主，研究樣本均較大（分別納入345例和364例患者），因此這2項研究結(jié)果及匯總分析結(jié)果對亞太患者尤其是中國患者的臨床診治更具啟示意義。

LUX-Lung 3和LUX-Lung 6研究分別比較了阿法替尼與標(biāo)準(zhǔn)化療（順鉑+培美曲塞或順鉑+吉西他濱）的療效差異。隨訪結(jié)果提示了阿法替尼較標(biāo)準(zhǔn)化療顯著改善了患者中位無進展生存期（PFS，分別為13.6個月對6.9個月，11.0個月對5.6個月）。

對伴EGFR Del 19突變患者進行的亞組分析提示，阿法替尼組患者死亡風(fēng)險分別顯著下降達46%及36%（LUX-Lung 3研究中位OS為33.3個月對21.1個月，P =0.0015；LUX-Lung 6研究中位OS為31.4個月對18.4個月，P=0.0229，圖3），與匯總分析提示EGFR Del 19突變患者獲益更多的結(jié)論一致。

3 腫瘤精準(zhǔn)治療或是未來方向

3.1 NSCIC是一組疾病 NSCLC不是單一疾病，患者的分子亞型存在很大不同，應(yīng)將其定義為一組疾病。如腺癌以基因突變?yōu)橹鳎壳胺譃?7種類型；鱗癌則以基因擴增為主，可分為14種類型。故對不同分子亞型疾病應(yīng)采取不同治療策略。在明確患者分子亞型后，選擇合適藥物進行治療可能取得更好療效。

3.2 EGFR突變基因型指導(dǎo)靶向治療 此項公布于ASCO年會的匯總分析是第一項顯示EGFR突變基因型指導(dǎo)靶向治療改善了患者OS的分析結(jié)果，EGFR Del 19突變患者應(yīng)用阿法替尼的OS顯著優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)化療組，且分析數(shù)據(jù)（95%CI=0.45～0.77）提示此研究可重復(fù)性好，療效持續(xù)穩(wěn)定。

有學(xué)者指出，＞70%肺腺癌可找到相應(yīng)驅(qū)動基因。亞洲患者以EGFR突變常見，Del 19突變又是常見的EGFR突變類型，因此這項匯總分析結(jié)果對亞洲患者具有重要意義。以EGFR突變基因型指導(dǎo)靶向治療可能給患者帶來更顯著的生存獲益。

除此之外，此項分析也提示，選擇恰當(dāng)?shù)哪[瘤突變類型及合適的患者進行臨床研究將更易獲得陽性結(jié)果，精準(zhǔn)設(shè)計的研究將加速藥物適應(yīng)證獲批的過程，讓合適的患者從恰當(dāng)?shù)闹委熤蝎@益。

圖2 伴有EGFR Del 19突變患者應(yīng)用阿法替尼一線治療死亡風(fēng)險顯著降低41%

3.3 精準(zhǔn)醫(yī)學(xué) 精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的概念在去年被提出，此概念較“個體化治療”更具體。

研究者從分子水平探討腫瘤的發(fā)生發(fā)展過程，開發(fā)藥物，臨床醫(yī)師則根據(jù)每位患者具體的分子變異給于特定治療，延長患者生存時間。

針對EGFR Del 19突變，阿法替尼已有了成功抬療肺癌的經(jīng)驗，針對其他驅(qū)動基因及通路的研究或?qū)㈤_發(fā)出更多藥物。

輔助檢測手段的發(fā)展也有助于精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的開展，高通量測序技術(shù)、循環(huán)腫瘤DNA和循環(huán)腫瘤細(xì)胞等液態(tài)活檢均有助于更及時檢測病變、識別耐藥及預(yù)測臨床復(fù)發(fā)。

圖3 EGFR Del 19突變患者從阿法替尼治療中獲益更多

（本文摘自《中國醫(yī)學(xué)論壇報》2014年7月3日第40卷24期第1409期）

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