滕月娥

●述 評

從ASCO2014最新研究看曲妥珠單抗治療HER2陽性乳腺癌的最新證據(jù)

滕月娥

作為一年一度腫瘤學(xué)界的盛會(huì)，第50屆ASCO年會(huì)為廣大臨床學(xué)者傳遞了大量腫瘤治療新資訊。在乳腺癌領(lǐng)域，多項(xiàng)重量級的最新研究探討了人表皮生長因子受體2（HER2）陽性乳腺癌的靶向治療，尤其是ALTTO研究結(jié)果的公布，使抗HER2藥物曲妥珠單抗再度成為本屆年會(huì)關(guān)注的焦點(diǎn)。

1 ALTTO研究證實(shí)：—年曲妥珠單抗輔助治療是安全有效的標(biāo)準(zhǔn)治療

對于HER2陽性早期乳腺癌，4項(xiàng)大型臨床研究（NSABP B-31、NCCTG N9831、HERA、BCIRG 006）結(jié)果確立了曲妥珠單抗的輔助治療重要地位，國內(nèi)外指南一致推薦一年曲妥珠單抗為HER2陽性早期乳腺癌術(shù)后輔助治療的標(biāo)準(zhǔn)。

隨著靶向治療研究的進(jìn)展，HER2陽性乳腺癌的雙靶向治療成為了研究熱點(diǎn)。本屆年會(huì)上，隨機(jī)Ⅲ期ALTTO研究探討了曲妥珠單抗與拉帕替尼雙靶向輔助治療的療效。研究者將8 381例術(shù)后HER2陽性早期乳腺癌患者隨機(jī)分入曲妥珠單抗單藥組（T組）、拉帕替尼單藥組（L組）、曲妥珠單抗序貫拉帕替尼組（T→L組）、曲妥珠單抗聯(lián)合拉帕替尼組（T+L組）。中位隨訪4.5年的結(jié)果顯示，研究未達(dá)主要終點(diǎn)，即與T組相比，T+L組（88%對86%，P=0.048）和T→L組 （87%對86%，P= 0.610）均未顯著改善患者4年無病生存（DFS）率（圖1）。T組、T+L組和T→L組的4年總生存（OS）率相當(dāng)，分別是94%、95%和95%。進(jìn)一步分析顯示，在化療結(jié)束后序貫抗HER2治療亞組中曲妥珠單抗治療劑量≥85%的患者比例T+L組和T→L組分別為92%和97%，在抗HER2治療與化療聯(lián)合使用亞組中T+L組和T→L組分別為91%和98%，而拉帕替尼治療劑量≥85%的患者比例分別為72%和78%，60%和74%，表明曲妥珠單抗的患者依從性優(yōu)于拉帕替尼。在安全性方面，含拉帕替尼組腹瀉、肝臟毒性和皮疹發(fā)生率更高，且聯(lián)合組和序貫組≥3級不良事件的發(fā)生率也更高。

圖1 ALTTO研究的DFS分析結(jié)果

ALTTO研究結(jié)果令人失望，顯示曲妥珠單抗聯(lián)合或序貫拉帕替尼，未能改善HER2陽性早期乳腺癌患者的DFS和OS，且拉帕替尼治療的不良反應(yīng)更多，患者依從性更差，不建議在HER2陽性乳腺癌輔助治療中加入拉帕替尼，再次證實(shí)一年曲妥珠單抗輔助治療是安全有效的標(biāo)準(zhǔn)治療。

2 希臘Ⅲ期研究揭示：一年曲妥珠單抗輔助治療是最優(yōu)療程

關(guān)于曲妥珠單抗用于HER2陽性乳腺癌輔助治療的療程問題，F(xiàn)inHER、PHARE及HERA等研究嘗試了短療程或長療程的療效。FinHER研究5年隨訪結(jié)果顯示，短程9周曲妥珠單抗聯(lián)合化療較單純化療的OS未顯示有差異。HERA研究8年隨訪結(jié)果顯示，曲妥珠單抗輔助治療2年組的8年DFS率和OS率與1年相當(dāng)，但繼發(fā)心臟事件和其他不良事件有所增加。PHARE研究隨訪42.5個(gè)月結(jié)果顯示，曲妥珠單抗輔助治療12個(gè)月組較 6個(gè)月組可降低疾病復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)28%。基于此，國內(nèi)外指南推薦曲妥珠單抗輔助治療的標(biāo)準(zhǔn)療程為一年。

在本屆年會(huì)上，一項(xiàng)希臘隨機(jī)Ⅲ期研究結(jié)果使我們對曲妥珠單抗輔助治療的最優(yōu)療程有了更多認(rèn)識(shí)。該研究顯示，對于481例HER2陽性早期乳腺癌術(shù)后患者，分別經(jīng)過中位51個(gè)月和47個(gè)月隨訪后，化療（FEC-ddT方案）聯(lián)合6個(gè)月曲妥珠單抗組和化療聯(lián)合12個(gè)月曲妥珠單抗組的復(fù)發(fā)事件數(shù)分別為28例（11.7%）和17例（7.1%）（P=0.082），12個(gè)月組的3年DFS率較6個(gè)月組有優(yōu)勢（95.7%對93.3%）?？紤]到目前復(fù)發(fā)事件數(shù)較少，如進(jìn)一步延長隨訪時(shí)間，結(jié)果可能會(huì)顯示12個(gè)月曲妥珠單抗治療的DFS優(yōu)勢更明顯?；谀壳白C據(jù)，一年曲妥珠單抗輔助治療仍是臨床實(shí)踐的最優(yōu)療程。

3 Ⅲ期MA.31研究明確：曲妥珠單抗聯(lián)合紫杉類一線治療仍是晚期標(biāo)準(zhǔn)

對于HER2陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌（MBC），Ⅲ期H0648g和M77001研究奠定了曲妥珠單抗聯(lián)合紫杉類一線治療標(biāo)準(zhǔn)地位。

關(guān)于紫杉類聯(lián)合曲妥珠單抗（T）或拉帕替尼（L）一線治療的Ⅲ期COM-PLETE研究顯示，紫杉類聯(lián)合T較紫杉類聯(lián)合L顯著延長患者無進(jìn)展生存（PPS）期（13.7個(gè)月對9.0個(gè)月，P=0.003），且不良事件更少。另一項(xiàng)Ⅲ期NCIC CTG MA.31研究也對比了紫杉類聯(lián)合T或紫杉類聯(lián)合L治療HER2陽性MBC的療效和安全性。2012年公布的中期分析顯示，對于537例HER2陽性MBC患者，L組的PFS劣于T組（8.8個(gè)月對11.4個(gè)月，P=0.01），這種PFS差異在HER2陽性患者更明顯（9.0個(gè)月對13.7個(gè)月，P=0.003），且L組出現(xiàn)更多3～4級腹瀉和皮疹。本屆年會(huì)上，研究中位隨訪21.5個(gè)月的結(jié)果仍顯示，L組的PFS劣于T組（P＜0.01），表明曲妥珠單抗聯(lián)合紫杉類仍是一線治療的標(biāo)準(zhǔn)；進(jìn)一步分析還發(fā)現(xiàn)，雌激素受體（ER）陽性高表達(dá)（P=0.01）及CK5陽性低表達(dá)（P=0.03）與PFS延長相關(guān)，表皮生長因子受體（EGFR）陽性與曲妥珠單抗組的獲益相關(guān)（P=0.05），提示了可能獲益的亞組患者，值得深入研究。

4 研究表明：曲妥珠單抗是二線和多線抗HER2治療后的優(yōu)選

曲妥珠單抗治療后疾病進(jìn)展患者的后續(xù)治療是臨床面臨的一大問題。HERMINE臨床研究結(jié)果顯示，疾病進(jìn)展后持續(xù)使用曲妥珠單抗患者較中斷曲妥珠單抗患者的中位至疾病進(jìn)展時(shí)間（TTP）更長（10.2個(gè)月對7.1個(gè)月，P=0.0215），中位OS也更長（21.3個(gè)月對4.6個(gè)月，P＜0.0001）。Ⅲ期GBG-26研究結(jié)果顯示，對于156例曲妥珠單抗治療后疾病進(jìn)展的MBC患者，在卡培他濱基礎(chǔ)上聯(lián)合曲妥珠單抗可顯著延長PFS（8.2個(gè)月對5.6個(gè)月，P=0.0338）?；诖?，國內(nèi)外指南推薦，HER2陽性MBC疾病進(jìn)展后繼續(xù)應(yīng)用曲妥珠單抗治療仍有獲益。

對于拉帕替尼治療進(jìn)展后的HER2陽性MBC，曲妥珠單抗治療是否同樣有效？本屆年會(huì)上，一項(xiàng)回顧性分析顯示，在54例拉帕替尼聯(lián)合卡培他濱治療進(jìn)展后的HER2陽性MBC患者中，47例接受過曲妥珠單抗治療，后續(xù)給予曲妥珠單抗單藥（1例）或聯(lián)合化療（53例）治療。在49例可評估患者中，2例完全緩解，12例部分緩解，11例疾病穩(wěn)定，中位PFS為5個(gè)月，中位OS為10個(gè)月。該結(jié)果表明，在多線抗HER2治療后曲妥珠單抗治療仍有效，提示持續(xù)的HER2通道抑制很重要，拉帕替尼治療失敗后可優(yōu)先考慮使用曲妥珠單抗治療。

5 特殊人群的研究探索：曲妥珠單抗治療小腫瘤及老年患者有顯著獲益

對于HER2陽性早期乳腺癌，盡管美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）以1類證據(jù)推薦曲妥珠單抗作為腫瘤直徑，≥1cm患者輔助治療的標(biāo)準(zhǔn)，但當(dāng)腫瘤直徑≤2cm，應(yīng)用曲妥珠單抗是否獲益循證證據(jù)不足。2013年奧沙利文（O’Sullivan）等的一項(xiàng)研究顯示，含曲妥珠單抗輔助治療可使腫瘤直徑≤2cm、激素受體（HR）陽性且NO/1的HER2陽性早期乳腺癌患者的5年DFS率和5年OS率分別達(dá)91%和97%。本屆年會(huì)上，一項(xiàng)針對NSABP B-31、NCCTG N9831、HERA、PACS04和FinHER研究中4 222例直徑≤2cm的HER2陽性早期乳腺癌的分析也顯示，在 HR陽性亞組，含曲妥珠單抗輔助治療的累計(jì)8年復(fù)發(fā)率和死亡率絕對獲益分別為7.0%（HR=0.7）和3.8%（HR=0.68），尤其在N0/1患者中，復(fù)發(fā)率（HR=0.64）和死亡率（HR：0.68）的降低更明顯。該結(jié)果支持曲妥珠單抗輔助治療能為腫瘤直徑≤2cm、HR陽性且NO/1的HER2陽性患者帶來非常有利的DFS和OS結(jié)果，小腫瘤患者術(shù)后應(yīng)考慮曲妥珠單抗輔助治療。

此外，德國一項(xiàng)觀察性長期隨訪研究顯示，曲妥珠單抗治療HER2陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的療效不受年齡因素的影響，＞65歲老年患者與≤65歲患者的PFS（10.4個(gè)月對10.7個(gè)月，P=0.99）和OS（28.4個(gè)月對33.4個(gè)月，P=0.072）無顯著差異，且老年患者的心臟毒性發(fā)生率也可接受，表明年齡不會(huì)影響曲妥珠單抗治療的療效。

6 小結(jié)

作為全球首個(gè)獲批用于治療HER2陽性乳腺癌的靶向藥物，曲妥珠單抗已成為HER2陽性乳腺癌的標(biāo)準(zhǔn)治療。本屆年會(huì)公布的ALTTO研究、MA31研究等結(jié)果進(jìn)一步豐富了曲妥珠單抗治療的循證證據(jù)，再次明確一年曲妥珠單抗輔助治療是HER2陽性早期乳腺癌的標(biāo)準(zhǔn)治療，曲妥珠單抗聯(lián)合紫杉類是HER2陽性晚期乳腺癌的首選一線治療，另外曲妥珠單抗用于小腫瘤及老年患者也有良好療效。未來，隨著對HER2和靶向藥物機(jī)制的深入了解，抗HER2治療的優(yōu)化、個(gè)體化必將會(huì)有新的進(jìn)展和突破。

（本文摘自《中國醫(yī)學(xué)論壇報(bào)》2014年6月26日第40卷23期第1408期）

110001 沈陽，中國醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院