陳思 王佩娟

補腎活血法防治免疫性卵巢早衰的研究進展

陳思 王佩娟

卵巢早衰的發(fā)病機制與免疫密切相關，深入認識并早期發(fā)現免疫性卵巢早衰是防治此病的關鍵，目前西醫(yī)激素治療存在一系列的弊端，本文擬從中醫(yī)“心—腎—子宮軸”整體性理論、“辨證論治”體系、“治未病”思想等角度，闡述補腎活血法防治免疫性卵巢早衰的進展情況。

免疫性卵巢早衰; 補腎活血法; 研究進展

卵巢早衰(premature ovarian failure，POF)是指40歲之前由于各種原因導致卵巢內卵泡破壞或耗竭而發(fā)生卵巢功能衰竭的一種綜合征。臨床表現為月經稀發(fā)或持續(xù)閉經，常伴烘熱、多汗、失眠等軀體癥狀，及焦慮、抑郁、敏感、敵對、性生活不滿意等不適。其中約有5%～30%的POF與自身免疫異常有關[1]，40%～92%的POF患者至少存在一種血清自身抗體，主要是類固醇細胞抗體[2]。免疫性POF是婦科生殖內分泌領域的疑難病之一，近年來隨著醫(yī)學模式向生物心理社會模式的轉換，其發(fā)病率呈逐年上升趨勢[3]，不僅嚴重影響女性的生殖健康，還引發(fā)一系列的家庭社會問題[4]。免疫性POF的發(fā)病機制尚不明確，早期發(fā)現并診斷為免疫性POF的患者甚少[5]，現代醫(yī)學激素等治療也存在一系列的分歧和弊端[6]，例如是否增加乳腺癌的風險，能否降低已患冠狀動脈疾病的總體心血管事件的再發(fā)生率，仍有爭議[7]，因此深入探索其發(fā)病機制的同時，尋求有效的中醫(yī)治療方案是防治此病的關鍵。補腎活血法是婦科治療本病的常用方法，可恢復卵巢功能，改善臨床癥狀[8]，正因為如此，本文擬從中醫(yī)“心—腎—子宮軸”整體性理論、“辨證論治”體系、“治未病”思想等角度，將近幾年有關補腎活血法防治免疫性卵巢早衰的進展情況做如下綜述。

1 補腎活血法調整應激下“心—腎—子宮軸”失衡治療免疫性卵巢早衰

免疫性卵巢早衰的發(fā)生發(fā)展與中醫(yī)整體理論之心—腎—子宮軸密切相關。夏桂成教授根據太極八卦的理論所提出的“心—腎—子宮軸”理論認為女性生殖方面的陰陽消長轉化必須基于心腎子宮軸的縱橫反饋。 腎主生殖和性腺調節(jié)機理的研究表明：腎的陰陽辨證與生殖內分泌水平密切相關。女子以血為用，腎藏精主生殖，先天之精化生天癸得后天之充養(yǎng)成熟而發(fā)揮作用。腎虛血瘀是本病的發(fā)病機制，補腎活血法具有良好的臨床療效，補腎與活血諸藥相配，相輔相成，益腎和血、調補沖任，較好調理心—腎—子宮軸、腎—天癸—沖任—胞宮生殖軸，調節(jié)下丘腦—垂體—卵巢軸生理功能。

“人之神宅于心，心之精依于腎”，心腎相交、陰陽平衡,免疫系統(tǒng)才能發(fā)揮正常的免疫功能。自20世紀30年代Walter Cannon首先提出應激這一概念后，越來越多的學者致力于應激的研究，有學者認為應激是聯(lián)系心—腎—子宮軸與神經內分泌免疫調節(jié)網絡的樞紐。各種心理應激引起情志失調干預心腎交合、子宮藏瀉，不僅影響月經、生殖節(jié)律，還進一步導致免疫系統(tǒng)紊亂。桂玉然等[9]在研究“心—腎—子宮軸”理論中強調大凡見有煩躁、精神緊張、容易激動、失眠多夢、健忘等癥狀者，均歸屬于心腎失濟的范疇。Alder等[10]認為社會心理應激因素是圍絕經期癥狀的預測因子之一。近年來，隨著社會心理生物醫(yī)學模式的日益凸顯，各種應激下人體的精神活動均靠心來主導。腎藏精，主骨生髓，骨髓是免疫系統(tǒng)的中樞器官,在細胞免疫及體液免疫調節(jié)過程中起重要作用。因此，補腎活血法通過調整應激引起心—腎—子宮軸整體平衡紊亂可影響免疫性卵巢早衰的發(fā)生發(fā)展和轉歸。李蘭英等[11]通過實驗證明補腎活血湯對制動應激大鼠NHB—ACT—AFS系統(tǒng)紊亂有明顯調節(jié)作用。王佩娟等[8]認為軀體和心理應激均能在下丘腦—垂體—卵巢軸水平抑制或損害女性卵巢功能，而補腎活血湯可對這種異常變化有明顯的調節(jié)作用。同時，中醫(yī)學中的“陰陽氣血、臟腑機能”平衡的整體觀與現代醫(yī)學神經內分泌免疫調節(jié)NIM網絡高度一致；而且“心—腎—子宮軸”整體性認識與現代醫(yī)學“下丘腦—垂體—卵巢軸”生殖理論密切相關。王慧民等[12]通過臨床觀察發(fā)現補腎活血法能改善自身免疫性卵巢早衰患者臨床癥狀、降低血卵泡刺激素(follicle-stimulating hormone，FSH)、促黃體激素(luteinizing hormone，LH)水平，增加血清雌二醇(estradiol,E2)濃度，改善其免疫失衡狀況。李大金等通過實驗也證實補腎活血法對免疫性卵巢早衰模型小鼠卵巢功能有明顯改善作用[13-14]。

2 補腎活血法辨證加減治療免疫性卵巢早衰

中醫(yī)通過辨證施治，多系統(tǒng)、多環(huán)節(jié)的整體調節(jié)作用，在改善卵巢免疫功能、防治卵巢早衰方面取得較好的療效[15]。補腎養(yǎng)精、健脾養(yǎng)肝，調理氣血，化瘀散結，調理沖任等治療大法“補其不足，去其有余”，治療免疫性POF均可取良效。

“腎藏精，主生殖”、“婦人以血為本，精為化血之源”，大量實驗研究證明補腎活血法可通過調節(jié)卵泡凋亡調控基因bcl-2/Bax系統(tǒng)平衡，調節(jié)免疫反應及細胞毒性淋巴細胞功能促進免疫性卵巢早衰小鼠血清E2及抑制素B(inhibin,INHB)分泌，抑制卵泡FSH分泌及抗透明帶抗體(anti-zonapellucida antibody ，AzpAb)等抗卵巢抗體聚集。減輕卵巢免疫炎性反應，改善卵巢功能[16-18]。梁欣韞等[19]用中藥復方育泡飲治療免疫性卵巢早衰小鼠和朱玲等[20]用中藥復方左歸丸治療免疫性卵巢早衰小鼠，都能使小鼠血清中E2的含量明顯升高，而FSH明顯降低。陳瑩教授根據多年的臨床經驗，將中醫(yī)“整體觀”與“辨證論治”相結合，認為本病以腎虛為主，與肝失疏泄、脾失健運密切相關，同時可因虛致瘀，由瘀轉虛，屬本虛標實。辨證可分肝腎陰虛、脾腎陽虛、腎陰陽兩虛三種類型，臨床治療以補腎為主，結合健脾養(yǎng)肝，佐以活血化瘀，臨床效果甚佳[21]。張玉珍教授在臨床與科研工作中積累了豐富經驗，尤擅治療本病，強調補腎養(yǎng)血結合、補腎降火并舉、陰中求陽、動靜結合，辨證靈活、組方嚴謹，臨床療效顯著[22]。謝亞莉教授認為本病的病理機制在于腎虛。治療上補腎填精，調理沖任，兼顧調理肝脾，臨床用藥注重辨證論治，病證結合，同時強調心理調護。謝教授常用五子衍宗丸合二仙湯為補腎基礎方，認為補腎中藥對下丘腦—垂體—卵巢軸具有多元化的影響及雙向性的調節(jié)功能，對神經內分泌免疫功能有多環(huán)節(jié)、多途徑的改善作用[23]?？梢姡嗅t(yī)“辨證論治”理論在個體化防治免疫性POF方面有重要意義。

3 補腎活血法預防性治療免疫性卵巢早衰

中醫(yī)理論強調“治未病”。根據中醫(yī)婦科學優(yōu)勢，對于免疫性卵巢早衰須“未病趁早防、已病辨證治、不忘調周論”。早重視、早發(fā)現、早診斷、早治療，防止POF發(fā)生發(fā)展。其重點在于全面調理女性各臟器功能，使雌孕激素的分泌水平趨于均衡狀態(tài)，增強機體免疫功能。

大量臨床和實驗證明補腎中藥參與生殖內分泌免疫調節(jié)網絡，能提高垂體對下丘腦的反應，具有內分泌激素樣作用，能提高機體的免疫調節(jié)能力，降低過強的免疫損傷作用，甚至一味藥物亦有增強和抑制的雙重功效，從而促卵泡發(fā)育成熟，改善卵巢的生殖內分泌功能[24-28]。張曉金[29]通過對更年期大鼠卵巢功能的研究證實，補腎藥能促進卵巢血管生成，抑制生殖器官細胞凋亡，保護卵泡發(fā)育不良顆粒細胞。有學者發(fā)現活血化瘀中藥可緩解卵巢自身免疫性損傷，提高機體已被削弱的免疫功能，清除殘存的有害免疫產物，并改善卵巢內環(huán)境而誘發(fā)排卵。補腎活血中藥可以通過抑制特異性免疫損傷作用，使卵巢內殘存的少數濾泡能得以復蘇，恢復部分卵巢功能。胡興文等[30]研究表明補腎活血復方中藥可以促免疫性卵巢早衰模型小鼠垂體分泌FSH水平，并促卵巢顆粒細胞膜表面的FSHR表達量明顯增加，提高卵巢組織對FSH的反應性?！敖浰疄榛?，有因脾虛而不能生血者”；“腎為先天之本，脾胃后天之本”。李秀華[31]認為健脾補腎方可以調節(jié)女性的內分泌及免疫功能，恢復部分卵巢功能，對免疫性卵巢早衰有預防及治療作用?！芭映２蛔阌谘杏嘤跉狻?，陰虛陽亢、心腎不交者常用黃連阿膠湯[32]?！澳I藏精，精化血”，益腎填精法可使精充血旺，卵巢得以濡潤、滋養(yǎng)，改善免疫性POF的臨床癥狀，甚至使早衰的卵巢重振生機[33]。夏桂成教授倡導補腎調周法[34]，經前期疏肝行氣，溫腎助陽緩解經前期綜合癥狀；經行期治以調理沖任、通經活血使氣血通暢，月經按時滿溢；經后期予滋陰養(yǎng)血、補腎填精恢復陰精水平；經間期出現錦絲狀白帶時，則以滋腎助陽，調氣和血，改善患者排卵功能，治療神經內分泌免疫調節(jié)網絡紊亂的POF患者臨床療效滿意。

4 展望

近年來，免疫性POF發(fā)病率雖高，但由于病因復雜，發(fā)病機理尚不明確，早期發(fā)現并診斷為免疫性POF的患者甚少，因此深入探索其發(fā)病機制的同時，尋求有效的中醫(yī)治療方案是防治此病的關鍵。中醫(yī)“心—腎—子宮軸”的整體理論進一步詮釋了“補腎活血法”對生物—心理—社會醫(yī)學模式下現代女性心因性卵巢損害的早期干預作用，中醫(yī)“辨證論治”個體化理論從不同視角強調“補腎活血法”是貫穿中醫(yī)多靶點治療免疫性卵巢早衰的主線，中醫(yī)“治未病”這一經典理論更加深入顯現“補腎活血法”靈活運用治療高危人群免疫功能下降的亞健康狀態(tài)。通過近年來有關“補腎活血法”防治免疫性POF的相關研究，雖然深刻認識本病的發(fā)生發(fā)展和轉歸，但是具體機制仍不明確，臨床療效仍需肯定，因此，婦科臨床及科研工作者仍需共同努力，深入認識，制定完善的免疫性POF管理規(guī)范，爭取為女性生殖健康事業(yè)做出更大貢獻。

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(本文編輯：秦楠)

Theresearchprogressoftonifyingkidneyandactivatingbloodinpreventingtheautoimmuneprematureovarianfailure

CHENSi,WANGPei-juan.

ThefirstclinicalmedicalcollegeofNanjingUniversityofChineseMedicine，Nanjing210023，ChinaCorrespondingauthor:WANGPei-juan,E-mail:pjwang@vip.sohu.com

The pathogenesis of premature ovarian failure is closely related to immunity. In-depth understanding and early detecting autoimmune premature ovarian is the key to the prevention and treatment of the disease. A series of disadvantages exists in present hormone treatment., This paper aims to expound the occurrence, development and outcome of autoimmune premature ovarian failure from perspectives of the Chinese‘heart-kidney-uterine axis’holistic theory, ‘treatment based on syndrome differentiation ’system, ‘preventive treatment’ideology and so on .

The autoimmune premature ovarian failure; Tonifying kidney and activating blood;Research progress

康緣中醫(yī)藥科技創(chuàng)新基金(HZ0811KY)

210023 南京中醫(yī)藥大學第一臨床醫(yī)學院[陳思(碩士研究生)]；江蘇省中西醫(yī)結合醫(yī)院婦產科(王佩娟)

陳思(1988- )，女，2011級在讀碩士研究生。研究方向：生殖內分泌。E-mail：chensi8828@163.com

王佩娟(1961- )，女，教授，碩士生導師。研究方向：生殖內分泌。E-mail：pjwang@vip.sohu.com

R271.9

A

10.3969/j.issn.1674-1749.2014.03.022

2013-09-30)