潘鳳錦 劉建紅

·綜述·

阻塞性睡眠呼吸暫停與妊娠高血壓疾病的關(guān)系探討

潘鳳錦 劉建紅

妊娠高血壓疾病 （HDCP）是妊娠期特有的疾病，是孕產(chǎn)婦及圍產(chǎn)兒患病及死亡的主要原因。妊娠婦女隨著生理和激素的改變，增加了阻塞性睡眠呼吸暫停 （OSA）的發(fā)生率，既往研究證實，OSA是高血壓的獨立危險因素，OSA可能促進了HDCP的發(fā)生、發(fā)展。本文就OSA合并HDCP的研究現(xiàn)狀做一綜述。

阻塞性睡眠呼吸暫停；妊娠高血壓疾病

妊娠高血壓疾?。℉DCP）是妊娠期特有的疾病，嚴(yán)重影響母嬰健康，是孕產(chǎn)婦、圍產(chǎn)兒患病及死亡的主要原因，其病因至今未明。阻塞性睡眠呼吸暫停（OSA）是睡眠呼吸暫停（SAS）的一種常見類型，是以睡眠時反復(fù)呼吸暫停及覺醒、嚴(yán)重打鼾、白天嗜睡等為特征的常見睡眠呼吸障礙性疾患［1］。OSA會引起一系列心、腦血管并發(fā)癥，既往研究發(fā)現(xiàn)，在普通人群，OSA是高血壓的獨立危險因素。目前國外關(guān)于OSA與HDCP的研究有較大樣本量的橫斷面及病例對照研究，而國內(nèi)的研究多基于個案報道、調(diào)查問卷或者是小樣本量的病例對照研究。本文就OSA及HDCP的關(guān)系綜述如下。

1 妊娠期OSA及HDCP

OSA已成為全球關(guān)注的公共衛(wèi)生問題，日益受到重視。OSA在普通人群中的發(fā)病率為2%～4%，F(xiàn)ranklin等［2］研究認(rèn)為，OSA在20～70歲的女性中發(fā)病率達(dá)50%，經(jīng)對年齡進行分層分析發(fā)現(xiàn)20-44歲育齡期婦女OSA的發(fā)病率為24%。習(xí)慣性打鼾是OSA的標(biāo)志特征，Ursavas等［3］通過問卷調(diào)查研究發(fā)現(xiàn)，在年齡相匹配的208名非妊娠對照組中習(xí)慣性打鼾的發(fā)生率為1.9%，在469名的妊娠孕婦組中習(xí)慣性打鼾于妊娠前為2.5%，而在妊娠晚期則達(dá)11.9%（P＜0.001）。在Sahin等［4］的前瞻性觀察研究中，對有頻繁打鼾或呼吸暫停的孕婦進行PSG檢查，其中35名接受PSG檢查的孕婦中有4個（11.4%）診斷為OSA。雖然在妊娠人群中OSA確切的發(fā)病率尚缺乏大樣本的流行病學(xué)調(diào)查研究，但在妊娠人群中OSA的發(fā)病率是有所提高的，提示妊娠促使了OSA的發(fā)生和發(fā)展。其可能機制為妊娠婦女由于子宮增大，膈肌上抬從而使功能殘氣量（FRC）減少20%［5］，睡眠本身亦使功能殘氣量下降，兩者作用的相加使孕婦在睡眠時功能殘氣量的下降更明顯。隨著妊娠期雌激素和孕激素水平的明顯增加，可能導(dǎo)致上氣道粘膜充血、水腫，出現(xiàn)鼻充血，鼻炎［6］，同時孕酮通過作用于中央化學(xué)感受器使呼吸驅(qū)動明顯上調(diào)，為保持與上調(diào)的中央呼吸驅(qū)動一致，膈肌活動增加努力使上氣道產(chǎn)生更大的吸氣負(fù)壓。這些明顯生理變化可能增加了睡眠時上氣道塌陷的趨勢，使懷孕期間打鼾、OSA的發(fā)病率增加。HDCP是妊娠期所特有的疾病，在我國發(fā)病率為9.4%～10%，國外7%～12%［7］，其包括妊娠期高血壓、子癇前期、子癇、妊娠合并慢性高血壓等。HDCP的臨床表現(xiàn)為高血壓、蛋白尿、水腫，嚴(yán)重時出現(xiàn)抽搐、昏迷、心腎功能衰竭，甚至發(fā)生母嬰死亡。OSA是高血壓的獨立危險因素［8］，也可能是HDCP發(fā)生和發(fā)展的重要因素。目前國內(nèi)外已開展了一些有關(guān)于它們之間關(guān)系的研究。朱文昭等［9］對465例孕婦妊娠3個月后進行的問卷調(diào)查研究發(fā)現(xiàn)，鼾癥孕婦中有12.2%出現(xiàn)妊娠高血壓，7.8%出現(xiàn)了先兆子癇，較非鼾癥孕婦（3.4%）有明顯的統(tǒng)計學(xué)差異。2007年P(guān)érez-Chada等［10］進行橫斷面研究，通過對在分娩當(dāng)天的孕婦進行問卷調(diào)查，發(fā)現(xiàn)在156名打鼾者中HDCP的患病率達(dá)42%，而年齡、孕期相匹配的291名非打鼾對照組中HDCP的患病率為27%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。并發(fā)現(xiàn)打鼾是HDCP獨立于孕前體重指數(shù)，孕期體重增加，頸圍、吸煙、酒精和年齡的危險因素。Chen等［11］進行的橫斷面研究中，調(diào)查了791名經(jīng)PSG檢查確診為OSA和3 955隨機選取的沒有OSA的妊娠婦女，通過條件Logistic回歸分析對收集的數(shù)據(jù)進行分析，結(jié)果顯示無OSA妊娠婦女先兆子癇發(fā)生率為0.5%，而有OSA妊娠婦女先兆子癇發(fā)生率達(dá)1.4%（11／791），調(diào)整后OR為1.60（95%CI，2.16-11.26）。Champagne K等［12］則從反方向探討OSA與HDCP的關(guān)系，他們對17位合并HDCP的妊娠婦女及33位血壓正常的妊娠婦女進行病例對照研究，通過整夜的多導(dǎo)睡眠圖檢查，利用logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)，合并HDCP及血壓正常的妊娠婦女的AHI分別為（38.6± 36.7）、（18.2±12.2），調(diào)整產(chǎn)婦年齡，孕周，孕前體重指數(shù)等因素后得到的OR為7.5（95%可信區(qū)間3.5-16.2），提示HDCP的出現(xiàn)與OSA似乎存在強烈相關(guān)聯(lián)。

2 OSA引起或加重HDCP機制探討

2.1 間歇缺氧致胎盤形成不良 HDCP的發(fā)病機制目前尚未完全明確，其潛在病理學(xué)表明，孕早期胎盤滋養(yǎng)層對母體侵入過淺、子宮螺旋小動脈重塑障礙是其發(fā)病的主要原因。目前國內(nèi)外已有大量研究證明妊娠早期氧分壓變化與滋養(yǎng)細(xì)胞侵入能力的變化密切相關(guān)［13-14］。胎盤形成過程中，滋養(yǎng)層細(xì)胞的侵潤能力決定妊娠的結(jié)局，而滋養(yǎng)層細(xì)胞的增殖和侵潤能力受局部微環(huán)境因素的精細(xì)調(diào)控，如氧分壓、激素、細(xì)胞因子、生長因子和細(xì)胞外基質(zhì)糖蛋白以及各種轉(zhuǎn)錄因子等，其中缺氧誘導(dǎo)因子-1α（HIF-1α）作為重要因子，在調(diào)節(jié)滋養(yǎng)細(xì)胞表型轉(zhuǎn)換和胎盤血管發(fā)育中發(fā)揮重要的作用。大量研究發(fā)現(xiàn)［15-16］，HDCP患者的胎盤組織中HIF-1α表達(dá)水平較正常妊娠患者明顯增加。妊娠合并OSA患者反復(fù)睡眠呼吸暫停致間歇低氧，增加了HIF-1α表達(dá)［17］，而HIF-1α通過傳導(dǎo)缺氧信號，激活與缺氧相關(guān)聯(lián)的基因，參與了對滋養(yǎng)細(xì)胞分化及侵蝕能力的調(diào)控，使滋養(yǎng)細(xì)胞的增殖活動增強，對母體侵入過淺，子宮螺旋小動脈重塑障礙。提示了OSA可能通過間歇低氧促進HIF-1α的異常表達(dá)促使胎盤形成不良，從而參與HDCP的發(fā)生。

2.2 交感神經(jīng)興奮性增強高血壓患者中存在交感神經(jīng)系統(tǒng)的過度興奮，且興奮程度與血壓的增長幅度呈正相關(guān)［18］。2013年中國的OSA相關(guān)性高血壓臨床診斷和治療專家共識［19］中指出交感神經(jīng)活性增強是OSA引起高血壓的最關(guān)鍵因素。Hans等［20］通過對9名妊娠并發(fā)先兆子癇及其相匹配的8名血壓正常的妊娠婦女在腓總神經(jīng)至腓骨小頭間的節(jié)后神經(jīng)束內(nèi)置入單極鎢微電極，并將電極與放大器、示波器等連接來進行節(jié)后交感神經(jīng)興奮性測定，發(fā)現(xiàn)與血壓正常的妊娠婦女相比，HDCP的先兆子癇者交感神經(jīng)呈過度興奮狀態(tài)，這些數(shù)據(jù)表明交感神經(jīng)活性會增加HDCP發(fā)生機率。合并有OSA的妊娠婦女在夜間睡眠中由于呼吸暫停出現(xiàn)的低氧、高碳酸血癥以及體液、神經(jīng)的調(diào)節(jié)障礙會引起交感神經(jīng)張力增強和副交感神經(jīng)張力減低［21-23］，可能誘發(fā)加重HDCP的風(fēng)險。

2.3 氧化應(yīng)激在動物實驗中，間歇性缺氧導(dǎo)致氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)并降低抗氧化劑的水平［24］。越來越多的證據(jù)表明，OSA是一種氧化應(yīng)激性疾病，患者由于長期處于缺氧復(fù)氧的狀態(tài)，類似于缺血-再灌注損傷的作用，導(dǎo)致體內(nèi)大量氧自由基的產(chǎn)生，使得腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)活性的增強，引起氧化應(yīng)激的發(fā)生使血壓增高，同時OSA的嚴(yán)重程度與氧化應(yīng)激的程度呈現(xiàn)正相關(guān)［25］。在妊娠的OSA患者，OSA引起的氧化和抗氧化能力的失衡狀態(tài)使得患者子宮-胎盤灌注減少，導(dǎo)致局部缺氧，從而產(chǎn)生大量的反應(yīng)性活性氧的生成，進一步加重了氧化應(yīng)激的程度。Sharma等［26］檢測并比較了健康和先兆子癇的孕婦的氧化應(yīng)激標(biāo)志物和抗氧化劑的水平，發(fā)現(xiàn)在先兆子癇孕婦組中氧化應(yīng)激標(biāo)志物水平均顯著高于正常對照組，抗氧化劑水平均顯著降低于正常對照組，這一數(shù)據(jù)提示了OSA通過過度的氧化應(yīng)激反應(yīng)參與了HDCP的發(fā)生。

2.4 炎癥反應(yīng)炎性反應(yīng)可以引起血管內(nèi)皮功能的紊亂，改變血管的結(jié)構(gòu)和彈性，進一步誘發(fā)血管收縮。侯常等［27］研究發(fā)現(xiàn)，重度子癇前期組血清CRP水平明顯高于輕度子癇前期組，且全部子癇前期組血清CRP水平均明顯升高，提示HDCP的發(fā)生、發(fā)展與炎性因子的水平升高有關(guān)；OSA患者特征性的夜間間歇低氧可誘導(dǎo)多種炎性因子水平增高，介導(dǎo)白細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞的炎性反應(yīng)，增加血管阻力并破壞血管的擴張功能，引起血壓的升高。蘇彤等［28］通過檢測妊娠婦女血清中性粒細(xì)胞激活肽-78（ENA-78）發(fā)現(xiàn)，OSA合并高血壓組ENA-78濃度明顯高于單純OSA組和正常妊娠組，單純OSA組的ENA-78濃度明顯高于正常妊娠組并且與OSA的程度呈正相關(guān)；提示OSA通過炎癥反應(yīng)參與了HDCP的病理過程。

2.5 血管內(nèi)皮損傷妊娠合并OSA者，因OSA介導(dǎo)的低氧血癥可以激活粘附因子，使血管內(nèi)皮細(xì)胞的白細(xì)胞活化，加重血管內(nèi)皮損傷，導(dǎo)致血管管腔狹窄和動脈收縮，同時OSA誘導(dǎo)的胎盤缺氧、缺血后會釋放出一系列損傷內(nèi)皮的溶解酶和氧自由基進入體液循環(huán)，引起收縮因子和舒張因子比例失調(diào)，從而引發(fā)HDCP的發(fā)生。在蘇彤等［28］的研究中亦發(fā)現(xiàn)OSA合并HDCP組的血漿血管內(nèi)皮細(xì)胞鈣粘蛋白濃度明顯高于單純OSA組和正常妊娠組，單純OSA組的明顯高于正常妊娠組，提示OSA部分參與了HDCP的病理過程可能。

2.6 改變脂肪因子脂肪組織不僅是儲存能量的場所，更是分泌多種細(xì)胞因子和生物活性物質(zhì)、參與炎癥、凝血高血壓等疾病過程的內(nèi)分泌器官。目前認(rèn)為肥胖與妊娠期高血壓密切相關(guān)［29］，有相關(guān)研究表明，妊娠高血壓的發(fā)生發(fā)展過程中有相關(guān)脂肪因子如腫瘤壞死因子-a，白介素-6等的直接參與［30］。OSA可能通過氧化應(yīng)激［31］、炎癥反應(yīng)［32］，和交感神經(jīng)激活［33］影響脂肪因子水平。

2.7 血液流變學(xué)異常OSA患者長期的低血氧狀態(tài)刺激腎臟分泌促紅細(xì)胞生成素 （EPO），且EPO的水平與OSA的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)［34］，EPO水平的增高引起血液黏滯度和外周阻力的增加，增加了高血壓發(fā)生率并加重高血壓程度［35］；葉亮等［36］研究發(fā)現(xiàn)，OSA可造成血液黏滯度增高，血液流變性質(zhì)發(fā)生異常；同時，妊娠時血容量增加，更易促進高血壓的發(fā)生、發(fā)展。研究證實，血液流變學(xué)指標(biāo)的變化出現(xiàn)在HDCP臨床癥狀出現(xiàn)之前，并與病情嚴(yán)重程度密切相關(guān)，因此HDCP作為一種異常血液流變性疾病，血液流變性的改變對其發(fā)生和發(fā)展起著重要作用。

3 結(jié)語

綜上所述OSA與HDCP的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。對HDCP的干預(yù)治療手段目前尚無重大突破，僅僅局限于傳統(tǒng)的休息、鎮(zhèn)靜、解痙和降壓等對癥治療，且藥物治療常常受到妊娠的限制，治療效果不盡人意。因此，對于OSA合并HDCP患者，通過控制OSA達(dá)到妊娠高血壓的改善將成為新的研究領(lǐng)域，持續(xù)氣道內(nèi)正壓通氣（CPAP）是普通OSA患者的首選治療，對于有OSA的妊娠婦女。研究顯示［37］，妊娠期間行CPAP治療其安全性及耐受性良好。也有研究證實［38-39］，妊娠高血壓孕婦對經(jīng)鼻CPAP（nCPAP）耐受性良好，合并OSA的孕婦經(jīng)nCPAP治療亦未有不良事件報告［40-41］。徐仲等［42］對妊娠合并OSA的患者進行為期1周的nCPAP治療，發(fā)現(xiàn)妊娠合并OSA患者的平均動脈壓、尿蛋白、白細(xì)胞介素-6、晚期氧化蛋白產(chǎn)物等各項指標(biāo)較治療前有了顯著的改善。李翀等［43］也發(fā)現(xiàn)，先兆子癇并存OSA患者經(jīng)1周nCPAP治療后，AHI、收縮壓、血清IL-18水平均顯著降低；舒張壓亦有明顯下降。這些數(shù)據(jù)提示，短期nCPAP治療可通過降低機體的氧化應(yīng)激與炎癥反應(yīng)水平，從而達(dá)到控制妊娠合并OSA患者繼發(fā)出現(xiàn)HDCP的目的。Guilleminault等［38］研究發(fā)現(xiàn)，有妊娠高血壓患者在孕早期開始經(jīng)適合壓力的nCPAP治療，血壓無明顯升高。Poyares等［39］對習(xí)慣性打鼾合并高血壓的孕婦進行的研究，發(fā)現(xiàn)與非nCPAP治療組相比，nCPAP治療組血壓明顯降低，對胎兒未見不良影響，且嬰兒產(chǎn)后1 min的Apgar評分明顯增高。

目前對于OSA合并HDCP患者血壓或AHI的升高至什么指標(biāo)時應(yīng)該用nCPAP治療尚有待于進一步的研究。nCPAP作為一種非藥物的無創(chuàng)治療手段，對母體和胎兒未發(fā)現(xiàn)毒副作用，可考慮在臨床上逐步推廣應(yīng)用。此外，在妊娠婦女中，避免體質(zhì)量的過度增加和仰臥位睡眠，規(guī)律的產(chǎn)前運動可預(yù)防OSA的發(fā)生，從而減少HDCP的發(fā)生。

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The Relationship Between Obstructive Sleep Apnea and Hypertensive Disorder Complicating Pregnancy

Pan Fengjin，Liu Jianhong. Guangxi Sleep Respiratory Disease Diagnosis and Treatment Center the People’s hospital of Guangxi Zhuang Automomous region，Nanning 530021，China

Hypertensive disorder complicating pregnancy（HDCP），a peculiar disease during pregnant period，is the leading cause ofmaternal and perinatalmorbidity and mortality.The incidence of obstructive sleep apnea（OSA）increases with the change of the body state and hormones that occur in pregnance.Many studies have shown that OSA is a risk factor for hypertension，and maycontribute to the occurrence and development of HDCP.In this article，we will summarize the status of OSA combined with themechanism of HDCP.

Obstructive sleep apnea；hypertensive disorder complicating pregnancy

530021南寧，廣西壯族自治區(qū)人民醫(yī)院