吳鳳鵬 張明 王軍 李娜 程云杰 劉青 楊香然 萬欣

Ⅲ度粒細(xì)胞減少是惡性腫瘤患者放化療后常見的臨床并發(fā)癥，目前臨床常用的藥物是重組人粒細(xì)胞集落刺激因子(recombinant human granulocyte colonystimulating factor，rhG-CSF)，但由于 rhG-CSF 通常需要多次注射才能達(dá)到臨床目的，這可能會增加患者的身體和心理壓力。聚乙二醇化重組人粒細(xì)胞刺激因子(pegylated recombinant human granulocyte colony stimulating factor，PEG-rhG-CSF)是將rhG-CSF經(jīng)單甲氧基聚乙二醇化學(xué)修飾后制成的制劑，具有單次注射即能改善中性粒細(xì)胞減少的特點(diǎn)［1，2］，但是由于在國內(nèi)的應(yīng)用時間較短，腫瘤科醫(yī)生對于其用法、用量及安全性尚存在較多疑問，本研究擬通過對105例接受同期放化療的Ⅲ度粒細(xì)胞缺乏患者用藥后的療效及安全性進(jìn)行分析，為臨床合理的應(yīng)用PEG-rhG-CSF提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2012年4月至2013年9月在河北省腫瘤醫(yī)院放療科進(jìn)行同步放化療期間發(fā)生Ⅲ度粒細(xì)胞減少的癌癥患者105例，其中女42例，男63例;年齡34～72歲，平均年齡46歲。其中45例為肺癌患者，放療劑量及分割方式為:GTV 60～66 Gy/30次，5次/周，1次/d，化療方案為 EP方案30例，DP方案15例為。60例為食管癌患者，放療劑量及分割方式為:GTV 60 ～66 Gy/30F，5 F/周，1 F/d，化療方案為LFP方案39例，DP方案21例;63例患者同時/單獨(dú)存在發(fā)熱、骨骼肌疼痛、乏力、消化系統(tǒng)癥狀。

1.2 試驗分組 采用隨機(jī)分組的方法將入組患者分為試驗組和對照組，試驗組包括:PEG-50組、PEG-100組、PEG-R組，其中PEG-50組38例，為PEG-rhG-CSF 50 μg/kg單次皮下注射;PEG-100組 26例，為100 μg/kg單次皮下注射;PEG-R組 21例，為 PEG-rhG-CSF 50μg/kg單次皮下注射 + rhG-CSF 5 μg·kg－1·d－1皮下注射，中性粒細(xì)胞絕對值≥2.0×109/L后停用rhG-CSF;對照組定義為R組，共20例患者，為 rhG-CSF 5 μg·kg－1·d－1皮下注射，中性粒細(xì)胞絕對值≥2.0×109/L后停用。所有患者均依據(jù)臨床癥狀行抗炎及對癥支持治療。PEG-rhG-CSF為石家莊制藥有限公司生產(chǎn)的聚乙二醇化重組人粒細(xì)胞集落刺激因子注射液(商品名:津優(yōu)力，3.0 mg·1 ml－1·支－1，分子量38.8 kD)，rhG-CSF為北京雙鷺?biāo)帢I(yè)股份有限公司生產(chǎn)的重組人粒細(xì)胞刺激因子注射液(商品名:立生素，100 μg/瓶，分子量 18.8 kD)。

1.3 評價指標(biāo) 所有患者分別于首次用藥后12、24、36、48、72、96、120、144 h 復(fù)查血常規(guī)并記錄中性粒細(xì)胞絕對值，對中性粒細(xì)胞增殖率隨時間的變化情況和中性粒細(xì)胞絕對值隨時間的變化情況進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析，并對各組中療前存在因粒缺所致不良癥狀的患者在用藥后的癥狀緩解時間進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析，對于療前不存在因粒缺所致不良癥狀患者，在用藥后出現(xiàn)藥物反應(yīng)的發(fā)生率進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析 應(yīng)用SPSS 13.0統(tǒng)計軟件，計量資料以表示，計數(shù)資料比較采用χ2檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 中性粒細(xì)胞絕對值增殖率隨時間的變化 試驗組的中性粒細(xì)胞增殖率明顯高于對照組，有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。所有患者在給藥后12 h，中性粒細(xì)胞增殖率的均值均為負(fù)值;試驗組中3個亞組的增殖率峰值出現(xiàn)在用藥后24～48 h，于用藥96 h后其均值變?yōu)樨?fù)值;對照組的增殖率于用藥后24～36 h達(dá)到峰值。各試驗亞組間間兩兩比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)，各試驗亞組間與RC進(jìn)行兩兩比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。見圖1。

圖1 Ⅲ度粒細(xì)胞缺乏患者用藥后時間—中性粒細(xì)胞增殖率的變化曲線

2.2 中性粒細(xì)胞絕對值隨時間的變化情況 試驗組用藥后的中性粒細(xì)胞絕對值高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。所有患者在用藥12 h后中性粒細(xì)胞絕對值均數(shù)呈下降趨勢，于用藥后12～24 h呈上升趨勢，試驗組患者約于用藥后24 h可使中性粒細(xì)胞減少得到改善，對照組約需36 h達(dá)到臨床目的。PEG-50組和PEG-R組的中性粒細(xì)胞絕對值于用藥后48 h穩(wěn)定于10×109/L以上，2組之間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)，PEG-100組于用藥48 h后超過30×109/L，明顯高于PEG-50組和PEG-R組。見表1。

表1Ⅲ度粒缺患者用藥后的中性粒細(xì)胞絕對數(shù)隨時間變化的情況×109，±s

表1Ⅲ度粒缺患者用藥后的中性粒細(xì)胞絕對數(shù)隨時間變化的情況×109，±s

注:與 R 組比較，*P ＜0.05;與 PEG-100組比較，#P ＜0.05

組別 0 h 12 h 24 h 36 h 48 h 72 h 96 h 120 h 144 h F值 P值PEG-50 組(n=38) 0.56 ±0.05* 0.44 ±0.03* 1.77 ±0.22* 6.41 ±0.14* 13.44 ±0.53* 22.15 ±0.42* 17.78 ±0.84* 15.94 ±1.23* 14.41 ±0.97*PEG-100 組(n=26) 0.61 ±0.07*# 0.52 ±0.03*# 2.05 ±0.12*# 8.09 ±0.36*#31.07 ± 2.40*# 51.80 ±5.74*#56.86 ±5.90*#47.58 ±6.85*#44.12 ± 6.99*#PEG-R 組(n=21) 0.58 ±0.09*# 0.52 ±0.07*# 2.07 ±0.34*# 8.10 ±0.73*#15.81 ± 2.87*# 25.57 ±3.28*#22.67 ±4.30*#20.59 ±3.33*#17.31 ± 2.85*#R 組(n=20) 0.56 ±0.06 0.47 ±0.19 1.12 ±0.37 2.38 ±0.14 4.20 ±0.35 4.42 ±0.10 4.41 ±0.50 4.51 ±0.71 4.46 ±0.52 99.01 0

2.3 試驗組與對照組緩解療前因粒細(xì)胞缺乏所致癥狀時間的比較 試驗組和對照組在緩解患者因粒細(xì)胞缺乏所至的發(fā)熱、乏力、骨骼肌疼痛和消化道癥狀所需時間方面差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。見表2。

表2 2組Ⅲ度粒缺患者在緩解療前因粒缺所致癥狀時間比較h，±s

表2 2組Ⅲ度粒缺患者在緩解療前因粒缺所致癥狀時間比較h，±s

癥狀 組別 緩解時間 F值 P值發(fā)熱 PEG組(n=85)20 ±6.22 0.016 0.90 R 組(n=20) 28±4.83乏力 PEG 組(n=85) 30 ±5.87 0.22 0.65 R組(n=20) 29±4.62骨骼肌疼痛 PEG 組(n=85) 20 ±7.47 0.39 0.55 R組(n=20) 29±8.02消化道癥狀 PEG 組(n=85) 42 ±10.22 2.38 0.15 R組(n=20)50 ±13.61

2.4 用藥前無粒細(xì)胞缺乏所致臨床不良癥狀患者在用藥后藥物反應(yīng)發(fā)生率的情況 試驗組患者中同時或單獨(dú)發(fā)生用藥后發(fā)熱、骨骼肌疼痛、皮疹、消化道反應(yīng)等癥狀的比例為22.5%，對照組為24%，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。

3 討論

rhG-CSF是治療腫瘤化放療引起的中性粒細(xì)胞減少癥的有效藥物，已經(jīng)被廣泛應(yīng)用于常規(guī)化放療、劑量密集性化療、外周血干細(xì)胞動員和造血干細(xì)胞移植后的造血功能重建［3］，但常規(guī)rhG-CSF半衰期短，需要多次給藥。PEG化的rhG-CSF具有長效型藥物的特點(diǎn)，具有單次給藥的特點(diǎn)，不但大大方便了臨床應(yīng)用，而且避免了患者反復(fù)接受重復(fù)注射的痛苦。目前在歐美國家國家PEG-rhG-CSF主要應(yīng)用于非髓源性中性粒細(xì)胞缺乏的預(yù)防性治療，國內(nèi)應(yīng)用國產(chǎn)PEG-rhG-CSF預(yù)防性治療因化療所致中性粒細(xì)胞減少的研究現(xiàn)已完成Ⅲ期臨床的實驗，結(jié)果顯示PEG-rhG-CSF單次給藥的療效和不良反應(yīng)與rhG-CSF的多次給藥相似［4，5］。鑒于國內(nèi)的社會及經(jīng)濟(jì)因素，目前PEG-rhG-CSF在相對不發(fā)達(dá)地區(qū)應(yīng)用于預(yù)防性治療尚存在一定難度，而且因為該藥物在國內(nèi)應(yīng)用時間尚較短，腫瘤科醫(yī)生對于其應(yīng)用于放化療后非髓源性粒細(xì)胞缺乏的挽救治療尚存在較多疑問。

本研究對105例因同步放化療所致的Ⅲ度中性粒細(xì)胞減少患者的結(jié)果顯示，PEG-rhG-CSF具有較好的升高中性粒細(xì)胞療效，這與國內(nèi)外將PEG-rhG-CSF應(yīng)用于預(yù)防性治療的研究［6，7］基本一致。本研究結(jié)果顯示，試驗組的時間—中性粒細(xì)胞增殖率和時間—ANC值明顯高于對照組，試驗組于用藥后24 h即可使患者ANC值升高至接近或超過正常范圍，而對照組用藥后約需36 h ANC絕對數(shù)均值才能達(dá)到2.0×109/L，這說明PEG-rhG-CSF較rhG-CSF更能促進(jìn)中性粒細(xì)胞的增殖，能夠明顯縮短粒細(xì)胞缺乏的恢復(fù)時間，從而降低因粒細(xì)胞缺乏所致臨床風(fēng)險的發(fā)生。

試驗組內(nèi)部3個亞組的時間—中性粒細(xì)胞增殖率之間的比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)，在中性粒細(xì)胞絕對值方面PEG-50組與PEG-R組之間比較無顯著差異;PEG-50和PEG-RC組與PEG-100組比較均存在統(tǒng)計學(xué)差異(P＜0.05)，但是無論是P-100組還是P-50和P+R組的患者在用藥后24 h左右均能使中性粒細(xì)胞缺乏癥的狀況得到糾正，P-100組與后兩者的差別僅僅在于其在用藥48 h后中性粒細(xì)胞絕對值的增加程度更強(qiáng)而已，故筆者認(rèn)為臨床醫(yī)生在應(yīng)用PEG-rhG-CSF治療同步放化療所致Ⅲ度粒缺患者時，50 μg/kg單次體重皮下注射即能達(dá)到治療目的。值得關(guān)注的是所有入組患者，給藥后12 h的時間—中性粒細(xì)胞增殖率均數(shù)均呈負(fù)值、中性粒細(xì)胞絕對值均數(shù)均呈下降趨勢，分析其原因可能是:部分患者在發(fā)現(xiàn)Ⅲ度中性粒細(xì)胞減少時，尚未使藥物毒性所致的粒缺降至最低，且由粒細(xì)胞刺激因子作用產(chǎn)生的中性粒細(xì)胞的分化和成熟也需要一定的時間，所以會出現(xiàn)注射粒細(xì)胞刺激因子后短期內(nèi)中性粒細(xì)胞絕對值降低的情況。因此筆者認(rèn)為在應(yīng)用PEG-rhG-CSF后12 h復(fù)查血常規(guī)，即使中性粒細(xì)胞絕對值無明顯增高，亦無需補(bǔ)用rhG-CSF，應(yīng)繼續(xù)關(guān)注患者用藥后24～48 h ANC值的變化。在本研究中，試驗組緩解因粒缺所致發(fā)熱、乏力、骨骼肌疼痛和消化道反應(yīng)等癥狀的所需時間均值均小于對照組，但兩組之間比較無顯著性差異，這說明PEG-rhG-CSF在緩解因粒細(xì)胞缺乏癥所致的臨床癥狀方面與rhG-CSF具有類似的優(yōu)勢。

在安全性方面，用藥前無粒細(xì)胞缺乏所致臨床不良癥狀患者在用藥后藥物反應(yīng)的發(fā)生率，試驗組患者中同時或單獨(dú)發(fā)生用藥后發(fā)熱、骨骼肌疼痛、皮疹、消化道反應(yīng)等癥狀的比例為22.5%，對照組為24%，無統(tǒng)計學(xué)意義差異，這與蘭海濤等［8］對PEG-rhG-CSF應(yīng)用于預(yù)防性粒缺的報道基本一致。據(jù)此筆者認(rèn)為，PEG-rhG-CSF作為非髓源性粒細(xì)胞缺乏患者的挽救性治療藥應(yīng)用于臨床是安全可靠的。

總之，本研究結(jié)果顯示將PEG-rhG-CSF應(yīng)用于惡性腫瘤同期放化療所致的Ⅲ度非髓源性粒細(xì)胞缺乏的挽救性治療，具有與rhG-CSF類似的臨床安全性，且療效更具顯著優(yōu)勢，有良好的應(yīng)用前景。

1 Molineux G.Pegylation:engineering improved pharmaceuticals for enhanced therap.Cancer Treat Rev，2002，28 Suppl A:13-16.

2 Klastersky J，Awada A.Prevention of febrile neutropenia in chemotherapy-treated cancer patients:Pegylated versus standard myeloid colony stimulating factors.Do we have a choice.Crit Rev Oncol Hematol，2011，78:17-23.

3 石遠(yuǎn)凱，孫燕.造血生長因子在腫瘤化療中應(yīng)用的研究進(jìn)展.癌癥進(jìn)展，2003，1:91-96.

4 石遠(yuǎn)凱，劉鵬，楊晟，等.注射用聚乙二醇化重組人粒細(xì)胞集落刺激因子Ⅰ期臨床耐受性試驗.癌癥，2006，25:495-500.

5 石遠(yuǎn)凱，何小慧，楊晟，等.聚乙二醇化重組人粒細(xì)胞集落刺激因子預(yù)防化療后中性粒細(xì)胞減少癥的多中心隨機(jī)對照Ⅱ期臨床研究.中華醫(yī)學(xué)雜志，2006，86:3414-3419.

6 Holmes FA，Jones SE，O’Shaughnessy J，et al.Comparable efficacy and safety profiles of once-per-cycle pegfilgrastim and daily injection filgrastim in chemotherapy-induced neutropenia:a multicenter dose-finding study in women with breast cancer.Ann Oncol，2002，13:903-909.

7 Holmes FA，O’Shaughnessy JA，Vukelja S，et al.Blinded，randomized，multicenter study to evaluate single administration pegfilgrastim once per cycle versus daily filgrastim as an adjunct to chemotherapy in patients with high-risk stage Ⅱ or stage Ⅲ/Ⅳ breast cancer.J Clin Oncol，2002，20:727-731.

8 蘭海濤，羅樹春，胡洪林，等.聚乙二醇化重組人粒細(xì)胞集落刺激因子預(yù)防化療后中性粒細(xì)胞減少的臨床觀察.四川醫(yī)學(xué)，2011，32:1879-1882.