姚志剛 邵銘

（南京中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院2007級(jí)本碩連讀班，江蘇南京 210023）

肝纖維化是機(jī)體對(duì)各種慢性肝病引起的肝臟損傷的一種損傷修復(fù)，可進(jìn)一步發(fā)展為肝硬化，肝硬化已成為全球發(fā)病和死亡的主要原因，因此進(jìn)行肝纖維化的深入研究有重大的臨床意義。引起肝纖維化的病因很多，在我國以病毒性肝炎為主，歐美國家以慢性酒精中毒多見。病毒性肝炎主要為乙型、丙型及丁型肝炎病毒感染，約占60%～80%，我國屬乙型肝炎病毒感染高流行區(qū)，一般人群的乙型肝炎表面抗原（HBsAg）陽性率為9.09%。接種與未接種乙型肝炎疫苗人群的HBsAg陽性率分別為4.51%和9.51%。估計(jì)可能有2 000萬～3 000萬的人是慢性乙型病毒性肝炎患者，每年因乙型肝炎病毒感染相關(guān)疾病而死亡的約有27萬人［1］。此外，其他如非酒精性脂肪性肝病、自身免疫性肝病最終遷延為肝纖維化的也不在少數(shù)。

肝纖維化是一個(gè)非常復(fù)雜的過程，其基本病理改變?yōu)榧?xì)胞外基質(zhì)大量沉積，最終取代正常肝組織，形成肝纖維化。目前，研究發(fā)現(xiàn)肝星狀細(xì)胞（HSC）的激活、增殖是這一病理變化的重要過程，其他間充質(zhì)細(xì)胞如肝門成肌纖維細(xì)胞、骨髓源性肌成纖維細(xì)胞都有參與肝纖維化，另外參與腎臟纖維化的由表皮細(xì)胞轉(zhuǎn)化而來的間充質(zhì)細(xì)胞與肝纖維化關(guān)系尚未證實(shí)。人們通常以HSC的激活為基礎(chǔ)來展開研究，肝纖維化的這一過程包括HSC激活、增殖、趨化、纖維生成、收縮、基質(zhì)

降解以及維生素A的流失等，整個(gè)變化的網(wǎng)絡(luò)體系促進(jìn)了細(xì)胞外基質(zhì)的沉積并加速正常細(xì)胞外基質(zhì)被損傷痕跡所替代［2］。目前研究發(fā)現(xiàn)，血小板衍生生長因子（PDGF）、轉(zhuǎn)化生長因子β （TGF-β）、瘦素、胰島素樣生長因子、結(jié)締組織生長因子（CTGF）等旁分泌因子通過不同信號(hào)通路在肝纖維化進(jìn)程中發(fā)揮著重要作用。

1 肝纖維化的診斷

1.1 病理活檢對(duì)于肝纖維化的診斷，病理學(xué)診斷是肝纖維化的“金標(biāo)準(zhǔn)”，但因其具有一定的創(chuàng)傷，由于活檢組織的局限性不能顯示肝臟病變?nèi)玻⑶沂÷瘦^高，不能作為臨床診斷和隨訪的常用方法。

1.2 血清學(xué)指標(biāo)目前尚無真正含義上的血清肝纖維化標(biāo)志物，僅作為肝纖維化輔助診斷的相關(guān)標(biāo)志物。邵祥強(qiáng)等［2］將這些血清學(xué)指標(biāo)分為2類。Ⅰ類:一些能夠反映肝細(xì)胞外基質(zhì)降解情況的血清標(biāo)志物，包括透明質(zhì)酸（HA）、層粘連蛋白（LN）、Ⅲ型前膠原蛋白（PCⅢ）、Ⅳ型膠原蛋白（Ⅳ-C）、基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP）、基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑（TIMP）等。在這些標(biāo)志物中，HA具有大概86%～100%的靈敏度以及88%的特異性。HA、Ⅳ-C是反映肝纖維化嚴(yán)重程度的較可靠指標(biāo)。肝纖維化程度越重，HA、LN、Ⅳ-C指標(biāo)出現(xiàn)異常的可能性越大［3］。Ⅱ類:通常需要檢查的標(biāo)志物，包括血小板數(shù)目、膽紅素、轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白、細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）參數(shù)、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶等。這些檢查項(xiàng)目可通過統(tǒng)計(jì)學(xué)方法被編輯成各種生化評(píng)分系統(tǒng)，其中最為常用的為FibroTest。蔡衛(wèi)民等［4］認(rèn)為，在評(píng)價(jià)某些患者血清纖維化指標(biāo)的意義時(shí)，應(yīng)考慮肝臟炎癥活動(dòng)度、肝功能等因素的影響，綜合分析診斷肝纖維化。

1.3 影像學(xué)診斷隨著科學(xué)技術(shù)的發(fā)展，目前影像學(xué)診斷對(duì)于肝纖維化的評(píng)估發(fā)揮著重要作用。解麗梅等［5］認(rèn)為，超聲造影劑作為一種血管示蹤劑，能直觀反映臟器內(nèi)血流灌注情況，不僅可以清晰顯示肝局灶性病變，并可根據(jù)其特有的血流動(dòng)力學(xué)表現(xiàn)進(jìn)行定性診斷。王剛等［6］將造影劑到達(dá)肝靜脈時(shí)間、肝實(shí)質(zhì)增強(qiáng)峰值時(shí)間及造影劑在肝內(nèi)微循環(huán)的渡越時(shí)間作為定量指標(biāo)，用以判斷肝纖維化的程度，在臨床研究中得出結(jié)論:超聲造影檢查對(duì)肝纖維化程度分級(jí)的診斷具有一定的臨床價(jià)值。磁共振彌散成像（DWI）作為功能成像的新技術(shù)，已逐步應(yīng)用于肝臟的研究。王康等［7］研究認(rèn)為，磁共振成像（MRI）指標(biāo)能反映出慢性乙型病毒性肝炎、肝硬化的動(dòng)態(tài)變化，對(duì)肝硬化的診斷及臨床治療有重要的參考價(jià)值。但胡興榮等［8］同時(shí)指出，DWI在肝臟纖維化、肝硬化的應(yīng)用處于初級(jí)階段，目前仍存在許多問題:缺乏對(duì)肝纖維化程度進(jìn)行定量評(píng)價(jià)的研究;研究樣本數(shù)較少，限制了結(jié)果統(tǒng)計(jì)的能力;與肝纖維化相關(guān)或相伴的其他組織病理過程（如鐵的沉積、炎癥反應(yīng)、脂肪浸潤等）可能干擾質(zhì)子彌散。FibroScan則是一種全新的、非創(chuàng)傷性的臨床檢測(cè)方法，通過對(duì)肝臟的硬度進(jìn)行檢測(cè)從而對(duì)纖維化做出診斷判斷。目前研究認(rèn)為，F(xiàn)ibroScan能夠?qū)Σ煌A(chǔ)肝病所導(dǎo)致的肝纖維化進(jìn)行評(píng)價(jià)和隨訪，對(duì)肝移植、門脈高壓、食管靜脈曲張的評(píng)估有重要意義［9］。但同時(shí)也發(fā)現(xiàn)，探頭位置、操作者和受試者的自身因素等可能導(dǎo)致檢測(cè)的不可靠。

2 肝纖維化的中醫(yī)治療

針對(duì)以HSC激活為核心的纖維化形成，已探索了一些抗肝纖維化的途徑，如下調(diào)HSC活化、抑制HSC增殖、收縮、促炎效應(yīng)及纖維形成，刺激HSC凋亡，調(diào)節(jié)MMP及其抑制物的平衡以促進(jìn)ECM降解等。但目前對(duì)于預(yù)防肝纖維化的重點(diǎn)研究尚處于基礎(chǔ)研究水平，缺乏確切有效的臨床藥物干預(yù)肝纖維化。目前，國際上尚乏突破性臨床研究報(bào)道。國內(nèi)研究表明，中醫(yī)藥確有抗肝纖維化的獨(dú)特優(yōu)勢(shì)。在我國古代醫(yī)學(xué)典籍中無肝纖維化一詞，肝纖維化是現(xiàn)代醫(yī)學(xué)病理形態(tài)學(xué)概念，但參考古代醫(yī)籍其具有“積”、“脅痛”、“瘀血”等病證的特征，可分屬黃疸、脅痛、積聚、鼓脹等范疇。

2.1 中藥復(fù)方的研究肝纖維化的病因病機(jī)復(fù)雜，眾多醫(yī)家側(cè)重點(diǎn)也各有不同。呂文良等［10］根據(jù)絡(luò)病理論，并總結(jié)前人經(jīng)驗(yàn)，認(rèn)為肝纖維化的病機(jī)為正氣不足，肝脾虧損，氣虛血瘀，邪瘀互凝肝絡(luò)。王志武［11］將肝纖維化的中醫(yī)辨證分為氣虛血瘀、氣滯血瘀及熱郁血瘀3種證候類型。濕熱疫毒是主要病因，濕、熱、毒、瘀、虛是基本的病理因素。其病機(jī)關(guān)鍵為濕熱之邪未清，邪伏血分，正氣虧損而肝氣郁結(jié)，氣滯血瘀，加之痰濁膠結(jié)，而致癥積。肝病既久，乘脾犯胃，并損及腎，而致肝腎陰虛或脾腎陽虛。故肝纖維化是以濕熱毒邪稽留血分為標(biāo)，肝脾腎氣血虧虛為本，瘀血阻絡(luò)是病機(jī)的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。中醫(yī)從整體觀念和辨證論治的理論出發(fā)，以扶正祛瘀、軟堅(jiān)散結(jié)、疏肝理脾、滋補(bǔ)肝腎為治則。

眾多研究表明，在肝纖維化的治療中，中藥復(fù)方能有效改善患者癥狀、體征及肝功能，降低肝纖維化血清學(xué)指標(biāo)，具有較好的保肝、抗纖維化作用。劉平等［12］應(yīng)用扶正化瘀膠囊（藥物組成:冬蟲夏草菌絲、桃仁、丹參、絞股藍(lán)）治療慢性乙型病毒性肝炎肝纖維化110例，并與對(duì)照組應(yīng)用和絡(luò)舒肝膠囊治療106例對(duì)照觀察。結(jié)果:治療組肝組織纖維化分期的逆轉(zhuǎn)率、纖維化血清學(xué)指標(biāo)的顯著改善率及脅痛、口苦等癥狀改善率均顯著優(yōu)于對(duì)照組（P＜0.05），無明顯不良反應(yīng)。表明扶正化瘀膠囊是治療慢性乙型病毒性肝炎肝纖維化安全有效的藥物。尹珊珊等［13］應(yīng)用復(fù)方861（藥物組成:丹參、黃芪、陳皮、香附、雞血藤等）治療慢性乙型病毒性肝炎肝纖維化及早期肝硬化52例，并與對(duì)照組應(yīng)用安慰劑治療50例對(duì)照觀察。結(jié)果:治療組較對(duì)照組能明顯降低AST、ALT水平（P＜0.05），降低TIMP-1、MMP-9、TIMP-1/MMP-1比值（P＜0.05）。肝活檢提示:治療組較對(duì)照組肝臟炎癥明顯緩解，肝纖維化總逆轉(zhuǎn)率明顯高于對(duì)照組（P＜0.05），且治療后肝活檢病理圖像分析膠原相對(duì)含量明顯降低（P＜0.05）。表明復(fù)方861可使患者肝纖維化發(fā)生逆轉(zhuǎn)。龔啟明等［14］應(yīng)用復(fù)方鱉甲軟肝片治療肝纖維化50例，并與對(duì)照組應(yīng)用大黃蟲丸治療30例對(duì)照觀察。結(jié)果:治療組較對(duì)照組能明顯降低HA、LN、PCⅢ、Ⅳ-C4、ALT、AST及總膽紅素（P＜0.05），升高血清總蛋白、白蛋白、白蛋白/球蛋白（A/G）比例及血小板計(jì)數(shù)（P＜0.05），且對(duì)乏力、肝區(qū)疼痛、肝脾大等癥狀體征有明顯改善作用。肝活檢提示:治療組較對(duì)照組有明確的肝纖維減少，電鏡下可見HSC減少、細(xì)胞器不活躍，周圍纖維沉積明顯減少。服藥1個(gè)療程后脾臟縮小，有改善脾功能亢進(jìn)的功效。肝活檢明確對(duì)代償性肝硬化有逆轉(zhuǎn)證據(jù)。因此，認(rèn)為復(fù)方鱉甲軟肝片有明顯的抗纖維化作用，并可使代償性肝硬化在一定程度上逆轉(zhuǎn)。

2.2 單味中藥抗肝纖維化的作用一些中藥具有抗肝纖維化的作用，常用中藥有:丹參、赤芍藥、桃仁、川芎、柴胡、莪術(shù)、紅花、當(dāng)歸、百合、冬蟲夏草、漢防己、鱉甲、穿山甲、三棱、葛根等。很多中藥抑制肝纖維結(jié)締組織的增生或促進(jìn)吸收新生的肝內(nèi)纖維，為防止肝纖維化的發(fā)生發(fā)展發(fā)揮作用，從而為逆轉(zhuǎn)肝纖維化帶來希望。

丹參為常用的活血化瘀中藥。丹參注射液可減輕人血清白蛋白造成的肝細(xì)胞損傷，終止肝細(xì)胞免疫損傷誘發(fā)肝纖維化的啟動(dòng)因素。丹參能減輕大鼠肝纖維化程度，降低模型大鼠肝內(nèi)Ⅰ、Ⅲ型膠原mRNA水平，從而抑制膠原的合成，并能抑制脂質(zhì)過氧化，促進(jìn)膠原降解。丹參是最早用于防治慢性乙型病毒性肝炎肝纖維化的單味中藥。鄭元義等［15］研究表明，丹參能使肝臟結(jié)節(jié)減少，間質(zhì)炎癥反應(yīng)減輕，假小葉消失，纖維組織消散、吸收和修復(fù)，有抗纖維化的作用。冬蟲夏草是一種免疫調(diào)節(jié)劑，其抗肝纖維化的途徑是多層次、多途徑、多靶點(diǎn)的，可以影響肝纖維化的各個(gè)階段，對(duì)肝纖維化病理的發(fā)生、HSC的激活有著抑制作用，并能抑制其TGF-β的基因表達(dá)與蛋白分泌。在肝纖維化后期，能抑制膠原的合成，促進(jìn)其降解［16］。

2.3 中藥有效成分抗肝纖維化的研究基于許多單味中藥有著較好的抗肝纖維化作用，眾多學(xué)者對(duì)中藥提取物的有效成分進(jìn)行了廣泛而深入的研究。目前發(fā)現(xiàn)，粉防己堿、甘草甜素、苦參堿及氧化苦參堿、丹參單體IH764 -3、丹酚酸B、?；撬?、川芎嗪、大黃素、黃顏木素、蟲草多糖、杏葉提取物、水飛薊素、三七總皂甙、排錢草總生物堿、燈盞細(xì)辛黃酮、田基黃苷等［17］中藥有效成分均具有一定的抑制或延緩肝纖維化作用，其中許多已制成制劑應(yīng)用于臨床。王吉耀等［18］發(fā)現(xiàn)甘草甜素能降低肝細(xì)胞內(nèi)核轉(zhuǎn)錄因子（NF）-κB活性，改善肝脂肪變和肝纖維化，對(duì)肝纖維化患者治療6個(gè)月后LN及Ⅳ-C型膠原水平顯著下降，肝內(nèi)增生沉積的纖維明顯減少，假小葉也有消失。水飛薊素對(duì)酒精和四氯化碳（CCl4）所致的肝臟損傷有明顯保護(hù)作用，其機(jī)制可能與降低TGF-β1mRNA的表達(dá)、抑制HSC活化有關(guān)［19］。芍芪多苷可能通過調(diào)節(jié)肝纖維化大鼠肝組織MMP-13和TIMP-1的異常表達(dá)，促進(jìn)HSC的MMP-13的表達(dá)，抑制TIMP-1的表達(dá)，促進(jìn)膠原降解而發(fā)揮抗肝纖維化的作用［20］。

3 總結(jié)

對(duì)于肝纖維化的診斷，不能進(jìn)行組織活檢，或活檢結(jié)果不理想的，應(yīng)綜合分析血清學(xué)、影像學(xué)檢查結(jié)果，能夠較好診斷，尤其對(duì)于早期肝纖維化的診斷具有重要意義。雖然中藥抗肝纖維化研究已取得較大的進(jìn)展，但仍需更多設(shè)計(jì)合理、大樣本、多中心聯(lián)合、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的臨床試驗(yàn)來論證其有效性，特別是療效的長期觀察尤為重要。此外，由于基礎(chǔ)肝病病因持續(xù)存在，肝臟的炎癥的持續(xù)刺激是影響療效的一個(gè)重要原因，因此有必要控制肝纖維化的原發(fā)病因。如慢性病毒性肝炎肝纖維化進(jìn)展過程中，病毒的持續(xù)復(fù)制或沒有得到有效抑制，那么肝纖維化治療就沒有太大意義了。肝纖維化是各種基礎(chǔ)肝病向肝硬化發(fā)展的一個(gè)過程，但是有效延緩或抑制肝纖維化發(fā)展，各種原發(fā)病因得到控制后，肝纖維化是否仍在潛在的發(fā)展，從而有可能導(dǎo)致肝硬化，也是應(yīng)從長期的隨訪中澄清的不可忽視的問題。

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（本文編輯:習(xí)沙）