崔瑩瑩

在癌癥治療中，目前傳統(tǒng)的化療都是應(yīng)用一些小分子制劑，不但能殺死腫瘤細胞，對正常的組織也會產(chǎn)生危害。因此，人們發(fā)展了一系列藥物載體，在其表面連接一些靶向基團，可以特異性的識別并進入到腫瘤細胞內(nèi)。除了這種基于主動靶向的藥物載體，另外一類利用被動靶向的藥物載體也越來越受到人們重視。為了使進入腫瘤部位的藥物能夠快速可控釋放，人們發(fā)展了一系列刺激響應(yīng)性高分子，利用腫瘤部位環(huán)境的不同而釋放藥物。常見的刺激響應(yīng)性聚合物［1－3］包括:溫度、pH、氧化還原以及光響應(yīng)性的聚合物等，其中溫度和酸敏感的聚合物是研究最為廣泛的藥物載體。這類聚合物載體包裹藥物，在血液循環(huán)中比較穩(wěn)定，當(dāng)進入的到腫瘤組織中后，由于一些外部刺激，使聚合物解散，其中包裹的藥物被迅速釋放出來。此外，刺激響應(yīng)性聚合物微凝膠在作為藥物載體的方面的應(yīng)用也越來越受到人們重視。下面主要介紹一下各種刺激響應(yīng)性聚合物及微凝膠在藥物傳遞方面的研究進展。

1 溫度響應(yīng)性聚合物

溫度敏感性聚合物由于在藥物釋放，催化和細胞培養(yǎng)等多方面的潛在應(yīng)用而受到廣泛研究。溫敏性的聚合物在水溶液具有低臨界溶解溫度(LCST)，即在低溫時能夠與水形成氫鍵，從而能夠溶解在水中，而溫度升高時，氫鍵被破壞，聚合物鏈發(fā)生收縮，使聚合物與水發(fā)生相分離。聚N-異丙基丙烯酰胺(PNIPAM)［4］是發(fā)展最早的一類溫敏性聚合物。由于PNIPAM的LCST在32℃附近，接近于人體溫度，且隨環(huán)境的變化程度較小，使它被較透徹的研究作為藥物載體。例如，Chung等［5］制備了聚甲基1丙烯酸丁酯(PBMA)和PNIPAM的嵌段共聚物，當(dāng)溫度較低時，該共聚物由于PBMA的疏水性和PNIPAM的親水性而在水溶液中形成膠束，被包裹抗癌藥阿霉素。當(dāng)溫度升高時，由于PNIPAM鏈段的收縮，是聚集體發(fā)生擾動，其中包裹的抗癌藥被釋放出來。

為了使聚合物的LCST具有可調(diào)性，人們將NIPAM與其他的單體進行共聚，通過調(diào)節(jié)聚合物的親疏水性，來調(diào)節(jié)它的 LCST。例如，Neradovic 等［6，7］將 NIPAM與一種側(cè)鏈為寡聚乳酸的甲基丙烯酰胺類單體(HEMA-Lacn，HPMAm-Lacn)進行共聚，利用側(cè)鏈乳酸的數(shù)目，來調(diào)節(jié)它的疏水性，從而可以調(diào)節(jié)聚合物的LCST。其實HPMAm-Lacn本身就具有很好的溫敏特性，將HPMAm-Lac1與 HPMAm-Lac2進行共聚，可以有效的調(diào)節(jié)共聚物的LCST;同時將PEG連接到該聚合物上，得到的嵌段聚合物在水溶液中形成膠束，由于側(cè)鏈乳酸基團的水解，使膠束發(fā)生膨脹和解離。但是這類丙烯酰胺類的聚合物相轉(zhuǎn)變的可逆性不好。在溫度升高到聚合物的LCST以上時，酰胺鍵的存在會使聚合物鏈之間形成氫鍵。當(dāng)降低溫度時，這些氫鍵會阻止聚合物鏈的伸展，因此會出現(xiàn)明顯的滯后現(xiàn)象［8］。而且它們的生物相容性不是很好，從而限制了它在生物醫(yī)藥方面的應(yīng)用。

Lutz等［9－11］發(fā)展了一類側(cè)鏈包含有寡聚 PEG 的溫敏性聚合物。它是將寡聚PEG甲基丙烯酸酯的單體進行聚合，由于聚合物主鏈的疏水性和PEG的親水性形成平衡，使這類聚合物具有LCST。其中PEG鏈段越長，其親水性越好，LCST越高。將不同長度PEG的單體進行共聚，通過調(diào)節(jié)共聚單體的比例就可以在很寬的范圍內(nèi)調(diào)節(jié)共聚物的LCST。這類聚合物鏈之間沒有氫鍵相互作用，使它具有可逆的相轉(zhuǎn)變。而且這類非線性的PEG聚合物完全是由生物相容性的寡聚PEG構(gòu)成，由于PEG具有非離子性，水溶性，無毒以及無免疫性等優(yōu)點，使它也具有良好的生物相容性。相對于線性PEG，這類側(cè)鏈包含有寡聚PEG的聚合物除了具有溫敏性以外，還可以較方便的通過多種聚合方法，如陽離子、陰離子、開環(huán)復(fù)分解以及自由基聚合的方法得到較高分子量的聚合物。其中自由基聚合，特別是可控自由基聚合(ATRP，NMP，RAFT)是應(yīng)用最為廣泛的方法。由于在普通自由基聚合中，單體活性不同導(dǎo)致聚合物鏈之間單體的比例差別較大，使得聚合物的相變區(qū)間會較大，因此需要應(yīng)用可控自由基聚合的方法，精確控制聚合物的結(jié)構(gòu)，使聚合物鏈的組成較為均一，相變區(qū)間變窄。

2 pH值敏感性聚合物

由于在腫瘤和發(fā)炎的部位以及一些細胞器中，pH值是偏酸性(5～6)的，人們發(fā)展了一類可用于藥物載體的pH值敏感性聚合物，例如一些以組氨酸，吡啶以及三級胺為疏水鏈段的嵌段共聚物。在中性的水溶液中，該類聚合物為膠束的狀態(tài)，可包裹一些抗癌藥物。而在酸性條件下，由于N的質(zhì)子化轉(zhuǎn)變?yōu)橛H水性，使膠束解離，其中包裹的藥物被釋放出來。除了基于可滴定基團的pH值敏感性聚合物，還有一類基于縮醛，縮酮以及原酸酯基團的酸裂解型聚合物。例如，Gillies等［12，13］將 PEG 的一端連接上樹枝狀的大分子，其表面上通過環(huán)狀的縮醛鍵連接一些疏水性的苯環(huán)，由于疏水作用力和相互作用使該聚合物形成膠束。在酸性條件下，這些縮醛鍵水解，樹枝狀分子的親水性增加，使膠束解離，實現(xiàn)了對它所包裹藥物DOX的可控釋放。最近，他還將右旋糖苷進行縮醛化，制成一種酸敏感的納米粒子，在酸性的條件下可以釋放其包裹的藥物［14］。Heller等［15］將原酸酯鍵引入聚合物的主鏈，合成了四代聚合物，其水解產(chǎn)生的酸可以自催化聚合物的降解，其凝膠狀的材料目前已經(jīng)應(yīng)用于眼科治療。

3 多重刺激響應(yīng)性聚合物

為了使聚合物具有更好的刺激響應(yīng)性，人們還發(fā)展了一些具有雙重刺激響應(yīng)性的聚合物。例如，Jiang等［16］將含寡聚PEG的單體和光敏感性單體進行共聚，得到了具有溫度和光雙重響應(yīng)性的聚合物。Gao等［17］將溫敏和pH值敏感的樹枝狀分子連接到聚合物側(cè)鏈上，使聚合物具有溫度和pH值雙重敏感性，在不同的pH值下具有不同的相變溫度。Huang等［18，19］發(fā)展了一類酸裂解型的溫敏聚合物，引入酰胺鍵為溫敏基團，原酸酯鍵為酸敏基團。將該聚合物連接一段PEG得到嵌段共聚物，升溫形成膠束，而在酸性條件下解離。此外，Klaikherd等［20］發(fā)展了一類三重刺激響應(yīng)性的嵌段聚合物，以PNIPAM作為溫敏嵌段，以側(cè)鏈含縮醛鍵的聚合物作為酸敏鏈段，兩鏈段中間用還原性敏感的雙硫鍵連接。

4 刺激響應(yīng)性微凝膠

近年來，聚合物微凝膠由于在藥物傳遞，生物材料和生化分離等多方面的應(yīng)用，而受到了廣泛關(guān)注。它與宏觀凝膠和一些膠束體系一樣，可以作為藥物緩釋的載體。與宏觀凝膠相比，納米凝膠是尺寸在納米級的凝膠，可以采用注射的方法，通過增強滲透保留效應(yīng)(EPR)進入到腫瘤部位，而無需進行手術(shù)移植。而且，它具有較大的比表面積，可以對外界刺激做出迅速響應(yīng)，同時具有較快的藥物釋放速率。相對于膠束體系，納米凝膠具有穩(wěn)定性好，包藏量大等優(yōu)點，而且既可以包裹疏水性藥物也可以包裹蛋白質(zhì)，DNA等生物大分子。因此，微凝膠可以作為理想的藥物傳遞體系。

為了應(yīng)用于藥物載體，人們設(shè)計合成了一系列刺激響應(yīng)性的微凝膠，例如溫度、pH值、氧化還原、生物分子敏感等。聚N-異丙基丙烯酰胺(PNIPAM)是研究最為廣泛的一類溫敏性微凝膠，對其進行修飾，可以有效的調(diào)節(jié)其LCST［21］，同時鹽濃度對其LCST也有較大影響［22］。一些對生物分子如葡萄糖敏感的微凝膠也被廣泛研究。例如將NIPAM與含有苯硼酸的單體共聚，可以得到溫度和葡萄糖雙敏感性的納米凝膠［23］。

由于腫瘤部位和人體正常部位的物理環(huán)境不同，例如pH偏低以及含有較多的谷胱甘肽等還原性的多肽，可以設(shè)計酸和還原性敏感的微凝膠。例如，Murthy等［24，25］反相微乳液聚合的方法合成了一類用縮醛鍵交聯(lián)的聚酰胺類水凝膠和微凝膠，它在pH=7.4時比較穩(wěn)定，而在pH=5時能夠發(fā)生解離，從而快速釋放其包裹的蛋白質(zhì)。Chan等［26］利用RAFT聚合的方法合成了一種用縮醛鍵交聯(lián)的聚酯類納米粒子，其表面的RAFT引發(fā)劑可以繼續(xù)引發(fā)親水性的寡聚PEG聚合，得到一種核殼型的納米粒子，可以包裹釋放疏水性藥物。Griset等［27］用微乳液聚合的方法合成了一種含縮醛鍵的甲基丙烯酸類的單體，和少量雙甲基丙烯酸酯的交聯(lián)劑進行共聚，可以得到一種聚酯類的納米粒子。在pH=7.4時，粒子是疏水的，粒徑在100 nm左右，而在pH=5時，縮醛鍵發(fā)生水解，粒子溶脹變成1 000 nm，從而使包裹的藥物釋放出來。Oh等［28］利用反相乳液聚合ATRP的方法合成了雙硫鍵交聯(lián)的水溶性微凝膠，在還原性條件如谷胱甘肽的作用下，雙硫鍵斷裂使粒子發(fā)生解離。

此外，一些雙重刺激響應(yīng)性的微凝膠也受到了廣泛的研究，例如將丙烯酸和NIPAM共聚得到的溫度和pH雙重響應(yīng)性的納米粒子［29］。將含NIPAM的聚合物用雙硫鍵連接，就可以得到溫度和還原性雙敏感的微凝膠［30］。

5 刺激響應(yīng)性聚合物作為藥物載體的應(yīng)用前景

刺激響應(yīng)性聚合物在作為藥物載體方面有著較廣泛的潛在應(yīng)用價值。這類聚合物載體可以包裹抗癌藥物，在血液中穩(wěn)定循環(huán)，而在腫瘤部位，由于外界環(huán)境不同，聚合物受到刺激而解離，從而使藥物得到可控釋放。用刺激響應(yīng)性微凝膠來包裹抗癌藥物也可以實現(xiàn)藥物在腫瘤部位的可控釋放，而且聚合物微凝膠具有包裹量大、穩(wěn)定性好、可包裹親水分子等優(yōu)點，因而更加受到人們的關(guān)注。相信在不遠的將來，刺激響應(yīng)性聚合物可以作為藥物載體應(yīng)用于癌癥的治療當(dāng)中。

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