李峰，尹會(huì)男，孫天駿

(中國人民解放軍總醫(yī)院海南分院燒傷整形科，海南三亞 572014)

危重?zé)齻颊咧袘?yīng)用非甾體抗炎藥的不良反應(yīng)分析

李峰，尹會(huì)男，孫天駿

(中國人民解放軍總醫(yī)院海南分院燒傷整形科，海南三亞 572014)

目的探討危重?zé)齻颊甙l(fā)生非甾體抗炎藥不良反應(yīng)的臨床特點(diǎn)、致病機(jī)制。方法回顧分析7例次（6例）危重?zé)齻颊甙l(fā)生急性腎損傷、急性血小板減少、急性肝功能損傷和上消化道大出血與應(yīng)用非甾體抗炎藥的關(guān)系、發(fā)生特點(diǎn)、治療與結(jié)局。結(jié)果7例次危重?zé)齻颊甙l(fā)生的急性腎、肝損傷、血小板減少及上消化道大出血的發(fā)生均與應(yīng)用非甾體抗炎藥有關(guān)；急性腎、肝損傷、急性血小板減少患者在停藥后均治愈，4例上消化道大出血患者治愈3例，死亡1例。結(jié)論由非甾體抗炎藥引起的不良反應(yīng)往往混雜于危重?zé)齻麖?fù)雜多樣的臨床表現(xiàn)當(dāng)中，應(yīng)仔細(xì)鑒別，特別是除消化道之外的較少見的不良反應(yīng)；危重?zé)齻颊邞?yīng)慎用該類藥物并積極尋求減低損傷的策略。

燒傷；非甾體抗炎藥；不良反應(yīng)

非甾體抗炎藥(NSAIDs)在治療危重?zé)齻杏袕V泛的應(yīng)用，特別是針對(duì)感染期持續(xù)的發(fā)熱，常需要該類藥物緩解癥狀。NSAIDs有多種藥物不良反應(yīng)，這些不良反應(yīng)在需長期服藥的內(nèi)科疾病如風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、冠心病患者中更為多見。燒傷患者的用藥持續(xù)時(shí)間遠(yuǎn)短于內(nèi)科患者，加之危重?zé)齻膹?fù)雜表現(xiàn)幾乎可將藥物不良反應(yīng)完全掩蓋而難于認(rèn)知，因此，對(duì)其加以甄別十分必要。2000-2008年，在危重?zé)齻闹委熯^程中，我們發(fā)現(xiàn)7例次(6例)并發(fā)癥的發(fā)生與應(yīng)用該類藥物有關(guān)，現(xiàn)報(bào)道如下：

1 資料與方法

1.1 急性腎損傷患者女，33歲，診斷：燒傷95%全身多處(其中Ⅲ度90%，深Ⅱ度5%)；重度吸入性損傷，既往無腎病史。入院當(dāng)日查血肌酐(Cr)51 μmol/L，血尿素氮(BUN)2.5 mmol/L，血K+3.3 mmol/L；尿常規(guī)檢查正常。自傷后7 d起，患者每日均有發(fā)熱，在體溫高于38.5℃時(shí)給予藥物降溫治療，措施包括：口服對(duì)乙酰氨基酚滴劑(0.8 g/次)、或肌注賴氨匹林(0.75 g/次)、或吲哚美辛栓納肛(0.1 g/次)。至傷后42 d，血Cr 193 μmol/L，BUN 22.0 mmol/L，血K+6.1 mmol/L，而尿量無明顯減少；血Cr為入院時(shí)基線值的378%，為正常值上限(106 μmol/L)的182%，遂確診為急性非少尿型腎損傷。因患者發(fā)病時(shí)無腎前、腎后性因素，也無應(yīng)用其他腎毒性藥物史，考慮腎損傷為NSAIDs所致藥物不良反應(yīng)，立即停用NSAIDs，并經(jīng)6次透析后腎功能恢復(fù)正常。回溯確診急性腎損傷前15 d，共計(jì)口服對(duì)乙酰氨基酚11.2 g(0.8 g/次×14次)、肌注賴氨匹林6.0 g(0.75 g/次×8次)、吲哚美辛栓納肛0.9 g (0.1 g/次×9次)。

1.2 急性血小板減少患者男，39歲，診斷：燒傷94%全身多處(其中Ⅲ度90%，深Ⅱ度4%)；中重度吸入性損傷。既往無血液病史。入院當(dāng)日查血小板(PLT)232×1012/L。自傷后8 d起，為處理發(fā)熱，在體溫高于38.5℃時(shí)給予口服對(duì)乙酰氨基酚滴劑、肌注賴氨匹林、吲哚美辛栓納肛，用法、用量均同前。于傷后32 d起PLT計(jì)數(shù)快速減少，32 d至35 d分別為230× 1012/L、167×1012/L、100×1012/L、74×1012/L，于傷后35 d確診急性血小板減少癥。其間病情無明顯變化，亦未應(yīng)用其他影響PLT的藥物，考慮此前應(yīng)用的NSAIDs為導(dǎo)致PLT減少的原因，于確診當(dāng)日停上述NSAIDs類藥物，PLT數(shù)即停止下降并緩慢回升：36～38 d分別升至86×1012/L、92×1012/L、135×1012/L，恢復(fù)正常?；厮荽_診急性血小板減少前15 d，共計(jì)口服對(duì)乙酰氨基酚6.4 g(0.8 g/次×8次)，肌注賴氨匹林3.75 g (0.75 g/次×5次)，吲哚美辛納肛1.5 g(0.1 g/次×15次)。

1.3 急性肝功能損傷患者同上例，既往無肝病史、無酗酒史。入院當(dāng)日查谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)36 U/L，總膽紅素(TBil)40 μmol/L(為熱力導(dǎo)致的急性溶血所致)，直接膽紅素(DBil)5.0 μmol/L，乙肝二對(duì)半、丙肝病毒抗體檢測陰性。至傷后34 d主要肝功指標(biāo)為：ALT 122 U/L，TBil 39 μmol/L，DBil 13.0 μmol/L。于傷后35 d確診為急性肝功能損傷，并停用NSAIDs類藥物。停藥后各項(xiàng)肝功指標(biāo)下降，至傷后55 d(停藥后20 d)各項(xiàng)指標(biāo)為：ALT 47 U/L，TBil 22 μmol/L，DBil 5.0 μmol/L，基本恢復(fù)正常。其間(停NSAIDs后5 d，即傷后40 d)，該患者發(fā)生深靜脈導(dǎo)管感染，致肝功能迅速惡化，ALT 187U/L，TBil最高達(dá)342 μmol/L，DBil 90.3 μmol/L，使肝功能恢復(fù)時(shí)間顯著延長。

1.4 上消化道大出血4例，均為男性，兒童、成人各2例；年齡5～35歲，平均(19.3±16.5)歲；燒傷面積25%～95%，平均(58.8±36.4)%；Ⅲ度面積15%～95%，平均(48.7±35.4)%。大出血發(fā)生時(shí)間為傷后11～47 d，平均(21.5±17.2)d，均為無痛性出血，均有休克表現(xiàn)，大出血發(fā)生時(shí)的最低Hb值為34～67 g/L，平均(48.3± 13.7)g/L；輸血量為16～52 U，平均(34.0±18.6)U。胃鏡檢查3例，見潰瘍均發(fā)生于十二指腸，均為小動(dòng)脈搏動(dòng)性出血，1例為多發(fā)潰瘍(2個(gè))，2例為單發(fā)。剖腹手術(shù)2例，均存活；保守治療2例，存活、死亡各1例。4例傷前均無上消化道潰瘍病史，因傷后高熱，均有大量使用NSAIDs藥物史。以傷后47 d發(fā)生大出血的患者為例，回顧大出血發(fā)生前15 d，共計(jì)口服對(duì)乙酰氨基酚12.8 g(0.8 g/次×16次)，肌注賴氨匹林8.25 g (0.75 g/次×11次)。

2 結(jié)果

本組7例次(6例)危重?zé)齻颊甙l(fā)生的急性腎、肝損傷、血小板減少及上消化道大出血的發(fā)生均與應(yīng)用NSAIDs有關(guān)；急性腎、肝損傷、急性血小板減少患者在停藥后均恢復(fù)并最終治愈，4例上消化道大出血患者治愈3例，死亡1例。

3 討論

在危重?zé)齻淖匀徊〕讨锌砂l(fā)生多種內(nèi)臟并發(fā)癥如上消化道應(yīng)激性潰瘍或出血、肝腎功能損害，發(fā)生膿毒癥時(shí)還可出現(xiàn)血小板的快速減少等，與NSAIDs所致不良反應(yīng)多有重合。但由于對(duì)該類藥物的不良反應(yīng)警惕性不足，往往將并發(fā)癥的發(fā)生歸因于傷情與自然病程，很少探究該類藥物在其中的作用。鑒于此，有必要對(duì)一些典型病例加以分析，以提高對(duì)該類藥物不良反應(yīng)的警惕。

3.1 消化道黏膜損傷消化道黏膜損傷是NSAIDs最常見的藥物不良反應(yīng)。致傷機(jī)制包括藥物的局部損害和全身損害，局部損害指藥物對(duì)黏膜的直接刺激，全身作用是NSAIDs通過抑制環(huán)氧合酶(COX)來抑制花生四烯酸轉(zhuǎn)化為前列腺素(PG)。后者是造成潰瘍的主要因素。目前，對(duì)NSAIDs引起上消化道出血的認(rèn)識(shí)已較充分，據(jù)報(bào)道，相對(duì)于未用藥者，NSAIDs的使用將使上消化道的出血風(fēng)險(xiǎn)升高40%，而消化道潰瘍發(fā)生概率增加50%[1]；使用該類藥物幾個(gè)小時(shí)至幾天就可導(dǎo)致胃黏膜的損傷，1周以上即可發(fā)生急性潰瘍，由該類藥物誘發(fā)的潰瘍出血可占上消化道出血的48.2%[2]；已存在嚴(yán)重的全身性疾病和胃腸黏膜損傷則是應(yīng)用該類藥物發(fā)生嚴(yán)重胃腸道不良反應(yīng)的高危因素。本組4例均為大面積深度燒傷患者，即存在NSAIDs引起嚴(yán)重胃腸道不良反應(yīng)的高危因素，在此條件下繼續(xù)大量用藥是導(dǎo)致潛在病變加重、最終發(fā)生大出血的重要原因。

3.2 急性腎損傷由NSAIDs引起的急性腎衰可占所有急性腎衰患者的7%，占藥源性急性腎衰的36%[3]，且多見于女性，尤其以非少尿型腎衰最為多見[4]。常見類型包括腎前性急性腎衰竭、急性間質(zhì)性腎炎、腎病綜合征和鎮(zhèn)痛劑腎病[5]。根據(jù)急性腎損傷定義的專家共識(shí)[6]，本例可明確診斷。腎是PG合成的重要部位及PG作用的重要靶器官，通過自分泌方式在局部發(fā)揮腎血管調(diào)節(jié)作用。NSAIDs可抑制PG合成，導(dǎo)致腎小動(dòng)脈收縮，腎血液灌注減少，從而發(fā)生急性腎損傷。正常情況下PG在腎臟發(fā)揮的作用較小，但在各種原因?qū)е碌挠行а萘坎蛔?包括高熱)時(shí)腎損害的易感性則大大增加。本例患者發(fā)生腎損傷前全身情況不穩(wěn)定，持續(xù)高熱，在此基礎(chǔ)上仍繼續(xù)大量用藥，使發(fā)生腎損傷的易感性大大增加。

3.3 急性肝損傷根據(jù)藥物性肝損傷的診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]：①初次用藥后出現(xiàn)肝損傷的潛伏期在5～90 d內(nèi)(提示)；②停藥后肝臟生化指標(biāo)迅速改善，血清ALT在30 d內(nèi)下降≥50%(提示)；③排除其他病因或疾病所致的肝損傷。本例可提示為NSAIDs導(dǎo)致的肝損傷。但基于危重?zé)齻∏榈膹?fù)雜性，我們認(rèn)為其他一些因素如缺血缺氧性損害、毒素吸收等也參與了肝損傷的致病過程。對(duì)于藥物性肝損傷而言，NSAIDs是引起藥物性肝損害最常見的藥物之一，其中，對(duì)乙酰氨基酚是引起急性肝衰竭的首因[8]。NSAIDs的肝損害致傷機(jī)制可分兩類，一類如阿司匹林有內(nèi)在肝臟毒性，而其他更多為特異體質(zhì)反應(yīng)，即個(gè)體對(duì)藥物的超敏反應(yīng)或代謝異常，其發(fā)生率較低，且發(fā)生與否不能預(yù)知[9]。臨床表現(xiàn)方面，以乏力、食欲下降、萎靡不振、惡心及黃疸為主，血生化的改變以轉(zhuǎn)氨酶的升高較突出，缺乏特異性，幾乎可以完全隱沒在危重?zé)齻麖?fù)雜的臨床現(xiàn)象當(dāng)中，無從辨識(shí)，因此必須加強(qiáng)對(duì)該類藥物不良反應(yīng)的警惕性，從臨床表現(xiàn)的蛛絲馬跡發(fā)現(xiàn)線索。

3.4 血小板減少危重?zé)齻颊叩难“鍦p少多見于膿毒癥，是病情兇險(xiǎn)的征象之一。本例患者血小板數(shù)快速減少時(shí)，并無病情改變，可排除膿毒癥等感染性因素；在停用NSAIDs后血小板數(shù)量即停止下降并在3 d后恢復(fù)至正常水平，根據(jù)藥物所致的血小板減少癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)[10]，血小板減少是NSAIDs藥物不良反應(yīng)無疑。根據(jù)對(duì)我國1996年至2006年發(fā)表的有關(guān)藥物引起血小板減少的文獻(xiàn)196篇307例進(jìn)行回顧性分析可以發(fā)現(xiàn)，由該類藥物引起的血小板減少占全部病例數(shù)的4.89%，居第7位[11]。該類藥物都有抑制血小板聚集的作用，引起再生障礙性貧血、粒細(xì)胞減少也有少量報(bào)道，其中以吲哚美辛的危險(xiǎn)度較大，而對(duì)乙酰氨基酚和保泰松則為引起血小板減少的常見藥物。

總之，由于危重?zé)齻∏閺?fù)雜多樣，NSAIDs引起的不良反應(yīng)往往混雜其中難以辨識(shí)，臨床實(shí)踐中應(yīng)對(duì)其保持警惕并加以鑒別，特別是除消化道不良反應(yīng)之外較少見的不良反應(yīng)；應(yīng)盡量減少甚至對(duì)高?；颊弑苊馐褂迷擃愃幬?；應(yīng)積極尋求減低其損傷的策略，如避免合用同類藥物，選用新型的選擇性COX-2抑制劑等。

[1]杜時(shí)雨.非甾體抗炎藥所致消化道出血的防治[J].中國臨床醫(yī)生, 2012,40(6):8-11.

[2]和芳,張?zhí)┎?非甾類抗炎藥相關(guān)上消化道出血的臨床特征[J].北京醫(yī)學(xué),2006,28(9):560-561.

[3]方世平,查仲玲.藥源性腎病[J].藥物流行病學(xué)雜志,2002,11(6): 326-330.

[4]施桂英.非甾體抗炎藥的腎毒性[J].藥物不良反應(yīng)雜志,2004,6 (4):240-243.

[5]周福德.非幽體抗炎藥腎損害[J].中國醫(yī)藥導(dǎo)刊,2008,10(6): 813-814.

[6]急性腎損傷專家共識(shí)小組.急性腎損傷診斷與分類專家共識(shí)[J].中華腎臟病雜志雜志,2006,22(11):661-663.

[7]曾玲玲,周桂琴.藥物性肝損害診斷標(biāo)準(zhǔn)及其臨床應(yīng)用[J].藥物不良反應(yīng)雜志,2011,13(1):17-20.

[8]徐厚明,施成駿,魏建香.藥物性肝損害影響因素的病例對(duì)照研究[J].中國新藥雜志,2012,21(24):2965-2969.

[9]楊南萍,左川.非甾體抗炎藥與肝腎損傷[J].中華內(nèi)科雜志, 2002,41(9):638-639.

[10]都麗萍,梅丹.藥源性血小板減少癥的發(fā)病機(jī)制和臨床表現(xiàn)及防治[J].藥物不良反應(yīng)雜志,2007,9(6):414-419.

[11]鄧云峰,陳麗芳.藥物引起的血小板減少307例分析[J].天津藥學(xué),2007,19(1):33-35.

R644

B

1003—6350（2014）16—2432—03

10.3969/j.issn.1003-6350.2014.16.0948

2013-09-29)

李峰。E-mail：lifeng5586@163.com