張明明 李娜 鄒長鵬 馬文華 安永輝

·綜述與講座·

抗血管生成藥物治療晚期肝癌的應(yīng)用進(jìn)展

張明明 李娜 鄒長鵬 馬文華 安永輝

肝細(xì)胞肝癌；晚期；抗血管生成

肝細(xì)胞肝癌(hepatocellular carcinoma,HCC)是世界上最常見的惡性腫瘤之一，位居全球惡性腫瘤死因第3位[1]，在我國惡性腫瘤死亡順位中占第2位。由于發(fā)病隱匿，早期診斷困難，極大部分患者發(fā)現(xiàn)時HCC已處于晚期，手術(shù)治療效果較差，放化療對HCC敏感性較低，晚期HCC的治療是當(dāng)今HCC治療方面的重大困難和關(guān)鍵點，而HCC是富血管惡性腫瘤，豐富的血管在臨床上是一個潛在的治療靶點[2]。本文綜述了抗血管生成分子靶向藥物、抗血管生成化療藥物及與其他治療手段聯(lián)合治療晚期HCC的應(yīng)用進(jìn)展。

1 抗血管生成分子靶向藥物

自1971年Folkman首先提出了腫瘤生長和轉(zhuǎn)移有賴于新生血管形成理論之后[3]，人們逐漸認(rèn)識到腫瘤的生長與血管的生成之間有著密切的關(guān)系。近年來，腫瘤抗血管生成治療成為腫瘤治療中的一種重要的手段。由于HCC是典型的富血管腫瘤，故以腫瘤血管形成為治療靶點的藥物在HCC中受到越來越多的關(guān)注。

1.1 血管內(nèi)皮生長因子受體拮抗劑 腫瘤的生長、侵襲依賴于新生血管生成，血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)過表達(dá)與腫瘤新生血管生成關(guān)系密切，VEGF是目前最強(qiáng)的直接作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞的生長因子[4]，VEGF的抗血管生成治療是肝癌分子靶向治療的一個重要方向。

1.1.1 貝伐珠單抗(bevacizumab)：貝伐珠單抗是一種抗VEGF的人源化單克隆抗體，由93%的人源和7%的鼠源部分組成。2004年2月被美國FDA批準(zhǔn)上市，該藥是FDA批準(zhǔn)的第一個針對腫瘤新生血管生成的藥物[5]，通過與VEGF的結(jié)合，阻斷VEGF/VEGFR信號傳導(dǎo)通路，抑制腫瘤血管生成，發(fā)揮抗腫瘤作用。Schwartz等[6]最早報道將貝伐珠單抗單藥用在HCC治療，結(jié)果25例患者PR 2例，SD 18例，疾病進(jìn)展期(TTP)為6.5個月。Malka等[7]報道了一項Ⅱ期臨床研究，結(jié)果24例可評估患者中PR 3例，SD 13例，其中7例SD超過16周。由于單藥治療效果有限，有學(xué)者開始研究聯(lián)合化療提高臨床療效，Zhu等[8]報道了用奧沙利鉑+吉西他濱+貝伐單抗治療晚期HCCⅡ期臨床研究，30例可評價療效，結(jié)果有效率(RR)20%，中位總生存期(mOS)9.6月，3個月與6個月的中位無進(jìn)展生存期(PFS)分別為70%與48%。Sun等[9]應(yīng)用XELOX方案聯(lián)合貝伐珠單抗治療進(jìn)展期HCC，PR 3例 SD 21例，疾病控制率(DCR)89%，3個月和6個月的PFS分別為70%和40%。尚有報道貝伐珠單抗聯(lián)合厄洛替尼治療HCC也表現(xiàn)出了良好的生物學(xué)活性，Thomas等[10]用貝伐單抗聯(lián)合厄洛替尼治療，27例可評估患者，RR 22%，9例患者SD超過16周，提示貝伐珠單抗聯(lián)合厄洛替尼顯示出良好的抗腫瘤活性。

1.1.2 重組人血管內(nèi)皮抑素(Endostar恩度)：血管內(nèi)皮抑素(endostatin,ES)是一種內(nèi)源性最強(qiáng)的血管生成抑制劑，用于抗腫瘤治療具有廣譜、低毒、不產(chǎn)生耐藥等特點，恩度是我國學(xué)者在內(nèi)皮抑素的基礎(chǔ)上改構(gòu)而成的具有自主知識產(chǎn)權(quán)的新型內(nèi)皮抑素，其作用機(jī)制在于抑制腫瘤新生血管形成，阻斷腫瘤細(xì)胞的營養(yǎng)供應(yīng)，加速癌細(xì)胞凋亡過程[11]。是現(xiàn)在非小細(xì)胞肺癌抗血管生成治療公認(rèn)最佳藥物。王革芳等[12]報道用恩度聯(lián)合肝動脈栓塞化學(xué)治療(combined transarterial chemoembolization,TACE)治療晚期HCC，41例入組分為治療組和對照組，均給予TACE，治療組在灌注化療后當(dāng)天開始給予恩度靜滴，連用14 d，間隔7 d為1周期，對照組僅行TACE，于2個周期后比較療效和生活質(zhì)量評分，結(jié)果恩度治療組治療后疾病控制率、K氏評分顯著升高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。提示恩度聯(lián)合TACE提高了患者疾病控制率，改善了患者的生活質(zhì)量，值得進(jìn)一步研究。隨之王永中[13]進(jìn)一步探討恩度聯(lián)合TACE治療中晚期HCC臨床療效，結(jié)果兩者聯(lián)合RR和AFP轉(zhuǎn)陰率均較單純TACE治療組高，表明恩度聯(lián)合TACE治療中晚期HCC是一種有效治療方法，值得臨床推廣。

1.2 小分子受體酪氨酸激酶抑制劑 目前用于臨床的小分子受體酪氨酸激酶抑制劑主要有索拉非尼和舒尼替尼。

1.2.1 索拉非尼(sorafenib,多吉美)是一種口服多激酶抑制劑，索拉非尼通過阻斷Ras-Ra-f MAPK通路直接抑制腫瘤細(xì)胞增殖，同時還可抑制VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3和血小板衍生生長因子受體(PDGFR)、c-Kit等多種受體的活性以抑制腫瘤的細(xì)胞增殖和抗腫瘤血管生成的雙重作用[14]。目前索拉非尼是第一個亦是唯一一個被全球多個國家批準(zhǔn)用于不可手術(shù)晚期HCC的治療藥物。Llovet等[15]報道了(SHARP)研究結(jié)果，即索拉非尼與安慰組隨機(jī)對照治療晚期HCC的Ⅲ期臨床試驗，入組患者大多來自歐洲或澳大利亞，共602例，其中299例接受索拉非尼(400 mg2/d)治療，303例接受安慰劑治療。結(jié)果顯示，mOS分別為10.7與7.9個月，DCR 43%與32%，中位疾病進(jìn)展期(mTTP)5.5與2.8個月，確立了索拉非尼在晚期HCC治療中的地位。為了探討索拉非尼對亞太地區(qū)肝癌治療的安全性和有效性，Cheng等[16]進(jìn)行了亞太地區(qū)索拉非尼治療晚期HCC的臨床隨機(jī)對照試驗，試驗設(shè)計與SHARP研究相似，入組共226例，其中150例接受索拉非尼，76例接受安慰劑治療，結(jié)果顯示mOS分別為6.5與4.2個月、DCR 35%與16%，mTTP2.8與1.4個月，表明索拉非尼在不同人種、不同地域及不同病期均有較好的獲益。盡管索拉非尼現(xiàn)已成為晚期HCC的標(biāo)準(zhǔn)治療藥物，但其生存獲益有限，為進(jìn)一步改善生存狀況，很多學(xué)者正在研究索拉非尼與其他藥物或者方法的聯(lián)合治療，Hsieh 等[17]報道索拉非尼聯(lián)合增強(qiáng)放療不但能增強(qiáng)其抗腫瘤活性，同時亦能減少其皮膚反應(yīng)等副作用。一項的II期臨床實驗[18]，在中晚期肝癌和Child-Pugh分級A級肝硬化患者進(jìn)行索拉非尼聯(lián)合阿霉素和阿霉素與安慰劑相比。結(jié)果顯示mOS分別為13.7與6.5個月，P=0.006，索拉非尼聯(lián)合阿霉素提高了總生存期，理論機(jī)制可能為兩藥物之間的協(xié)同作用；Pawlik等[19]針對不能手術(shù)切除的35例HCC患者進(jìn)行Ⅱ期臨床研究，索拉非尼(400 mg2/d)，聯(lián)合TACE疾病控制率95%，腫瘤客觀緩解率58%，提示索拉非尼聯(lián)合TACE安全、有效性。而索拉非尼聯(lián)合厄洛替尼并不優(yōu)于單獨(dú)索拉非尼[20]，這表明兩者之間在治療晚期HCC無良性互動作用。陳瑜等[21]進(jìn)行了索拉非尼治療晚期HCC不良反應(yīng)的觀察，總結(jié)34例患者，發(fā)生不同程度的不良反應(yīng)，包括中心粒細(xì)胞減少、手足綜合征、疲勞、腹瀉、高血壓、皮疹等，其中手足綜合征4級1例、3級3例、中心粒細(xì)胞減少3級1例，另外有研究報道索拉非尼可以伴有出血風(fēng)險增加[22]，故臨床注意有出血傾向患者慎用。

1.2.2 舒尼替尼(sunitinib,索坦)也是一個口服多靶點酪氨酸激酶受體抑制劑，目前已被批準(zhǔn)治療晚期腎癌、胃腸間質(zhì)瘤、胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤等多種腫瘤，其通過抑制VEGFR1-3以及PDGFR-A/B、Kit、Flt-3和Ret的酪氨酸激酶的活性而達(dá)到抗腫瘤作用[23]。Koeberle等[24]進(jìn)行了舒尼替尼治療晚期HCC Ⅱ期臨床研究，結(jié)果RR 40%，TTP 1.5個月，OS 9.3個月，3～4度毒性反應(yīng)罕見。提示舒尼替尼對晚期HCC患者有一定的臨床療效，每日37.5 mg連續(xù)服用的方案毒副反應(yīng)可以耐受。2008年開展了一項比較舒尼替尼與索拉非尼用于晚期HCC的國際多中心、隨機(jī)、開放、Ⅲ期臨床研究，入組了1 083例患者，其中舒尼替尼組529例，索拉非尼組544例，其結(jié)果在2011年ASCO會議公布[25]，舒尼替尼與索拉非尼比較，mOS分別為8.1和10.0個月，mTTP分別為4.1和4.0個月，由于舒尼替尼相比索拉非尼療效無提高，研究沒有達(dá)到預(yù)期目標(biāo)而失敗。

1.3 直接抑制內(nèi)皮細(xì)胞的藥物 沙利度胺(thalidomide,反應(yīng)停)是一谷氨酸衍生物，于1953年在西德首先合成。最早在英國被作為一非巴比妥類鎮(zhèn)靜催眠藥而應(yīng)用，近年來發(fā)現(xiàn)沙利度胺有抗血管生成、免疫調(diào)節(jié)作用，臨床試驗顯示對多發(fā)性骨髓瘤療效最佳[26]，對黑色素瘤、腎癌、前列腺癌和肝癌等也有一定抗瘤活性。Yau等[27]對45例接受一線治療的晚期HCC者，用反應(yīng)停(100 mg/d)治療，38例可評價，結(jié)果PR 2例(5%)，SD 8例(21%)，mOS為3.2個月，表明單藥低劑量反應(yīng)停一線治療晚期HCC有一定臨床療效和良好的耐受性。Chuah等[28]進(jìn)行了一項Ⅱ期臨床研究，對37例晚期HCC患者，中位反應(yīng)停劑量為400 mg/d，結(jié)果PR 1例，SD 6例，表明單藥反應(yīng)停對晚期HCC的患者有一定抗腫瘤活性和耐受性。Chiou等[29]對接受沙利度胺治療HCC的42例患者進(jìn)行回顧性分析，發(fā)現(xiàn)對早期、腫塊直徑較小的HCC可能有良好效果。臺灣Hsu等[30]報道反應(yīng)停聯(lián)合適形放療，放療總劑量為45～75 Gy，結(jié)果RR為61%，1、2年OS分別為60%與44.6%，表明反應(yīng)停聯(lián)合放療可能有協(xié)同增敏作用。郝明志等[31]應(yīng)用沙利度胺聯(lián)合TACE治療HCC較單純行TACE治療組對比，結(jié)果顯示中位生存時間(MST)分別為18與13個月，TTP 181與97 d。

2 抗血管生成化療藥物

新生血管形成過程一直被認(rèn)為是腫瘤生長的關(guān)鍵因素，故抑制新生血管形成能達(dá)到抗腫瘤的目的。近代抗血管生成分子靶向治療是研究熱點，而傳統(tǒng)細(xì)胞毒化療藥物以低劑量、短間歇、持續(xù)的方式給藥亦可產(chǎn)生抗血管生成作用，同樣引起了研究熱潮，這種治療模式被稱為抗血管生成化療(antiangiogenic chemotherapy)[32]。此模式以低劑量(通常為最大耐受劑量的1/10～1/3)、頻繁或連續(xù)的、短間歇期(如每周方案、3 d方案甚至每天方案)長期給藥，靶點活化的新生腫瘤血管內(nèi)皮細(xì)胞，而非腫瘤細(xì)胞，抑制腫瘤血管生成而達(dá)到抗腫瘤目的，又稱節(jié)律化療或節(jié)拍化療。

2.1 1986年P(guān)olverini等[33]首先報道了傳統(tǒng)化療藥物米托蒽醌和蒽雙咪腙具有抗血管生成作用，隨之長春新堿、環(huán)磷酰胺、絲裂霉素C、氟尿嘧啶、紫杉醇、拓?fù)涮婵?、伊立替康等多種細(xì)胞毒藥物被臨床試驗證實具有抗血管生成作用。2000年Browder等[32]通過應(yīng)用持續(xù)性低劑量常規(guī)化療藥物環(huán)磷酰胺，在處理荷瘤小鼠實驗中，發(fā)現(xiàn)每周3次小劑量，頻繁的給藥，內(nèi)皮細(xì)胞發(fā)生永久性凋亡，從而達(dá)到持續(xù)性抑制腫瘤的作用。自此，以血管內(nèi)皮細(xì)胞為治療靶點的化療模式引起人們的高度關(guān)注?？赡艿淖饔脵C(jī)制為通過凝血酶敏感蛋白1的表達(dá)誘導(dǎo)新生血管內(nèi)皮細(xì)胞凋亡[34]；直接抑制循環(huán)前體內(nèi)皮細(xì)胞，從而抑制腫瘤新生血管內(nèi)皮細(xì)胞的生長或誘導(dǎo)其凋亡。

2.2 抗血管生成化療經(jīng)臨床研究涵蓋了多種惡性腫瘤，尤其延長了晚期腫瘤患者生存期、提高了生活質(zhì)量，而肝癌是典型的富血管腫瘤，抗血管生成化療對其尤為有效。肖文華等[35]對1例原發(fā)性肝癌介入治療后復(fù)發(fā)伴雙肺轉(zhuǎn)移患者，應(yīng)用低劑量環(huán)磷酰胺50 mg，1次/d、卡培他濱100 mg2/d聯(lián)合塞來昔布200 mg/次，2次/d治療，4個月后復(fù)查CT顯示雙肺腫瘤完全消失，肝臟腫瘤基本消失，隨訪1年無復(fù)發(fā)征象。陳方國等[36]應(yīng)用卡莫氟(氟尿嘧啶衍生物)對晚期HCC節(jié)拍化療后獲得5.2個月MST，疼痛評分、飲食、體重均有所改善。Kerbel等[37]應(yīng)用血管生成抑制劑聯(lián)合有規(guī)律、間斷地給予相對低劑量化療，產(chǎn)生協(xié)同增效作用，更能破壞腫瘤血管內(nèi)皮細(xì)胞。結(jié)果顯示RR 28%，DCR 47.4%，表明卡培他濱聯(lián)合反應(yīng)停治療HCC的有效、安全性。吳爽等[38]應(yīng)用伊立替康節(jié)拍式化療聯(lián)合索拉非尼可協(xié)同抑制小鼠肝癌移植瘤生長和血管形成，提示節(jié)拍式化療聯(lián)合抗血管靶向治療可能成為肝癌綜合治療的新途徑。

抗血管生成藥物有助于抑制HCC生長和延長患者生存期，為晚期HCC患者治療帶來了新的希望。許多研究已證明，抗血管生成靶向藥物與抗血管生成化療藥物、TACE等治療手段相結(jié)合更有利于提高療效。然而，仍有許多問題和機(jī)制需要進(jìn)一步研究和闡明，例如確定抗血管生成化療最佳生物劑量、給藥頻率、長期維持治療毒性；高效低毒抗血管生成靶向藥物的研發(fā)問題；對血管生成的機(jī)制認(rèn)識還不夠充分，如何在治療前檢測靶點表達(dá)和突變，如何個體化選擇藥物來提高療效，而不是盲目地選擇分子靶向藥物等問題，尚待進(jìn)一步探索。相信在不久的將來，會有更多、更有效的抗血管生成藥物應(yīng)用于HCC治療，結(jié)合TACE、消融術(shù)等綜合治療，將給晚期HCC患者帶來更大的益處。

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