唐人民綜述，鄒秀蘭審校

(1.三峽大學(xué)醫(yī)學(xué)院，湖北 宜昌 443002；2.三峽大學(xué)人民醫(yī)院內(nèi)分泌科，湖北 宜昌 443000)

Caveolae/Caveolin與糖尿病及相關(guān)并發(fā)癥的研究進(jìn)展

唐人民1綜述，鄒秀蘭2審校

(1.三峽大學(xué)醫(yī)學(xué)院，湖北 宜昌 443002；2.三峽大學(xué)人民醫(yī)院內(nèi)分泌科，湖北 宜昌 443000)

Caveolae(小窩結(jié)構(gòu))是細(xì)胞質(zhì)膜上一種富含膽固醇和鞘脂的特異性囊狀結(jié)構(gòu)脂筏。近年來研究發(fā)現(xiàn)其特異蛋白Caveolin(小窩蛋白)通過影響胰島素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的作用從而改善胰島素抵抗。同時(shí)，Caveolae/ Caveolin通過對內(nèi)皮細(xì)胞的損傷及其與對肥胖相關(guān)因素的作用，參與糖尿病的形成及發(fā)展。本文主要就Caveolae/Caveolin在糖尿病及糖尿病并發(fā)癥中的作用進(jìn)行綜述。

小窩結(jié)構(gòu)；小窩蛋白；糖尿??；糖尿病并發(fā)癥

2型糖尿病(Type 2 diabetes mellitus，T2DM)是一種遺傳和環(huán)境因素共同作用而形成的多基因遺傳性復(fù)雜疾病，其病因及發(fā)病機(jī)制一般認(rèn)為與胰島素抵抗和β細(xì)胞功能缺陷有關(guān)。在中國，糖尿病患者患病率達(dá)9.7%，總體人數(shù)9.2千萬，且呈逐年加快上升的趨勢[1]。糖尿病成為繼心血管、腫瘤之后，當(dāng)前危害公共健康的三大疾病之一，目前已經(jīng)成為危險(xiǎn)人民健康的重大社會問題，被《國家中長期科學(xué)技術(shù)發(fā)展規(guī)劃》中需重點(diǎn)防治的重大專項(xiàng)疾病。近年來，小窩結(jié)構(gòu)(Caveolae)和小窩蛋白(Caveolin)在糖尿病方面的作用得到了不少關(guān)注。Caveolae/Caveolin通過與胰島素受體相互作用，參與體內(nèi)葡萄糖、脂肪代謝等方面來調(diào)節(jié)胰島素敏感性，是治療糖尿病的新位點(diǎn)。

1 Caveolae/Caveolin的主要生理功能

Caveolae是一種特化的細(xì)胞質(zhì)膜結(jié)構(gòu)，定位于或存在于細(xì)胞質(zhì)膜附近。Caveolin是Caveolae的特異蛋白，也是發(fā)揮生理功能的關(guān)鍵蛋白。已經(jīng)證實(shí)其有3組成員：Caveolin-1～3，而Caveolin-1則是目前了解最多的蛋白。Caveolin有3個(gè)獨(dú)特的結(jié)構(gòu)域：跨膜結(jié)構(gòu)域、寡聚化結(jié)構(gòu)域和腳手架結(jié)構(gòu)域(Caveolin scaffolding domain，CSD)。許多信號分子在Caveolin上的集中或定位，使得Caveolin可以為這些信號分子發(fā)揮生物學(xué)作用提供平臺，從而參與多種信號通路的調(diào)節(jié)。Caveolin主要是通過CSD與各種信號分子的催化亞基結(jié)合從而調(diào)節(jié)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。Caveolin對信號分子主要起抑制作用，通過抑制細(xì)胞增殖，促進(jìn)細(xì)胞的成熟與分化，維持細(xì)胞的穩(wěn)定[2]。

2 Caveolae/Caveolin與糖尿病

2.1 Caveolae/Caveolin與胰島素的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)在大多數(shù)情況下，Caveolin在各種生長受體和激活酶中的最終效應(yīng)是抑制生長和增長。但對胰島素信號來說，Caveolin并不抑制胰島素信號，甚至可以說是激活該途徑的關(guān)鍵因素[3]。Caveolin-1基因敲除小鼠與對照組相比，顯示出更高的空腹血糖、胰島素水平[4]。盡管缺乏Caveolin-1基因并不會直接導(dǎo)致糖尿病，但卻是易感因素[5]。

2.1.1 Caveolae/Caveolin調(diào)節(jié)IR的活性及內(nèi)吞胰島素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的第一步便是胰島素和胰島素受體(Insulin receptor，IR)結(jié)合，在信號轉(zhuǎn)導(dǎo)中意義重大。因此，Caveolin結(jié)合基序上的IR發(fā)生突變，會導(dǎo)致嚴(yán)重的胰島素抵抗[6]。Caveolin對IR的信號是積極作用：Caveolin-1通過和IR的β亞基相互作用，提高IRS-1的磷酸化。此外，在脂肪細(xì)胞中Caveolin-1有穩(wěn)定并折疊成熟IR的作用[7]。Otsu等[8]用腺病毒基因轉(zhuǎn)染技術(shù)，使得肝細(xì)胞中Caveolin-3過度表達(dá)，IRS-1的活性被提高，并最終證實(shí)Caveolin能提高了IR信號。在體外肝細(xì)胞實(shí)驗(yàn)中，Caveolin-1對IR的活性是正調(diào)節(jié)物，通過Caveolin-1與IR的相互作用，即Caveo-lin-1的CSD與IR結(jié)合后直接或間接地提高IR激酶的活性[9]。IR在胰島素刺激之后被內(nèi)吞，而IR的內(nèi)吞則是在Cavelae的調(diào)控下完成的[3]。自體磷酸化的IR催化Cavelin-1的酪氨酸14的磷酸化，進(jìn)而觸發(fā)IR快速內(nèi)吞(＜3 min)[10]。同時(shí)，Caveolin通過穩(wěn)定并折疊成熟IR，從而能夠減慢IR的內(nèi)吞過程。

2.1.2 Caveolae/caveolin與GLUT4的定位及內(nèi)吞葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)子4(Glucose transport 4，GLUT4)轉(zhuǎn)位是胰島素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的最后一步，也是胰島素發(fā)揮效應(yīng)的關(guān)鍵一步。胰島素通過誘導(dǎo)GLUT4轉(zhuǎn)運(yùn)到質(zhì)膜中，從而提高血液中的葡萄糖攝入進(jìn)細(xì)胞，最終降低血糖。在不同的技術(shù)手段下，陸續(xù)有研究也提示GLUT4定位于Caveolae上。除了在定位方面，Caveolae對于GLUT4內(nèi)吞是必須的，胰島素能阻礙Caveolae依賴的內(nèi)吞[11]。大量證據(jù)證明在脂肪細(xì)胞、肌細(xì)胞中GLUT4的內(nèi)吞均涉及Caveolae和網(wǎng)格蛋白，而且大部分的GLUT4的內(nèi)吞是依賴Caveolae，而非網(wǎng)格蛋白[12]。同樣，Costin的試驗(yàn)表明，在脂肪細(xì)胞中GLUT4參與IR的內(nèi)吞，并且這一過程會被胰島素減緩，而且這一過程是通過非網(wǎng)格蛋白依賴途徑[13]。因此，GLUT4可以作為胰島素抵抗的新靶點(diǎn)，通過上調(diào)骨骼肌細(xì)胞表面的GLUT4，能夠促使葡萄糖進(jìn)入骨骼肌，進(jìn)而改善胰島素抵抗[11]。

2.2 Caveolae/Caveolin與內(nèi)皮細(xì)胞損傷在人類中2型糖尿病與內(nèi)皮細(xì)胞的損傷有關(guān)[13]。一方面，內(nèi)皮細(xì)胞起著胰島素跨細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)的作用，而這一作用正是由Caveolae調(diào)控的過程；另一方面，在肌肉和脂肪組織中胰島素引導(dǎo)血流方向并控制血流量的調(diào)控過程，也是由于Caveolae通過控制內(nèi)皮細(xì)胞氮氧化物合酶（Endothelial nitric oxide synthase，eNOS）活性，繼而調(diào)控NO的釋放來實(shí)現(xiàn)的[14]。血管中eNOS表達(dá)的減弱或活性降低是由于Caveolin-1和eNOS的嵌合綁定抑制了eNOS的活性造成的。Caveolin-1表達(dá)增加，ACE酶活性升高，抑制了eNOS活性，從而減弱了NO的作用，從而導(dǎo)致了內(nèi)皮細(xì)胞的缺陷[8]。Caveolin-1的上調(diào)同時(shí)也提供了一個(gè)平臺使得內(nèi)皮細(xì)胞活化，從而使得活性氧化氧自由基(ROS)的表達(dá)增加，從而降低NO的生物利用率[15]。許多多酚類化合物能夠阻礙Caveolae介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，增加NO并抑制血管的炎癥[15]，這可能是治療糖尿病及其血管并發(fā)癥的新靶點(diǎn)。

2.3 Caveolae/Caveolin與肥胖研究發(fā)現(xiàn)Caveolin-1基因敲出的小鼠表現(xiàn)出對飲食導(dǎo)致肥胖有抵抗，而且有脂肪組織的萎縮[16]。在網(wǎng)膜脂肪組織中，Caveolin-1的mRNA表達(dá)水平與體重指數(shù)、腰圍、甘油三酯、胰島素敏感指數(shù)均呈負(fù)相關(guān)[17]。眾所周知，肥胖是導(dǎo)致胰島素抵抗的主要原因之一。肥胖和胰島素抵抗是通過慢性炎癥相聯(lián)系的。炎性刺激能促進(jìn)Caveolin-1的表達(dá)增多，同時(shí)Caveolin-1的表達(dá)可能通過抑制上游的抗氧化抑制酶來惡化炎癥應(yīng)答[15]。單純性肥胖和糖尿病合并的肥胖都表現(xiàn)有炎性生物標(biāo)記CRP等的升高，并且皮下脂肪組織中Caveolin-1的表達(dá)都明顯升高，但2型糖尿病合并肥胖組比單純肥胖組升高的更明顯[18]。但在Catalan等[19]的實(shí)驗(yàn)中，肥胖的人的脂肪組織中Caveolin-1的表達(dá)增多，而在單純2型糖尿病的人脂肪組織中并不十分顯著。考慮是肥胖人的脂肪細(xì)胞中Caveolin-1的表達(dá)增多是肥胖的代謝反應(yīng)，是為了增加脂肪酸類物質(zhì)跨質(zhì)膜的運(yùn)輸[3]。

3 Caveolae/Caveolin對糖尿病并發(fā)癥的影響

3.1 糖尿病大血管病變糖尿病大血管病變是糖尿病患者預(yù)后的關(guān)鍵因子，血管內(nèi)皮損傷則是糖尿病血管病變的基礎(chǔ)。有許多證據(jù)顯示，Caveolin-1可能在動(dòng)脈粥樣硬化形成初期發(fā)揮作用。在內(nèi)皮細(xì)胞中，Caveolae和Caveolin-1通過促進(jìn)低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)顆粒從血液向內(nèi)皮下間隙的跨細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)作用發(fā)揮一定的致動(dòng)脈粥樣硬化作用。Kübra等[14]實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，1型糖尿病和2型糖尿病組的小鼠中，海綿體和大動(dòng)脈的Caveolin-1表達(dá)增多，大動(dòng)脈的對去甲腎上腺素的收縮反應(yīng)明顯受損，且對乙酰膽堿劑量依賴性的松弛反應(yīng)也明顯衰弱，進(jìn)一步指出Caveolin-1在糖尿病中大血管損傷中扮演著重要作用。

3.2 糖尿病周圍神經(jīng)病變長期以來，對糖尿病神經(jīng)病變發(fā)病機(jī)制的探討多集中于損害性因素方面，即缺血、缺氧、異常高血糖-山梨醇旁路活性、糖基化終產(chǎn)物的增多和過多氧自由基造成的生物膜損傷等。而最近Yu等[20]的研究發(fā)現(xiàn)高血糖應(yīng)激導(dǎo)致Caveolin-1表達(dá)下調(diào)，使神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白誘導(dǎo)的脫髓鞘病變和髓鞘蛋白的丟失更嚴(yán)重。同時(shí)高血糖及Caveolin-1表達(dá)下調(diào)促進(jìn)了神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白誘導(dǎo)的有髓軸突退變，這些都是導(dǎo)致糖尿病神經(jīng)病變的因素。

3.3 糖尿病脂質(zhì)代謝異常全身脂肪組織中Caveolin-1的表達(dá)和空腹甘油三酯有關(guān)，皮下脂肪中Caveolin-1的表達(dá)與空腹甘油三酯成反比，F(xiàn)ernández-Real等[21]提出可以將Caveolin-1視為甘油三酯代謝的保護(hù)角色。Hahn-Obercyger[9]的實(shí)驗(yàn)證實(shí)，在高膽固醇飲食的小鼠中游離脂肪酸和甘油三酯的減少是Caveolin-1蛋白升高的作用，Caveolin-1通過CD36/FAT轉(zhuǎn)運(yùn)體，儲存甘油三酯到脂肪小滴中，并調(diào)控著甘油三酯的代謝。在缺乏Caveolin-1的脂肪細(xì)胞中，自體吞噬系統(tǒng)被激活，使得大量細(xì)胞成分被降解[22]。在缺乏Caveolin-1的脂肪細(xì)胞中脂肪小滴表面的磷酸核蛋白都會受影響，使得脂肪小滴擴(kuò)增不能，從而使脂肪小滴生成抵抗和成熟障礙[23]。這些都說明Caveolin-1有一定抑制脂肪代謝的作用。

3.4 糖尿病性白內(nèi)障糖尿病對晶狀體的損害具有特征性，最常見的病理改變?yōu)榫铙w前、后囊膜下混濁，且晶狀體上皮細(xì)胞(Lens epithelial cell，LEC)密度顯著低于其他類型白內(nèi)障。且糖尿病性白內(nèi)障的發(fā)生與晶狀體上皮細(xì)胞凋亡及增殖特性的改變有關(guān)。高血糖為晶狀體上皮細(xì)胞凋亡的重要誘發(fā)因素，晶狀體上皮細(xì)胞凋亡和增殖活性的改變必定會引起屏障功能的破壞，晶狀體內(nèi)環(huán)境代謝失衡，最終導(dǎo)致白內(nèi)障。Zhang等[24]發(fā)現(xiàn)，在高糖的環(huán)境中，Caveolin-1的表達(dá)降低，晶狀體上皮細(xì)胞凋亡增多，并指出Caveolin-1能抑制晶狀體上皮細(xì)胞凋亡。

4 展望

總而言之，Caveolin/Caveolae在糖尿病甚至及其相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展中，均發(fā)揮著不小的作用。但在機(jī)制方面，仍有不少機(jī)制尚不清楚或存在爭議，相信隨著研究的不斷深入，其在糖尿病方面的作用會更加明確。同時(shí)，Careolae/Cavolin的研究也在糖尿病治療方面找到了一些新的靶點(diǎn)，如上調(diào)骨骼肌細(xì)胞表面的GLUT4，及阻礙Caveolae介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的多酚類化合物等，這都為將來糖尿病的預(yù)防與治療提供了新的方向。

[1]Yang W,Lu J,Weng J,et al.Prevalence of diabetes among men and women in China[J].N Engl J Med,2010,362(12):1090-1101.

[2]Sonnino S,Prinetti A.Sphingolipids and membrane environments for cavcolin[J].FEBs Lett.2009,583(4):597-600.

[3]Stralfors P.Caveolins and caveolae,roles in insulin signalling and diabetes[M].Springer US:Caveolins and Caveolae,2012:111-126.

[4]Pojoga LH,Underwood PC,Goodarzi MO,et al.Variants of the caveolin-1 gene:a translational investigation linking insulin resistance and hypertension[J].Journal of Clinical Endocrinology&Metabolism,2011,96(8):1288-1292.

[5]Mercier I,Jasmin JF,Pavlides S,et al.Clinical and translational implications for the caveolin gene family:lessons from mouse models and human genetic disorders[J].Lab Invest,2009,89(6):614-623.

[6]CatalánV,Gómez-Ambrosi J.Expression of caveolin-1 in human adiposetissue is up regulated in obesity and obesity-associated type 2diabetes mellitus and related to inflammation[J].Clinical Endocrinology.2008,68(2):213-219.

[7]Uyy E,Ivana L.Upregulation of caveolin-1 expression is associated with structural modifications of endothelial cells in diabetic lung [J].Microvascular Research,2010,79(2):154-159.

[8]Otsu K,Toya Y,Oshikawa J,et al.Caveolin gene transfer improves glucose metabolism in diabetic mice[J].Physiol Cell Physiol,2010, 298(3):450-456.

[9]Hahn-Obercyger M,Graeve L,Madar Z.A high cholesterol diet increases the association between caveolae and insulin receptors in rat liver[J].Lipid Res,2009,50(1):98-107.

[10]Fagerholm S,Ortegren U,Karlsson M,et al.Rapid insulin-dependent endocytosis of the insulin receptor by caveolae in primary adipocytes[J].PLoS ONE,2009,4(6):5985.

[11]Antonesc CN,Foti M,Sauvonnet N,et al.Ready,set,internalize: mechanisms and regulation of GLUT4 endocytosis[J].Biosci Rep, 2009,29:1-11.

[12]B1ot V,McGraw TE.GLUT4 is internalized by a cholesterol-dependent nystatin-sensitive mechanism inhibited by insulin[J].EMBO. 2006,25(24):5648-5658.

[13]Tabit CE,Chung WB,Hamburg NM,et al.Endothelial dysfunction in diabetes mellitus:molecular mechanisms and clinical implications [J].Rev Endocr Metab Dis,2010,11(1):61-74.

[14]Kübra H,Kabasakala EL,Cetinel S,et al.Changes in caveolin-1 expression and vasoreactivity in the aorta and corpuscavernosum of fructose and streptozotocin-induced diabetic rats[J].European Journal of Pharmacology,2010,642(1):113-120.

[15]Layne J,Majkova Z,Smart EJ,et al.Caveolae:a regulatory platform for nutritional modulation of inflammatory diseases[J].Nutr Biochem,2011,22(9):807-811.

[16]Razani B,Combs TP,Wang XB,et al.Caveolin-1-deficient miceare lean,resistant to diet-induced obesity,and show hypertriglyceridemia with adipocyte abnormalities[J].Biol Chem,2002,277(10): 8635-8647.

[17]Li XF,Lu HY,Jiang W,et al.Depot-specific expression of caveolin-1 in human adipose tissue and their relationship with obesity and insulin resistance[J].Zhonghua Yi Xue Za Zhi,2012,92(20): 1388-1391.

[18]Oh YS,Khil LY,Cho KA,et al.A potential role for skeletal muscle caveolin-1 as an insulin sensitivity modulator in ageing-dependent non-obese type 2 diabetes:studies in a new mouse model[J].Diabetologia,2008,51(6):1025-1034.

[19]Catalan V,Gomez-Ambrosi J,Rodriguez A,et al.Expression of caveolin-1 in human adipose tissue is upregulated in obesity and obesity-associated type 2 diabetes mellitus and related to inflammation [J].Cinical Endocrinology,2008,68:213-219.

[20]Yu C,Rouen S,Dobrowsky RT.Hyperglycemia and down regulation of caveolin-1 enhance neuregulin-induced demyelination[J]. Glia,2008,56(8):877-887.

[21]Fernández-Real JM,Catalán V,Mereno-Navanete JM,et al.Study of caveolin-1 gene expression in whole adipose tissue and its subfractions and during differentiation of human adipocytes[J].Nutrition&Metabolism,2010,7:20.

[22]Le Lay S,Briand N,Blouin CM,et al.The lipoatrophic caveolin-1 deficient mouse model reveals autophagy in mature adipocytes[J]. Autophagy,2010,6(6):754-763.

[23]Blouin CM,Le Lay S,EberlA,et al.Lipid droplet analysis in caveolin-deficient adipocytes:alterations in surface phospholipid composition and maturation defects[J].Lipid Res,2010,51(5):945-956.

[24]Zhang ZY,Yao K,Jin CF,Apoptosis of lens epithelial cells induced by high concentration of glucose is associated with a decrease in caveolin-1 levels[J].Molecular Vision,2009,15:2008.

Advances on the relationship between Caveolae/caveolin and diabetes mellitus and its complications.

TANG Ren-min1,ZOU Xiu-lan2.
1.Medicine Scinence of Three Gorges University,Yichang 443002,Hubei, CHINA;2.Department of Endocrinology,People's Hospital of Three Gorges University,Yichang 443000,Hubei,CHINA

Caveolae is a specific capsular structural lipid raft located in plasmamembrane,this structure is rich in cholesterol and sphingolipid.Recently,its specific protein caveolin has been demonstrated to involve in insulin resistance by regulate insulin signal transduction.Caveolae/Caveolin is also believed to play a role in obesity and diabetes mellitus development by endothelial injury mechanisms.This review focused on the role of Caveolae/Caveolin in the developmentof diabetes mellitus and its complications.

Caveolae;Caveolin;Diabetes mellitus;Diabetic complications

R587.1

A

1003—6350（2014）08—1161—03

10.3969/j.issn.1003-6350.2014.08.0449

2013-11-14)

鄒秀蘭。E-mail：zouxl61@126.com