邢健生 綜述，白志明 審校

（中南大學(xué)湘雅醫(yī)學(xué)院附屬?？卺t(yī)院泌尿外科，海南 ?？?570208）

·綜述·

單側(cè)輸尿管梗阻模型引起腎損傷的新認(rèn)知及進(jìn)展

邢健生 綜述，白志明 審校

（中南大學(xué)湘雅醫(yī)學(xué)院附屬?？卺t(yī)院泌尿外科，海南 海口 570208）

單側(cè)輸尿管梗阻(UUO)是研究急性腎損傷（AKI）和慢性腎臟?。–KD）的一種常見實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ?，該模型不能評估腎臟功能的整體變化，但對降低病死率和監(jiān)測對側(cè)腎功能變化起作用。本文就各類型腎損傷中發(fā)生間質(zhì)性炎、細(xì)胞壞死及纖維化等病理過程的分子機(jī)制通過UUO模型進(jìn)行闡明，主要闡述了引起腎損傷的一些關(guān)鍵性因子，并提出了一些新的干預(yù)性的治療靶向；此外，還介紹了間充質(zhì)干細(xì)胞（MSCs）對腎損傷的修復(fù)作用。

單側(cè)輸尿管梗阻；腎損傷；靶向治療；間充質(zhì)干細(xì)胞

尿路梗阻是造成腎功能損傷的常見病因之一。未經(jīng)處理的尿路梗阻可以引起腎間質(zhì)性炎、腎小管萎縮和腎間質(zhì)性纖維化，最后發(fā)展成為不可逆的腎損傷。尿路梗阻的首選治療方法是解除梗阻。對于完全性尿路梗阻，即便采取任何保護(hù)腎臟功能的措施，梗阻側(cè)的腎臟也不能恢復(fù)排泄功能。

急性腎損傷(AKI)和慢性腎臟病(CKD)是發(fā)展為腎損傷最嚴(yán)重的后果，尿路梗阻是主要病因之一。一旦發(fā)展成AKI，即使血液透析也無明顯療效。腎臟自行恢復(fù)可能需要數(shù)天到數(shù)周，這期間，患者的病死率可達(dá)50%。CKD可導(dǎo)致相關(guān)血管損傷，這些患者需長期行腎替代治療。目前，CKD的患病率在世界范圍內(nèi)不斷增長，雖然一些藥物(主要是AngⅡ靶向治療藥物)能延緩CKD的進(jìn)展，但這一系列治療措施仍不夠完善。

AKI和CKD的病因不盡相同，但兩者的病理過程共同表現(xiàn)為腎實(shí)質(zhì)細(xì)胞的損傷、壞死和炎癥反應(yīng)。此外，研究發(fā)現(xiàn)腎纖維化不僅是CKD的病理標(biāo)志；在AKI中也能觀察到這種病理過程。單側(cè)輸尿管梗阻(UUO)模型闡明了AKI和CKD共同病理過程的分子機(jī)制，探索了一些新的靶向治療。UUO模型一般建立在亞急性腎損傷階段，該模型使我們進(jìn)一步認(rèn)識了急性、可逆性腎損傷演變?yōu)槁?、不可逆性腎損傷的病理機(jī)制。

1 UUO引起腎損傷的主要病理機(jī)制

UUO引起腎損傷的主要病理機(jī)制包括腎間質(zhì)性炎、腎小管上皮細(xì)胞損傷和壞死以及腎纖維化。

1.1 腎間質(zhì)性炎在損傷腎實(shí)質(zhì)細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子、趨化因子、細(xì)胞膜粘附因子等的趨化作用下，白細(xì)胞聚集到腎小管間質(zhì)周圍，進(jìn)一步加重炎癥反應(yīng)，造成腎小管上皮細(xì)胞損傷；并且進(jìn)一步促進(jìn)炎性介質(zhì)和纖維性介質(zhì)的分泌。UUO模型建立后12 h至第14天，浸潤于腎間質(zhì)的炎性細(xì)胞呈進(jìn)行性增加；這些浸潤的細(xì)胞主要是巨噬細(xì)胞，其次是T淋巴細(xì)胞。研究表明，T淋巴細(xì)胞和中性粒細(xì)胞均在梗阻后24 h出現(xiàn)增加，并隨著時間變化呈進(jìn)行性增加[1]。AngⅡ、TNFα和其他炎性因子的表達(dá)上調(diào)，并進(jìn)一步促進(jìn)NK-κB依賴性基因編碼的趨化因子、細(xì)胞因子和生長因子的表達(dá)[2-3]。UUO模型建立數(shù)小時后，介導(dǎo)巨噬細(xì)胞趨化和粘附的粘附因子(如細(xì)胞間粘附因子和血管細(xì)胞粘附分子)、趨化因子(如巨噬細(xì)胞趨化蛋白-1)及骨調(diào)素的分泌均增加，并且持續(xù)7～10 d[4]。巨噬細(xì)胞吸附后，釋放細(xì)胞因子和生長因子，進(jìn)一步促進(jìn)腎小管細(xì)胞凋亡和間質(zhì)纖維化。炎性單核細(xì)胞可分化成兩個細(xì)胞亞群：經(jīng)典激活的巨噬細(xì)胞(M1)和替代激活的巨噬細(xì)胞(M2)。M1相當(dāng)于一個炎癥的經(jīng)典表型；而M2與炎癥的消除、再生營養(yǎng)因子的表達(dá)以及細(xì)胞外基質(zhì)蛋白的釋放有關(guān)[5]。研究發(fā)現(xiàn)Th17細(xì)胞在UUO模型建立后也增加[6]，而Th17細(xì)胞的主要作用是促進(jìn)肺纖維化及肝纖維化的形成[7-8]，至于它對腎纖維化的作用有待進(jìn)一步研究。

1.2 腎小管上皮細(xì)胞損傷和凋亡腎小管上皮細(xì)胞受到機(jī)械性牽張、局部缺血或有害因子的刺激后，引起細(xì)胞活化、細(xì)胞去分化、細(xì)胞周期異常等，進(jìn)一步導(dǎo)致細(xì)胞的損傷及壞死。在腎損傷期間發(fā)生的細(xì)胞凋亡可能是由細(xì)胞壞死或程序性凋亡引起。CKD進(jìn)展期導(dǎo)致的細(xì)胞壞死可引起嚴(yán)重后果，但鮮被發(fā)現(xiàn)。細(xì)胞凋亡的主要機(jī)制是激活細(xì)胞內(nèi)的殺傷性因子和抑制存活性因子。細(xì)胞凋亡是細(xì)胞壞死的主要形式，與在CKD中發(fā)生細(xì)胞壞死的形式相似[9]；因此可以將誘發(fā)細(xì)胞凋亡的細(xì)胞外誘導(dǎo)物及細(xì)胞內(nèi)分泌的介質(zhì)作為新的治療靶向。最近，有學(xué)者認(rèn)為細(xì)胞程序性壞死是通過激活細(xì)胞內(nèi)的受體結(jié)合絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶1(RIPK1)和受體結(jié)合絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶2(RIPK2)通路導(dǎo)致，這也可作為新的治療靶向[10]。研究發(fā)現(xiàn)在細(xì)胞程序性壞死發(fā)生之前RIPK1的表達(dá)已經(jīng)出現(xiàn)增加，但是細(xì)胞程序性壞死在UUO模型中的作用有待進(jìn)一步研究。細(xì)胞壞死和增殖間的平衡維持著細(xì)胞數(shù)的動態(tài)平衡。AKI早期或CKD進(jìn)展期，腎小管上皮細(xì)胞的壞死率超過增殖率，從而導(dǎo)致細(xì)胞的壞死和萎縮。有研究表明腎小管上皮細(xì)胞-間質(zhì)轉(zhuǎn)分化促進(jìn)細(xì)胞壞死，但也有不同觀點(diǎn)[11-12]。UUO模型建立后第1天出現(xiàn)細(xì)胞壞死，第3天能明顯觀察到間質(zhì)細(xì)胞的凋亡，這種現(xiàn)象有助于消除炎癥、調(diào)控成纖維細(xì)胞數(shù)和減少微小血管的損傷。兩周后在遠(yuǎn)端腎小管和集合管的整個皮質(zhì)和髓質(zhì)中觀察到腎小管擴(kuò)張和大量腎小管細(xì)胞凋亡，同時腎間質(zhì)細(xì)胞也發(fā)生凋亡[13]。近端腎小管上皮細(xì)胞的損傷還能夠引起G2/M細(xì)胞周期阻滯。這種現(xiàn)象可能發(fā)生在細(xì)胞凋亡之前，也可能是通過抑制上皮細(xì)胞增殖引起。G2/M期細(xì)胞周期阻滯后分泌大量的轉(zhuǎn)化生長因子-β1(TGF-β1)激活成纖維細(xì)胞，進(jìn)一步促進(jìn)腎小管的纖維化[14]。因此，根據(jù)細(xì)胞周期阻滯的作用特點(diǎn)，TGF-β1可作為治療的新靶點(diǎn)。此外，還可通過旁路抑制蛋白JNK(c-Jun氨基端激酶)或激活p53抑制因子，取代腎小管細(xì)胞周期阻滯，防止腎纖維化，這也可以作為治療的新靶點(diǎn)。UUO模型中，引起腎小管上皮細(xì)胞凋亡的主要因素有AngⅡ、TGF-β1、TNF超家族細(xì)胞因子、氧化應(yīng)激和機(jī)械牽拉等。腎小管上皮細(xì)胞和炎性細(xì)胞自身分泌或表達(dá)的殺傷因子也能促進(jìn)腎小管細(xì)胞凋亡[15]。此外，細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)異常也能促進(jìn)腎纖維化，對細(xì)胞的存活產(chǎn)生不利影響[16]。

1.3 腎纖維化研究表明，UUO所致的CKD或AKI最終均表現(xiàn)為進(jìn)行性腎纖維化。腎纖維化的主要特征是以成纖維細(xì)胞的激活和ECM的積聚(尤其是Ⅰ型和Ⅲ型膠原蛋白的增加)。此外，成纖維細(xì)胞的活化還受基因表達(dá)的調(diào)控。輸尿管梗阻后第3天出現(xiàn)上皮細(xì)胞-間質(zhì)轉(zhuǎn)分化和ECM的積聚[17]；第7天，激活的成纖維細(xì)胞數(shù)量明顯增加；第14天，梗阻腎出現(xiàn)明顯的纖維化，并能夠觀察到大量成纖維細(xì)胞和巨噬細(xì)胞聚集[18]。因此，可在特定的時間窗內(nèi)對UUO模型中出現(xiàn)的腎纖維化行干預(yù)性研究[19]。ECM分泌增加和降解減少，最終導(dǎo)致ECM在腎小管細(xì)胞沉積，引起基底膜增厚，進(jìn)一步導(dǎo)致細(xì)胞壞死；而成纖維細(xì)胞主要來源于ECM，并且成纖維細(xì)胞激活后導(dǎo)致的腎纖維化大多是不可逆的。成纖維細(xì)胞長期活化后，形成以α-平滑肌肌動蛋白(α-SMA)表達(dá)為特征的肌成纖維細(xì)胞。肌成纖維細(xì)胞增值，進(jìn)一步促進(jìn)ECM分泌，這是UUO引起腎纖維化的主要原因[20]。肌成纖維細(xì)胞數(shù)量與腎纖維化的嚴(yán)重程度和腎臟病的進(jìn)展密切相關(guān)。固有成纖維細(xì)胞的活化、腎小管上皮細(xì)胞或周細(xì)胞的間質(zhì)轉(zhuǎn)分化、受損腎組織中的循環(huán)成纖維細(xì)胞(CF)，均可引起成纖維細(xì)胞增值[20-21]。EMT引起上皮細(xì)胞連接中斷、細(xì)胞極性消失、上皮細(xì)胞標(biāo)志物表達(dá)下調(diào)、間質(zhì)細(xì)胞標(biāo)志物表達(dá)上調(diào)以及遷徙能力的獲得[22]。研究表明在UUO模型中，淋巴細(xì)胞趨化因子21(CCL21)能趨化纖維細(xì)胞的產(chǎn)生[23]。最近有研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤壞死因子相關(guān)弱凋亡誘導(dǎo)因子(TWEAK)能誘導(dǎo)腎小管上皮細(xì)胞分泌CCL21因子[24]。

TGF-β1是引起成纖維細(xì)胞活化的主要影響因子。Ras蛋白作為一種細(xì)胞內(nèi)介質(zhì)，在腎纖維化過程和TGF-β1誘導(dǎo)的EMT過程中被激活。也有研究表明H-Ras基因?qū)δI纖維化的形成起關(guān)鍵作用[25]。TGF-β1短暫暴露于損傷部位，可引起Ras三磷酸鳥苷酶激活樣蛋白-1(RASAL1)表達(dá)下調(diào)，而持續(xù)暴露，可通過激活甲基轉(zhuǎn)移酶(Dnmt1)進(jìn)一步導(dǎo)致甲基化和RASAL1基因沉默。由于RASAL1基因的沉默，超活化的Ras蛋白將導(dǎo)致成纖維細(xì)胞的持續(xù)性活化和腎纖維化[25]。最新的研究表明，絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)與Ras蛋白有相似的作用，同樣參與腎纖維化形成[26]。在腎纖維化形成過程中，同源結(jié)構(gòu)域相互作用蛋白激酶2(HIPK2)是表達(dá)最為活躍的蛋白激酶之一[26]。研究表明HIPK2缺乏能預(yù)防腎纖維化，因此其可作為新的治療靶向。此外，維生素D受體和維生素D缺乏可引起一種級聯(lián)反應(yīng)，這種級聯(lián)反應(yīng)也能促進(jìn)腎纖維化的形成[27]。

2 UUO模型所致腎損傷的潛在治療靶向

AngⅡ可通過促進(jìn)炎癥反應(yīng)、細(xì)胞凋亡和纖維化引起腎損傷；或者間接誘導(dǎo)引起腎損傷的因子，如炎性細(xì)胞因子、TGF-β1、結(jié)締組織生長因子(CTGF)等[28]。

在UUO模型中使用血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(ACEI)、AT1受體拮抗劑(如氯沙坦)或AT2受體拮抗劑均可防止炎癥反應(yīng)和腎纖維化的形成；并且ACEI的作用更強(qiáng)[29]。TGF-β1是引起腎纖維化的最主要因子。在UUO模型中，用中和抗體拮抗TGF-β1，能顯著地減少細(xì)胞凋亡和纖維化。TGF-β超家族中的成骨蛋白-1(OP-1)能夠減輕Smad依賴型通路導(dǎo)致的腎纖維化的嚴(yán)重程度。還有研究表明，TGF-β1與抗衰老激素Klotho蛋白存在拮抗效應(yīng)[30-31]。在UUO模型中可溶性Klotho蛋白表達(dá)減少可引起局部TGF-β1分泌增多和炎癥反應(yīng)，進(jìn)而導(dǎo)致腎纖維化[32]；這可能是可溶性Klotho蛋白抑制肌成纖維細(xì)胞的激活導(dǎo)致[31]。因此，通過一些靶向治療如調(diào)控OP-1的受體蛋白，可促進(jìn)腎組織修復(fù)及抑制腎纖維化的形成[33]。

在UUO模型中，能夠減輕腎間質(zhì)性炎、纖維化或腎小管上皮細(xì)胞壞死的干預(yù)性靶向治療因子還包括趨化因子受體CCR1、CCR2或CCR7、細(xì)胞分裂素B1受體(B1R)、內(nèi)皮素-1(ET-1)受體、轉(zhuǎn)錄因子NK-κB、以及細(xì)胞周期素依賴性蛋白激酶抑制劑p27kip1等[23，34-35]。

最近有研究表明，micro-RNAs可通過介導(dǎo)一些細(xì)胞因子(如TGF-β1)引起腎纖維化。TGF-β1通過上調(diào)表達(dá)miR-21、miR-192、miR-199a-5p或是下調(diào)表達(dá)miR-29，從而促進(jìn)腎纖維化[36-38]。在UUO模型中，促進(jìn)腎纖維化的其他因子還包括Notch1、Notch3和表皮生長因子受體(EGFR)等[39-40]。

TWEAK基因靶向治療不僅能減少早期腎小管的損傷、炎性細(xì)胞的浸潤和肌成纖維細(xì)胞數(shù)，而且能改善梗阻21 d后的腎纖維化[18]。研究表明促纖維化信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的主要促成者是腎臟的神經(jīng)刺激，而腎臟去神經(jīng)支配能夠防止腎纖維化和炎癥級聯(lián)反應(yīng)。在受神經(jīng)支配的梗阻腎中，通過局部灌注去甲腎上腺素和降鈣素基因相關(guān)肽(CGRP)觀察去神經(jīng)支配腎的纖維化反應(yīng)，并把這些神經(jīng)因子作為保護(hù)腎臟的特異性治療靶向[41]。

研究表明，單因素干預(yù)只能減緩而不能完全阻止腎損傷。因此，需進(jìn)一步探索AKI或CKD的多因素替代療法。類似的療法已經(jīng)在一些腎臟病中得到應(yīng)用，如采取ARBs、ACE抑制劑及他汀類藥物三聯(lián)用藥治療糖尿病腎病，達(dá)到減少腎纖維化生成通路的目的。這種多重藥物聯(lián)合替代治療比單一藥物或耦合治療的效果更佳[42]。同樣，在UUO中，同時阻斷AngⅡ和TNFα兩種信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路比單純阻斷一種更能預(yù)防腎纖維化和腎小管萎縮。

3 MSCs對UUO所致腎損傷的修復(fù)作用

研究發(fā)現(xiàn)，除靶向干預(yù)措施外，源自動物及人類的胚胎、羊水或骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞(MSCs)對嚙齒類動物UUO導(dǎo)致的腎損傷也有修復(fù)作用；這種作用主要是抑制細(xì)胞凋亡及促進(jìn)腎小管上皮細(xì)胞增殖[43]。BMSCs治療后，血清肌酐和尿素氮水平下降，白細(xì)胞介素6(IL-6)、IL-17mRNA、腫瘤壞死因子α、CXCL1，CCL3等因子表達(dá)下調(diào)[44]。也有研究發(fā)現(xiàn)，早期腎間質(zhì)纖維化的改善可能與FoxP3基因在局部病變組織的表達(dá)上調(diào)或誘導(dǎo)CD4+CD25+Treg產(chǎn)生有關(guān)[45]。此外，在不完全性UUO大鼠腎實(shí)質(zhì)內(nèi)注入的MSCs可部分存活并分化為腎臟細(xì)胞；從而起到修復(fù)受損腎組織的作用[46]。但是，間充質(zhì)干細(xì)胞對人類輸尿管梗阻引起腎損傷的修復(fù)機(jī)制，目前相關(guān)研究較少，后期需要更多的涉及大動物(如豬)MSCs對UUO導(dǎo)致腎損傷修復(fù)作用的研究。

4 展望

UUO模型的建立，模擬了尿路梗阻導(dǎo)致的腎纖維化過程；通過對腎損傷病理機(jī)制的研究，探索了一些新的靶向治療干預(yù)因子進(jìn)行了探索。通過研究UUO模型，證實(shí)了AngⅡ相關(guān)肽和信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的AngⅡ相關(guān)肽的復(fù)合物能最佳化地促進(jìn)AngⅡ靶向治療，并且闡述了保護(hù)腎臟的多重治療方法。如果這種多重治療方法也能夠像目前應(yīng)用于腫瘤化療和控制HIV感染的治療方法一樣，那么該療法對保護(hù)腎臟將起到更大的作用[47]。對UUO引起的腎損傷的聯(lián)合治療主要是以通路的調(diào)制為基礎(chǔ)，如RAS系統(tǒng)、TNF超家族、TGF-β超家族和他汀類藥物等[42，48]。但是，不同信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路之間的聯(lián)系對AKI或CKD的影響有待進(jìn)一步研究。

UUO模型不僅模擬了輸尿管梗阻所致的腎損傷，而且闡明了AKI或CKD發(fā)生腎小管上皮細(xì)胞壞死、腎間質(zhì)性炎和腎纖維化的主要機(jī)制，證實(shí)了在AKI或CKD的發(fā)展過程中存在的很多與非梗阻導(dǎo)致的腎損傷相關(guān)的關(guān)鍵性因子及病理機(jī)制。因此，將來需要更多的用于驗(yàn)證AKI或CKD新的靶向治療的研究。

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10.3969/j.issn.1003-6350.2014.13.0761

2014-05-16)

白志明。E-mail：HKBZM59@aliyun.com