吳林納 孟海兵 丁國(guó)友

解放軍第九四醫(yī)院麻醉科，江西南昌 330006

術(shù)后認(rèn)知功能障礙（postoperative cognitive dysfunction，POCD） 是老年手術(shù)麻醉患者常見(jiàn)的術(shù)后不良反應(yīng)，表現(xiàn)為不同程度的認(rèn)知、意識(shí)及精神狀態(tài)異常。 POCD 與大腦乙酰膽堿紊亂有關(guān)，由于老年人乙酰膽堿衰退則更易發(fā)生POCD，術(shù)前應(yīng)用抗膽堿能藥物是誘發(fā)術(shù)后POCD 的主要因素[1]。 與傳統(tǒng)的抗膽堿能藥物相比，長(zhǎng)效莨菪類(lèi)藥物長(zhǎng)托寧對(duì)術(shù)后認(rèn)知功能的影響尚存爭(zhēng)議，由于其對(duì)神經(jīng)元突觸前膜和內(nèi)臟M2受體無(wú)明顯阻斷，對(duì)心血管系統(tǒng)影響較小而具有一定的心肌保護(hù)作用[2]。 本研究通過(guò)分析不同劑量長(zhǎng)托寧對(duì)合并冠心病老年腹部手術(shù)患者的術(shù)后認(rèn)知功能和術(shù)中循環(huán)系統(tǒng)的影響，探討合并心臟病老年手術(shù)患者合理用藥方案。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2012 年3 月～2014 年2 月解放軍第九四醫(yī)院進(jìn)行腹部手術(shù)的患者120 例，納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡≥60 歲；均為開(kāi)腹手術(shù)；合并冠心病紐約心臟病協(xié)會(huì)（NYHA）分級(jí)Ⅰ～Ⅲ級(jí)；美國(guó)麻醉師協(xié)會(huì)ASA 分級(jí)Ⅰ～Ⅲ級(jí)；術(shù)前簡(jiǎn)易智力量表評(píng)分（MMSE）＞27 分；患者及家屬對(duì)手術(shù)知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：既往心臟手術(shù)史；既往急性心肌梗死、腦血管事件等病史；肝腎功能障礙或惡性腫瘤；認(rèn)知障礙或精神障礙病史。 納入患者年齡60～83 歲，平均（68.44±5.95）歲；男79 例，女41 例；肝臟手術(shù)49 例，膽囊手術(shù)34 例，胃腸道手術(shù)25 例，胰腺手術(shù)12 例；體重指數(shù)（24.83±2.32）kg/m2；合并高血壓89 例，頸動(dòng)脈粥樣硬化45 例，糖尿病53 例。 將所有納入患者隨機(jī)分為A、B、C 組和對(duì)照組，每組30 例，四組年齡、性別、ASA 分級(jí)、手術(shù)類(lèi)型、體重指數(shù)及合并癥等資料比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05），具有可比性。 見(jiàn)表1。

1.2 方法

術(shù)前40 min A 組患者給予肌注長(zhǎng)托寧（通用名：鹽酸戊乙奎醚，成都力思特制藥股份有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字H20020606）0.005 mg/kg，B 組患者給予肌注長(zhǎng)托寧0.01 mg/kg，C 組患者給予肌注長(zhǎng)托寧0.02 mg/kg，對(duì)照組患者給予肌注東莨菪堿0.006 mg/kg。 患者進(jìn)入手術(shù)室后常規(guī)連接多功能生命體征監(jiān)護(hù)儀、腦電雙頻指數(shù)（BIS）監(jiān)測(cè)儀連續(xù)監(jiān)控心率（HR）、血壓、心電圖及BIS，開(kāi)放靜脈通道，靜脈注射芬太尼2.0 μg/kg、咪達(dá)唑侖0.05 mg/kg、依托咪酯0.2 mg/kg、羅庫(kù)溴銨1.0 mg/kg 誘導(dǎo)，行氣管插管機(jī)械通氣維持PETCO230～40 mm Hg（1 mm Hg＝0.133 kPa），以瑞芬太尼6～12 μg/kg、丙泊酚6～8 mg/kg 靜脈輸注，按需間斷追加維庫(kù)溴銨維持麻醉，BIS 維持在40～60。 記錄給藥前（T1）、給藥30 min（T2）、手術(shù)30 min（T3）、術(shù)畢5 min（T4）的HR、血壓、心率變異性等血液流動(dòng)力學(xué)參數(shù)，術(shù)前、術(shù)后24 h 抽取患者外周靜脈血3 mL 測(cè)定心肌肌鈣蛋白（cTnⅠ）水平。

表1 四組一般資料比較（例）

1.3 觀(guān)察指標(biāo)

觀(guān)察并記錄T1～4各時(shí)段HR、收縮壓（SBP）、舒張壓（DBP）、低頻功率/高頻功率（LF/HF），術(shù)前、術(shù)后24 h cTnⅠ，手術(shù)時(shí)間、麻醉時(shí)間、術(shù)中出血量，術(shù)前及術(shù)后24、48、72 h 簡(jiǎn)易精神狀況檢查（MMSE）評(píng)分及POCD 發(fā)生率。

1.4 評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

采用MMSE 量表評(píng)估患者認(rèn)知功能，包括定向力、注意力、即刻記憶、計(jì)算力、語(yǔ)言、臨摹等方面，總分0～30 分，術(shù)后評(píng)價(jià)時(shí)較術(shù)前減少≥2 分為發(fā)生POCD[3]。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 21.0 進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，組內(nèi)、組間數(shù)據(jù)比較采用單因素方差分析，兩兩比較采用SNK-q 檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)。 以P ＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 四組手術(shù)情況比較

四組手術(shù)時(shí)間、麻醉時(shí)間、術(shù)中出血量比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05）。 見(jiàn)表2。

表2 四組手術(shù)情況比較（）

表2 四組手術(shù)情況比較（）

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2.2 四組各時(shí)間點(diǎn)心率、血壓、心率變異性及cTnⅠ水平變化比較

四組患者均未出現(xiàn)心動(dòng)過(guò)緩。 T1～4各組HR、SBP、DBP 和LF/HF 比值均有顯著變化（P ＜0.05），其中A 組、對(duì)照組T2、T3HR 顯著高于T1，B、C 組T2HR 顯著高于T1（P ＜0.05）；各組T3、T4SBP 均顯著高于T1（P ＜0.05）；各組T3DBP 均顯著高于T1（P ＜0.05）；各組T2、T3LF/HF 均與T1有顯著差異（P ＜0.05）。 T1、T4各組間HR、SBP、DBP 和LF/HF 比值比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05）。 T2、T3各組間HR、SBP 和LF/HF 比值比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜0.05），其中A、B、C 組HR、SBP、LF/HF 均低于對(duì)照組 （P ＜0.05），DBP 組間比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05），見(jiàn)表3～6。 各組術(shù)前、術(shù)后24 h 外周血cTnⅠ水平無(wú)顯著變化，組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05）。 見(jiàn)表7。

表3 四組各時(shí)間點(diǎn)心率比較（次/min，）

表3 四組各時(shí)間點(diǎn)心率比較（次/min，）

注：與本組T1 比較，q ＝3.412，*P ＜0.05；q ＝2.229，**P ＜0.05；q ＝3.952，***P ＜0.05；q ＝2.452，****P ＜0.05；q ＝4.657，*****P ＜0.05；q ＝4.203，******P ＜0.05。與對(duì)照組比較，q ＝4.372，#P ＜0.05；q ＝3.623，##P ＜0.05；q ＝4.056，###P ＜0.05；q ＝3.829，####P ＜0.05；q ＝4.529，#####P ＜0.05；q ＝3.715，######P ＜0.05

組別 例數(shù) T1 T2 T3 T4 F 值 P 值A(chǔ) 組B 組C 組對(duì)照組F 值P 值30 30 30 30 73.83±10.45 72.28±10.71 73.08±10.29 73.05±10.92 0.952＞0.05 76.04±11.26*#76.19±10.53***###75.24±10.64****#####82.95±12.68*****4.276＜0.05 75.65±9.98**##75.21±10.19####73.29±10.14######78.05±11.06******3.569＜0.05 73.05±9.12 72.82±9.26 72.16±10.02 74.21±10.54 1.698＞0.05 3.134 3.143 3.025 4.935＜0.05＜0.05＜0.05＜0.05

表4 四組各時(shí)間點(diǎn)收縮壓比較（mm Hg，）

表4 四組各時(shí)間點(diǎn)收縮壓比較（mm Hg，）

注：與本組T1 比較，q ＝5.654，*P ＜0.05；q ＝3.215，**P ＜0.05；q ＝5.095，***P ＜0.05；q ＝3.654，****P ＜0.05；q ＝5.312，*****P ＜0.05；q ＝5.469，******P ＜0.05；q ＝6.216，*******P ＜0.05；q ＝5.894，********P ＜0.05。 與對(duì)照組比較，q ＝7.056，#P ＜0.05；q ＝5.095，##P ＜0.05；q ＝6.859，###P ＜0.05；q ＝4.789，####P ＜0.05；q ＝6.536，#####P ＜0.05；q ＝4.895，######P ＜0.05。 1 mm Hg＝0.133 kPa

組別 例數(shù) T1 T2 T3 T4 F 值 P 值A(chǔ) 組B 組C 組對(duì)照組F 值P 值30 30 30 30 125.23±10.45 125.02±10.34 126.98±11.05 125.68±10.83 0.792＞0.05 125.13±10.28#125.05±10.68###125.01±9.28#####146.27±12.05 6.662＜0.05 130.05±10.28*##129.39±10.15***####129.56±10.24*****######139.65±11.52*******4.824＜0.05 127.29±10.68**127.54±10.42****126.38±10.16******128.39±10.52********0.989＞0.05 3.415 3.356 3.315 6.398＜0.05＜0.05＜0.05＜0.05

表5 四組各時(shí)間點(diǎn)舒張壓比較（mm Hg，）

表5 四組各時(shí)間點(diǎn)舒張壓比較（mm Hg，）

組別 例數(shù) T1 T2 T3 T4 F 值 P 值A(chǔ) 組B 組C 組對(duì)照組F 值P 值30 30 30 30 70.26±8.26 69.79±9.21 70.15±8.92 70.16±8.92 0.652＞0.05 70.53±7.25 70.18±8.06 70.41±7.49 71.05±8.16 0.698＞0.05 74.95±8.16*74.62±7.59**74.06±7.92***76.16±8.42****0.925＞0.05 71.62±7.92 71.72±7.64 71.05±7.42 72.49±7.82 0.624＞0.05 3.285 3.215 3.004 3.652＜0.05＜0.05＜0.05＜0.05

注：與本組T1 比較，q ＝3.389，*P ＜0.05；q ＝3.245，**P ＜0.05；q ＝3.124，***P ＜0.05；q ＝3.732，****P ＜0.05；1 mm Hg＝0.133 kPa

表6 四組各時(shí)間點(diǎn)LF/HF 比較（）

表6 四組各時(shí)間點(diǎn)LF/HF 比較（）

注：與本組T1 比較，q ＝3.258，*P ＜0.05；q ＝5.264，**P ＜0.05；q ＝3.012，***P ＜0.05；q ＝5.421，****P ＜0.05；q ＝3.114，*****P ＜0.05；q ＝5.271，******P ＜0.05；q ＝5.023，*******P ＜0.05；q ＝6.436，********P ＜0.05。 與對(duì)照組比較，q ＝5.315，#P ＜0.05；q ＝5.262，##P ＜0.05；q ＝5.405，###P ＜0.05；q ＝5.312，####P ＜0.05；q ＝5.452，#####P ＜0.05；q ＝5.714，######P ＜0.05

組別 例數(shù) T1 T2 T3 T4 F 值 P 值A(chǔ) 組B 組C 組對(duì)照組F 值P 值30 30 30 30 1.61±0.16 1.54±0.12 1.55±0.16 1.63±0.15 0.829＞0.05 1.33±0.11*#1.32±0.12***###1.32±0.11*****#####2.21±0.19*******5.269＜0.05 2.55±0.16**##2.56±0.15****####2.52±0.13******######3.92±0.21********5.349＜0.05 1.76±0.14 1.78±0.13 1.75±0.13 2.01±0.17 2.624＞0.05 3.725 3.759 3.669 6.895＜0.05＜0.05＜0.05＜0.05

表7 四組手術(shù)前后外周血cTnⅠ水平比較（ng/mL，）

表7 四組手術(shù)前后外周血cTnⅠ水平比較（ng/mL，）

組別 例數(shù) 術(shù)前 術(shù)后24 h F 值 P 值A(chǔ) 組B 組C 組對(duì)照組F 值P 值30 30 30 30 0.022±0.008 0.021±0.009 0.019±0.008 0.020±0.010 0.259＞0.05 0.025±0.010 0.025±0.008 0.022±0.008 0.026±0.012 0.369＞0.05 0.469 0.425 0.433 0.445＞0.05＞0.05＞0.05＞0.05

2.3 四組手術(shù)前后認(rèn)知功能變化比較

A 組術(shù)前至術(shù)后72 h MMSE 評(píng)分無(wú)顯著變化（P ＞0.05），B、C 組和對(duì)照組術(shù)前至術(shù)后72 h MMSE 評(píng)分有顯著變化（P ＜0.05），B、C 組和對(duì)照組術(shù)后24、48、72 h MMSE 評(píng)分均顯著低于術(shù)前（P ＜0.05）；術(shù)后24、48、72 h 各組間MMSE 評(píng)分有顯著差異 （P ＜0.05），其中A 組術(shù)后24、48 h MMSE 評(píng)分均高于B 組（P ＜0.05），術(shù)后24、48、72 h MMSE 評(píng)分均高于C 組和對(duì)照組（P ＜0.05），B 組術(shù)后24、48 h MMSE 評(píng)分均高于C 組和對(duì)照組（P ＜0.05），見(jiàn)表8。 A、B、C 組和對(duì)照組POCD 的發(fā)生率分別為6.67%（2/30）、10.00%（3/30）、26.67%（8/30）、30.00%（9/30），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2＝4.839，P ＜0.05）。

表8 四組手術(shù)前后MMSE 評(píng)分比較（分，）

表8 四組手術(shù)前后MMSE 評(píng)分比較（分，）

注：與本組術(shù)前比較，q ＝4.265，*P ＜0.05；q ＝4.025，**P ＜0.05；q ＝3.025，***P ＜0.05；q ＝5.258，****P ＜0.05；q ＝5.041，*****P ＜0.05；q ＝4.012，******P ＜0.05；q ＝5.675，*******P ＜0.05；q ＝4.432，********P ＜0.05；q ＝3.421，********P ＜0.05。 與對(duì)照組比較，q ＝5.026，#P ＜0.05；q ＝4.365，##P ＜0.05；q ＝3.215，###P ＜0.05；q ＝4.894，####P ＜0.05；q ＝3.852，#####P ＜0.05；q ＝3.205，######P ＜0.05。 與C 組比較，q ＝4.185，△P ＜0.05；q ＝3.845，△△P ＜0.05；q ＝3.341，△△△P ＜0.05；q ＝3.021，△△△△P ＜0.05；q ＝3.056，△△△△△P ＜0.05。 與B 組比較，q ＝3.195，▲P ＜0.05；q ＝3.359，▲▲P ＜0.05

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3 討論

長(zhǎng)托寧是一種對(duì)M1和M3受體有高度選擇性的抗膽堿能藥物，麻醉前用藥可有效抑制腺體分泌，改善氣道阻力，有研究認(rèn)為長(zhǎng)托寧對(duì)心、肝、腦等功能有保護(hù)作用[4-5]。乙酰膽堿是廣泛分布于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的重要神經(jīng)遞質(zhì)，抗膽堿能藥物通過(guò)對(duì)乙酰膽堿受體的作用影響其所調(diào)控的認(rèn)知、意識(shí)、感覺(jué)等神經(jīng)功能，傳統(tǒng)的抗膽堿能藥物是引起POCD 的重要原因之一，有研究認(rèn)為長(zhǎng)托寧對(duì)術(shù)后認(rèn)知功能的影響可能與劑量有關(guān)[6-7]。 冠心病是老年常見(jiàn)基礎(chǔ)疾病，對(duì)非心臟手術(shù)麻醉安全要求高，傳統(tǒng)抗膽堿能藥物由于對(duì)M2受體的作用可能導(dǎo)致HR、血壓等波動(dòng)可能增加心肌負(fù)擔(dān)造成對(duì)合并冠心病患者的不良影響。

本研究選擇合并冠心病的老年腹部手術(shù)患者作為研究對(duì)象，同時(shí)觀(guān)察長(zhǎng)托寧對(duì)認(rèn)知功能和心肌功能的影響，結(jié)果顯示，四組患者均未出現(xiàn)心動(dòng)過(guò)緩，由于對(duì)M1受體的阻斷作用可能導(dǎo)致HR 下降造成心動(dòng)過(guò)緩影響麻醉過(guò)程的循環(huán)穩(wěn)定，提示長(zhǎng)托寧和東莨菪堿規(guī)范應(yīng)用并不增加合并冠心病老年患者心動(dòng)過(guò)緩發(fā)生，可能與M1受體分布密度隨年齡增加減少有關(guān)[8]；而東莨菪堿對(duì)M2受體的阻斷作用用藥后明顯提高了患者HR，在T2、T3時(shí)均明顯高于其他各組，A、B、C 組分別應(yīng)用低、中、高劑量長(zhǎng)托寧，HR 均有所升高但組間差異并不明顯，SBP 呈現(xiàn)相似的波動(dòng)趨勢(shì)，說(shuō)明長(zhǎng)托寧高選擇性避免了對(duì)M2受體的阻斷作用引起的心血管系統(tǒng)大幅波動(dòng)，同時(shí)由于HR、血壓等受到應(yīng)激反應(yīng)等多種因素影響仍會(huì)出現(xiàn)小幅升高，盛絢宇等[9]研究發(fā)現(xiàn)鹽酸戊乙奎醚可有效降低圍術(shù)期應(yīng)激反應(yīng)，可能是A、B、C 組HR、血壓更穩(wěn)定的原因之一，同時(shí)其解痙、擴(kuò)血管的作用可改善微循環(huán)，具有細(xì)胞保護(hù)作用。

心率變異性是評(píng)價(jià)自主神經(jīng)活動(dòng)的指標(biāo)，LF/HF反映交感和副交感神經(jīng)平衡狀態(tài)，交感與副交感神經(jīng)的相互作用是維持心臟正常功能的重要機(jī)制，LF/HF升高說(shuō)明交感神經(jīng)緊張度升高占優(yōu)勢(shì)，平衡改變可能引起心血管系統(tǒng)興奮[10]。 本研究結(jié)果顯示，A、B、C 組LF/HF 改變均明顯小于對(duì)照組，與HR、SBP 的變化趨勢(shì)相符，結(jié)果與韓文勇等[11]一致，鹽酸戊乙奎醚對(duì)圍術(shù)期患者具有心肌保護(hù)作用，但組間差異并不明顯。戴晉等[12]采用不同劑量觀(guān)察鹽酸戊乙奎醚對(duì)體位循環(huán)冠脈搭橋手術(shù)患者心肌作用顯示應(yīng)用鹽酸戊乙奎醚的患者cTnⅠ水平主動(dòng)脈開(kāi)放后1 h 和24 h 升高幅度明顯低于空白對(duì)照組，但大劑量并不優(yōu)于小劑量。本研究也觀(guān)察了各組外周血cTnⅠ水平，由于患者既往無(wú)急性心肌梗死等病史，通過(guò)術(shù)前評(píng)估符合手術(shù)適應(yīng)證，麻醉及手術(shù)操作規(guī)范并未對(duì)患者心臟造成損傷，術(shù)后各組外周血cTnⅠ水平未出現(xiàn)明顯變化。

術(shù)后24 h 各時(shí)段MMSE 評(píng)分均出現(xiàn)不同程度的下降，隨著時(shí)間延長(zhǎng)則逐漸回升。 其中A 組MMSE 評(píng)分各時(shí)段比較無(wú)明顯差異，而B(niǎo)、C 組和對(duì)照組MMSE評(píng)分均有顯著下降，并呈現(xiàn)隨劑量增加降幅增加的趨勢(shì)，是否存在劑量依賴(lài)性關(guān)系仍需進(jìn)一步研究，A、B、C 組和對(duì)照組POCD 的發(fā)生率分別為6.67%、10.00%、26.67%、30.00%，提示長(zhǎng)托寧對(duì)手術(shù)患者術(shù)后認(rèn)知可能造成劑量依賴(lài)性，低劑量長(zhǎng)托寧對(duì)術(shù)后認(rèn)知功能的影響小，與其對(duì)乙酰膽堿影響較小有關(guān)，用于老年手術(shù)患者安全性更高，結(jié)果與國(guó)內(nèi)外報(bào)道結(jié)果相似[13-14]。術(shù)后48 h 內(nèi)是出現(xiàn)短暫認(rèn)知功能障礙的主要時(shí)間段，隨著藥物代謝增加，影響逐漸消失，術(shù)后72 h 可見(jiàn)MMSE回升明顯，而低劑量給藥代謝時(shí)間進(jìn)一步縮短，更有利于患者術(shù)后認(rèn)知功能的恢復(fù)。 有研究顯示，不同劑量鹽酸戊乙奎醚抑制腺體分泌的作用相當(dāng)[13]。

綜上所述，長(zhǎng)托寧對(duì)圍術(shù)期患者心血管系統(tǒng)影響較小，有利于循環(huán)穩(wěn)定，具有心肌保護(hù)功能，適用于合并冠心病患者；低劑量長(zhǎng)托寧對(duì)老年患者術(shù)后認(rèn)知功能影響小，對(duì)合并冠心病老年非心臟手術(shù)患者安全性更高。

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